DE3618049A1 - Verfahren zur herstellung von reagenzschichten die hydrophobe reagenzien enthalten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von reagenzschichten die hydrophobe reagenzien enthaltenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von stabilen Dispersionen hydrophober Reagenzien
In Wasser oder wäßrigen Systemen unter Verwendung von
ionomeren Polymeren als Träger und die Verwendung dieser
Dispersionen bei der Herstellung von Teststreifen. Hergestellt
werden die Dispersionen indem man das ionomere
Polymer zusammen mit der hydrophoben Substanz (Reagenz)
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst, diese
Lösung mit Wasser versetzt und dann das organische Lösungsmittel
entfernt. Die so erhaltene Dispersion besitzt
eine außerordentlich gute Stabilität und kann sehr gut bei
der Herstellung von Teststreifen verwendet werden.
In den letzten Jahren wurden durch die Entwicklung in der
sogenannten "Trockenchemie" klinisch chemische Untersuchungen
in biologischen Flüssigkeiten wesentlich vereinfacht.
So ergab sich zum Beispiel durch die Entwicklung
von Teststreifen für die Bestimmung von Glucose im Vollblut
die Möglichkeit für Diabetiker eine Selbstkontrolle
des Blutzuckerspiegels durchzuführen. Diese Selbstkontrolle
ist heute schon ein wesentlicher Teil der Therapie bei
Diabetikern geworden. Die Anwendung von Teststreifen ist
aber nicht nur auf die Bestimmung von Glucose beschränkt.
Es sind inzwischen schon Teststreifen für enzymatische Bestimmungen,
Substrate wie z. B. Cholesterin oder Triglyceride,
Ionen oder auch für Drug-Monitoring erhältlich.
In der Literatur sind viele Beispiele sogenannter
"trockenchemischer" Nachweissysteme auch Teststreifen genannt
beschrieben. In allen Fällen sind die für den Test
notwendigen Reagenzien in einer Trägermatrix enthalten.
Die Probe die den nachzuweisenden Analyten enthält, wird
auf den Teststreifen aufgetragen. Das Probenmaterial kann
verdünntes oder unverdünntes Blut, Serum, Urin oder eine
andere biologische Flüssigkeit sein. Im Teststreifen findet
dann eine Reaktion statt, die ein nachweisbares Signal
(z. B. Färbung, Fluoreszenz) erzeugt, die der Konzentration
des Analyten proportional ist.
Als Trägermaterial sind viele Materialien bekannt und geeignet
wie zum Beispiel Papier, Kunststoffe, Gelatine oder
auch Cellulosederivate.
Bei der Herstellung von Teststreifen ist es oftmals notwendig
auch hydrophobe Substanzen in die Trägermatrix einzubringen.
Eine Möglichkeit die hydrophoben Substanzen in die Trägermatrix
einzubringen ist bekanntermaßen das Tränken der Matrix
mit einer organischen Lösung der Substanzen. Bei dieser
Art der Herstellung sind aber meist zwei oder auch
mehr Tränk- und Trocknungsschritte notwendig, da vielfach
noch hydrophile in wäßrigen Systemen lösliche Substanzen
in die Matrix eingebracht werden müssen. Eine weitere Möglichkeit
ist die Herstellung von Emulsionen der Substanzen.
Dies erfordert aber einen großen Einsatz an Energie
um eine hinreichend feine Verteilung der Substanzen zu erreichen.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß man mit
einem sehr einfachen Verfahren wäßrige Dispersionen hydrophober
Reagenzien unter Verwendung von ionomeren Polymeren
herstellen kann. Diese Dispersionen besitzen eine ausgezeichnete
Stabilität und geringe Partikelgröße. Dadurch
sind sie sehr gut bei der Herstellung von Reagenzschichten
verwendbar.
Die Herstellung von Dispersionen hydrophober Reagenzien
in Wasser durch Beladen eines ionisch modifizierten Polymeren
mit dem hydrophoben Reagenz, ist dadurch gekennzeichnet,
daß das hydrophobe Reagenz zusammen mit einem
ionomeren Polyadditions- bzw. Kondensationsprodukt in einem
organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit
einem Siedepunkt kleiner als 120°C oder in einer Mischung
des organischen Lösungsmittels mit Wasser im Gewichtsverhältnis
50 : 50 bis 100 : 0, vorzugsweise 75 : 25 bis
95 : 5 gelöst, die Lösung mit Wasser versetzt wird, so daß
ein Lösungsmittel/Wassergemisch im Gewichtsverhältnis 10 :
1 bis 1 : 10 vorliegt und danach das organische
Lösungsmittel entfernt wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten ionomeren Polyadditions-
oder Polykondensationsprodukte enthalten 4 bis 180 Milliäquivalent
pro 100 g an ionischen Gruppen bzw. an in
ionische Gruppen überführbare Gruppen und/oder 1 bis
20 Gew.-% an innerhalb einer Polyetherkette eingebauten
Alkylenoxideinheiten der Formel -CH₂-CH₂-O-, wobei die Polyetherkette
seitenständig oder in der Hauptkette enthalten
sein kann.
Zu den erfindungsgemäß verwendbaren ionomeren Polyadditions-
oder Polykondensationsprodukten, im folgenden soll
hierfür der Ausdruck "ionomere Produkte" gebraucht werden,
gehören Polyurethane, Polyester, Polyamide, Polyharnstoffe,
Polycarbonate, Polyacetale oder Polyether. Weitere
ionomere Produkte, die gleichzeitig 2 oder mehreren Polymertypen
angehören, wie z. B. Polyesterpolyurethane, Polyetherpolyurethane,
Polyesterharnstoffe, die 4 bis 100 Milliäquivalent
pro 100 g an ionischen Gruppen und/oder 1 bis
20 Gew.-% an innerhalb einer Polyethylenkette eingebauten
Ethylenoxideinheiten der Formel -CH₂-CH₂-O- enthalten, wobei
die Polyetherkette seitenständig oder in der Hauptkette
enthalten sein kann.
Ionomere Produkte, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden,
sind als solche bekannt und z. B. in Angewandte makromolekulare
Chemie, 26 (1972), Seiten 45 bis 106; Angewandte
Chemie 82 (1970), Seiten 53 ff.; J. Oil. Col. Chem.
Assoc. 53 (1970), seite 363 beschrieben. Weitere Beschreibungen
geeigneter ionomerer Produkte finden sich in den
DE-OS 2 690, 26 42 973, 26 51 505, 26 51 506,
26 59 617, 27 29 245, 27 30 514, 27 32 131, 27 34 576 und
28 11 148.
Ionomere Produkte mit anionischen Gruppen werden bevorzugt.
Für das Verfahren der Erfindung in besonderer Weise
geeignete ionomere Produkte werden in der DE-PS 14 72 746
beschrieben. Diesen ionomeren Produkten liegen Polyurethane
zugrunde, die aus Verbindungen mit mehreren reaktionsfähigen
Wasserstoffatomen mit einem Molekulargewicht von
300 bis 10 000, Polyisocyanaten und gegebenenfalls
Kettenverlängerungsmitteln mit reaktionsfähigen Wasserstoffatomen
erhalten werden. Bei der Herstellung dieser Polyurethane
oder anschließend werden in diesen noch vorhandene
Ioscyanatgruppen mit einer Verbindung mit mindestens einem
aktiven Wasserstoffatom und mindestens einer salzartigen
oder zur Salzbildung befähigten Gruppe umgesetzt. Im Falle
der Verwendung von Verbindungen mit zur Salzbildung befähigten
Gruppen werden die resultierenden anionischen Polyurethane
anschließend in an sich bekannter Weise mindestens
teilweise in die Salzform überführt.
Unter dem Begriff "salzartige Gruppe" sind folgende Gruppierungen
zu verstehen:
-SO₃-, -COO-;
wobei 4 bis 180 Milliäquivalente pro 100 g an ionischen
Gruppen bzw. an in ionische Gruppen überführbare Gruppen
verwendet werden.
Als Ausgangskomponenten für die Herstellung der anionischen
Polyurethane sind beispielsweise die im folgenden
beschriebenen Verbindungen geeignet:
Diese Verbindungen sind im wesentlichen linear und haben
ein Molekulargewicht von etwa 300 bis 10 000, vorzugsweise
500 bis 4000. Die an sich bekannten Verbindungen besitzen
endständige Hydroxyl- und Aminogruppen. Bevorzugt sind Polyhydroxylverbindungen,
wie Polyesteramide. Die Hydroxylzahl
dieser Verbindungen entspricht demnach etwa 370 bis
10, insbesondere 225 bis 28.
Als Polyether seien z. B. die Polymerisationsprodukte des
Ethylenoxids, Propylenoxids, Tetrahydrofurans, Butylenoxids
sowie ihre Misch- oder Pfropfpolymerisationsprodukte,
sowie die durch Kondensation von mehrwertigen Alkoholen
oder Mischungen derselben gewonnenen Kondensate und
die durch Alkoxylierung von mehrwertigen Alkoholen gewonnenen
Produkte genannt.
Als Polyacetale kommen z. B. die aus Hexandiol und Formaldehyd
herstellbaren Verbindungen in Frage. Als Polyester,
Polyesteramide und Polyamide sind die aus mehrwertigen gesättigten
Carbonsäuren und mehrwertigen gesättigten Alkoholen,
Aminoalkoholen, Diaminen und ihren Mischungen gewonnenen,
überwiegend linearen Kondensate geeignet.
Auch bereits Urethan- oder Harnstoffgruppen enthaltende Polyhydroxylverbindungen
sowie gegebenenfalls modifizierte
natürliche Polyole wie Ricinusöl oder Kohlenhydrate sind
verwendbar.
Selbstverständlich können zur Variation der Lyophilie bzw.
der Hydrophobie und der mechanischen Eigenschaften der
Verfahrensprodukte Mischungen verschiedener Polyhydroxylverbindungen
eingesetzt werden.
Als Polyisocyanate sind alle aromatischen und aliphatischen
Diisocyanate geeignet wie z. B. 1,5-Naphtylendiisocyanat,
4,4′-Diphenylmethandiisocyanat, 4,4′-Diphenyldimethylmethandiisocyanat,
Di- und Tetraalkyldiphenylmethandiisocyanat,
4,4′-Dibenzyldiisocyanat, 1,3-Phenylendiisocyanat,
1,4-Phenylendiisocyanat, die Isomeren des Toluylendiisocyanats,
gegebenenfalls in Mischung, vorzugsweise die
aliphatischen Diisocyanate, Butan-1,4-diisocyanat, Hexan-1,6-diisocyanat,
Dicyclohexylmethandiisocyanat, Cyclohexan-1,4-diisocyanat
sowie Isophorondiisocyanat.
Zu den Kettenverlängerungsmitteln mit reaktionsfähigen
Wasserstoffatomen zählen:
- 1. Die üblichen Glykole, wie Ethylenglykol oder Kondensate des Ethylenglykols, Butandiol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Neopentylglykol, Hexandiol, Bis-hydroxymethylcyclohexan, Dioxethyldian;
- 2. die aliphatischen cycloaliphatischen und aromatischen Diamine wie Ethylendiamin, Hexamethylendiamin, 1,4-Cyclohexylendiamin, Benzindin, Diaminodiphenylmethan, die Isomeren des Phenylendiamins, Hydrazin, Ammoniak;
- 3. Aminoalkohole wie Ethanolamin, Propanolamin, Butanolamin;
- 4. polyfunktionelle Amine oder Hydroxylverbindungen wie Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, Pentaethylenhexamin, Hexaethylenheptamin, Glycerin, Erythtrit, 1,3-Diaminoisopropanol, 1,2-Diaminopropanol, die monooxalkylierten Polyamine wie z. B. N-Oxethylendiamin, N-Oxethylhydrazin, N-Oxethylhexamethylendiamin;
- 5. Wasser.
- 1. Verbindungen mit fertig ausgebildeter saurer
Gruppierung.
- a) Hydroxysäuren wie beispielsweise Glycerinsäure, Milchsäure, Trichlormilchsäure, Äpfelsäure, Dioxymaleinsäure, Dioxyfumarsäure, Weinsäure, Dioxyweinsäure, Zitronensäure, Dimethylolpropionsäure und Dimethylolbuttersäure, die aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Mono- und Diaminocarbonsäuren wie Glycin, α- und β-Alanin, 6-Aminocapronsäure, 4-Aminobuttersäure, die isomeren Mono- und Diaminobenzoesäuren, die isomeren Mono- und Diaminonaphthoesäuren;
- b) Hydroxy- und Carboxysulfonsäuren; 2-Hydroxyethansulfonsäure, Phenolsulfonsäure-(2), Phenolsulfonsäure-(3), Phenolsulfonsäure-(4), Phenolsulfonsäure-(2,4), Sulfonessigsäure, m-Sulfobenzoesäure, p-Sulfobenzoesäure, Benzoesäure-(1)-disulfonsäure-(3,5), 2-Chlor-benzoesäure-(1)-sulfonsäure-(4), 2-Hydroxybenzoesäure-(1)-sulfonsäure-(5), Naphthol-(1)-sulfonsäure, naphthol-(1)-disulfonsäure, 8-Chlornaphthol-(1)-disulfonsäure, Naphthol-(1)-trisulfonsäure, naphthol-2(2)-sulfonsäure-(1) und Naphthol-(2)-trisulfonsäure;
- c) Aminosulfonsäuren; Amidosulfonsäure, hydroxylamin-monosulfonsäure, Hydrazindisulfonsäure, Sulfanilsäure, N-Phenylamino-methansulfonsäure, 4,6-Dichloranilin-sulfonsäure-(2), Phenylendiamin-(1,3)-disulfonsäure-(4,6), Naphthylamin-(1)-sulfonsäure, Naphthylamin-(2)-sulfonsäure, Naphthylamin-disulfonsäure, naphthylamin-trisulfonsäure, 4,4′-Di-(p-aminobenoylamino)-diphenylharnstoff-disulfonsäure-(3,3′),- Phenylhydrazindisulfonsäure-(2,5), Taurin, Methyltaurin, Butyltaurin, 3-Amino-benzoesäure-(1)-sulfonsäure-(5), 3-Amino-toluol-N-methansulfonsäure, 4,6-Diaminobenzol-disulfonsäure-(1,3), 2,4-Diamino-toluol-sulfonsäure-(5), 4,4′-Diaminodiphenyl-disulfonsäure-(2,2′), 2-Aminophenol-sulfonsäure-(4), 4,4′-Diamino-diphenylethersulfonsäure-(2), 2-Aminoanisol-N-methansulfonsäure, 2-Amino-diphenylamin-sulfonsäure, Ethylenglykolsulfonsäure, 2,4-Diaminobenzolsulfonsäure, N-Sulfonatoethylethylendiamin;
- d) ferner gehören zu den Hydroxy- und Aminocarbonsäuren und -sulfonsäuren, Polycarbon- und -sulfonsäuren die (gegebenenfalls verseiften) Additionsprodukte von ungesättigten Säuren wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Vinylsulfonsäure, Styrolsulfonsäure und ungesättigten Nitrilen wie Acrylnitril, von cyclischen Dicarbonsäureanhydriden wie Maleinsäure, Phthalsäure, Succinsäureanhydrid, von Sulfo-carbonsäureanhydriden wie Sulfoessigsäure-, o-Sulfobenzoesäureanhydrid, von Lactonen wie β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, die Additionsprodukte von den Umsetzungsprodukten von Olefinen mit Schwefeltrioxid wie Carbylsulfat, von Epoxycarbon- und -sulfonsäuren wie Glycidsäure, 2,3-Epoxypropansulfonsäure, von Sultonen wie 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton, 1,8-Naphthylsulton, von cyclischen Sulfaten wie Glykolsulfat, von Disulfonsäureanhydriden wie Benzoldisulfonsäure-(1,2)-anhydrid an aliphatische und aromatische Amine wie 1,2-Ethylendiamin, 1,6-Hexamethylen-diamin, die isomeren Phenylendiamine, Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, ferner die Additionsprodukte von Natriumhydrogensulfit an olefinisch ungesättigte Verbindungen wie Allylalkohol, Maleinsäure, maleinsäure-bis-ethylen- und -bis-propylenglykolester;
- e) Hydrazincarbonsäuren wie Hydrazindicarbonsäuren.
- Reaktionsfähige Verbindungen mit 3 bis 7 Ringgliedern, die salzartige oder nach der Ringöffnung zur Salzbildung befähigte Gruppen aufweisen:
- a) Dicarbonsäureanhydrde wie Succinsäureanhydrid, maleinsäureanhydrid, gegebenenfalls hydriertes Phthalsäureanhydrid;
- b) Tetracarbonsäuredianhydride wie 1,2,4,5-Benzoltetracarbonsäureanhydrid;
- c) Disulfonsäureanhydride wie Benzoldisolfonsäure-(1,2)-anhydrid;
- d) Sulfocarbonsäureanhydride wie Sulfoessigsäureanhydrid, o-Sulfobenzoesäureanhydrid;
- e) Sultone wie 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton, 1,8-Naphthsulton;
- f) Lactone wie β-Propiolacton, γ-Butyrolacton;
- g) Epoxycarbonsäuren wie Glycidsäure, gegebenenfalls in Form ihrer Alkalisalze;
- h) Epoxysulfonsäuren wie 2,3-Epoxypropan-sulfonsäure-1, gegebenenfalls in Form ihrer Alkalisalze, sowie die Addukte aus Epoxyaldehyden und Alkalihydrogensulfiten wie beispielsweise die Bisulfitverbindung des Glycidaldehyds.
Die obigen sauren Gruppierungen können in üblicher Weise
durch Umsetzung mit den im folgenden genannten Verbindungen
in die Salzform übergeführt werden:
Anorganische Base, basisch reagierende oder basenabspaltende
Verbindungen wie einwertige Metallhydroxide, -carbonate
und -oxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Ferner organische Basen, wie tert. Amine, z. B. Trimethylamin,
Triethylamin, Dimethylaminethanol, Dimethylaminpropanol,
Ammoniak und dergleichen.
Geeignete Aufbaukomponenten sind weiterhin beispielsweise
innerhalb von Polyetherketten eingebaute
Ethylenoxideinheiten aufweisende ein- oder zweiwertige
Alkohole.
Bei Mitverwendung derartiger, monofunktioneller, nichtionisch
hydrophiler Polyether kann es oftmals von Vorteil
sein, durch Mitverwendung von mehr als difunktionellen
Aufbaukomponenten einen vorzeitigen Kettenabbruch zu
verhindern. Die monofunktionellen Polyether der zuletzt
genannten allgemeinen Formel werden nach an sich bekannten
Verfahren, wie sie beispielsweise in den US-Patentschriften
39 05 929, 41 90 566 oder 42 37 264
beschrieben sind, hergestellt.
Solche Aufbaukomponenten verleihen den erfindungsgemäß zu
verwendenden Polyurethanen zusätzliche, punktuelle
Hydrophilierung, Elektrolytstabilität, Gefrierstabilität
und verbesserte Gleiteigenschaften.
Die Menge der Polyisocyanate wird vorzugsweise so gewählt,
daß alle mit Isocyanatgruppen reaktionsfähigen Gruppen reagieren.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls unter Mitverwendung von
Lösungsmitteln durchgeführt, wobei niedrig siedende Lösungsmittel
mit einem Siedepunkt kleiner als 120°C, wie
beispielsweise Aceton, Ethanol, Methanol, tert.-Butanol,
Methylethylketon, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan,
vorzugsweise geeignet sind, die gegebenenfalls anteilig
Wasser enthalten können. Als Lösungsmittel für anorganische
Basen und Verbindungen mit mindestens einem mit Isonatgruppen
reagierenden Wasserstoff und mindestens einer
salzartigen oder zur Salzbildung befähigten Gruppe kann
Wasser gegebenenfalls ohne Zusätze organischer Lösungsmittel
verwendet werden.
Die überwiegend linearen hochmolekularen anionischen Polyurethane
fallen im allgemeinen als klare bis schwach opaleszierende
Lösungen in den genannten polaren Lösungsmitteln
an. Ihr Feststoffgehalt beträgt etwa 5 bis 50 Gew.-%
an ionischem Polyurethan.
Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäß verwendeten
ionomeren Produkte soll durch folgende Beispiele erläutert
werden.
Aus 800 g (0,356 Mol) eines Polyesters aus Adipinsäure und
1,4-Butandiol (entwässert) und 95 g (0,546 Mol) 2,4-Toluylendiisocyanat
wird bei 75 bis 85°C in 1,5 Stunden ein
NCO-Präpolymer hergestellt (1,78% NCO). Es wird heiß in
1060 g Tetrahydrofuran gelöst und bei 50°C mit einer Lösung
von 53 g (0,13 Mol) einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
von N-Sulfonatethyl-ethylendiamin in 100 ml
Wasser versetzt. Nach 5 Minuten wird wegen des starken
Viskositätsanstieges mit weiteren 500 g Tetrahydrofuran
versetzt. Man erhält eine klare Polyurethan-Polyharnstofflösung
mit folgenden charakteristischen Daten:
Feststoffgehalt:35,3%
Viskosität (24°C):1000 mPa · s
Viskosität (24°C) einer Probe der Lösung,
die mit Tetrahydrofuran auf 30% eingestellt wurde:400 mPa · s Sulfonatgruppengehalt:14,1 m Äquivalent/100 g
die mit Tetrahydrofuran auf 30% eingestellt wurde:400 mPa · s Sulfonatgruppengehalt:14,1 m Äquivalent/100 g
Man verfährt wie für Polymer I beschrieben, verwendet jedoch
als Lösungsmittel Aceton anstelle von Tetrahydrofuran.
Mit 1060 g Aceton und 42,5 g (0,104 Mol) einer wäßrigen
Lösung des Natriumsalzes von N-Sulfonatoethylethylendiamin
erhält man eine klare Polyurethan-Polyharnstoff-Lösung
mit einem Feststoffgehalt von 43,6% und einer
Viskosität von 5700 mPa · s (24°C). Eine auf 30% Feststoff
eingestellte Lösung hat eine Viskosität von 300 mPa · s (24°C).
Der Sulfonatgruppengehalt beträgt 14,1 m Äquivalent/100 g.
Aus 400 g (0,178 Mol) eines Polyesters aus Adipinsäure und
1,4-Butandiol (entwässert) und 47,5 g (0,273 Mol) Toluylendiisocyanat
(65 : 35-Isomerengemisch) wird wie für Polymer I
beschrieben ein NCO-Präpolymer hergestellt (NCO=1,68%).
Es wird heiß in 980 g Aceton gelöst und bei 50°C mit einer
wäßrigen Lösung aus 42,5 g (0,104 Mol) des Natriumsalzes
von N-Sulfonatoethyl-ethylendiamin und 75 ml Wasser versetzt.
Man erhält eine schwach gelb gefärbte Lösung eines
Polyurethanharnstoffes.
Feststoffgehalt:30,0%
Viskosität (23°C):2200 mPa · s
Sulfonatgruppengehalt:22,2 m Äquivalent/100 g
Aus 550 g (1,0 Mol) eines Polyethers auf Basis Bisphenol-A
und Propylenoxid und 100 g (0,08 Mol) eines Polyesters aus
Phthalsäure, Adipinsäure und Ethylenglykol (alle entwässert)
sowie 145 g (0,239 Mol) einer 70%igen Lösung propoxylierten Adduktes aus Butendiol und Natriumbisulfit in
Toluol und 315 g (1,875 Mol) 1,6-Diisocyanatohexan wird
bei 100°C in 6,5 Stunden ein NCO-Präpolymer hergestellt
(4,11% NCO). Man versetzt mit 77 g (1,283 Mol) Harnstoff,
erwärmt kurzzeitig auf 135°C und rührt bei 130°C bis laut
IR-Spektrum kein NCO mehr nachweisbar ist. Nun wird unter
Kühlung zunächst mit 290 ml Wasser und anschließend mit
1582 g Aceton versetzt. Man erhält eine klare, schwach
gelb gefärbte Lösung eines Polyurethan-Polyharnstoffes in
Aceton.
Feststoffgehalt:40%
Viskosität (23°C):60 mPa · s
Sulfonatgruppengehalt:19 m Äquivalent/100 g
2200 g (4,0 Mol) eines Polyethers auf Basis Bisphenol-A
und Propylenoxid und 115 g (0,053 Mol) eines monofunktionellen
Polyethers aus n-Butanol, Propylenoxid und Ethylenoxid
werden entwässert und mit 160 g (0,113 Mol) 70%iger
Lösung des Natriumsalzes aus der Beschreibung zu Polymer
IV in Toluol versetzt. Nun wird mit 1096 g (6,30 Mol)
Toluylendiisocyanat (80 : 20-Isomerengemisch, desaktiviert
mit 20 mg Chlorwasserstoff) bei 60°C zersetzt. Die Temperatur
steigt trotz Kühlung auf 60°C an. Es wird 5 Stunden
bei 80°C nachgerührt (NCO=4,95%) und mit Aceton auf
70% Feststoff eingestellt, sowie mit 152 g (1,350 Mol)
Acetonketazin umgesetzt.
900 g dieser Lösung werden nun mit 733 ml Aceton sowie
95 ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Man erhält eine klare Polyurethan-Polyharnstoff-Lösung.
Feststoffgehalt:36,5%
Viskosität (23°C):19 000 mPa · s
Sulfonatgruppengehalt:7,5 m Äquivalent/100 g
Eine durch Verdünnen mit Aceton auf 30% Feststoff eingestellte
Lösung hat eine Viskosität von 3000 mPa · s.
407,4 g (0,2396 mol) Hexandiol/Neopentylglykolpolyadipat
werden bei 120°C im Wasserstrahlvakuum entwässert. Bei 70-80°C
wird mit 77,7 g (0,4625 mol) 1,6-Diisocyanatohexan
versetzt und bei 100°C 1,5 h nachgerührt. Das Präpolymer
hat einen NCO-Gehalt von 3,4%. Nach 33%igem Einlösen in
Aceton wird bei 50°C mit 75,0 g (0,1924 mol) 2-Aminoethyl-β-aminopropionsäure-Na-Salz
(39,5%ig in Wasser) versetzt
und nach 7 min mit 1160 ml vollentsalztem Wasser dispergiert.
Nach Abdestillieren des Acetons im Wasserstrahlvakuum
erhält man eine sehr feinteilige Dispersion.
Daten:
% COO-:1,6 % Feststoff:30 pH:7,6 Teilchengröße:60 nm
% COO-:1,6 % Feststoff:30 pH:7,6 Teilchengröße:60 nm
650 g (0,3824 mol) Hexandiol-Neopentylglykolpolyadipat und
21 g eines auf n-Butanol gestarteten Polyoxyethylenpolyoxypropylen
(80 : 20)-Polyethers vom Molekulargewicht 2150
werden bei 120°C im Wasserstrahlvakuum entwässert. Nach
Abkühlen auf 60°C versetzt man mit 125,6 g (0,7475 mol)
1,6-Diisocyanatohexan, erwärmt auf 100°C und rührt 90
Minuten bei dieser Temperatur. Man kühlt auf 60°C ab und
löst das Reaktionsprodukt in 530 g Aceton. Die neue 60%ige
Lösung enthält 3,1 Gew.-% NCO.
Als mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind für
das Verfahren der Erfindung solche geeignet, die sowohl
die ionomeren Produkte als auch die hydrophoben Reagenzien
zu lösen vermögen. Beispiele für solche Lösungsmittel sind
Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropanol, Methanol,
Ethanol, Methylethylketon, Acetonitril.
Die für das Verfahren der Erfindung angewandten Mengen an
hydrophoben Reagenzien betragen im allgemeinen 2 bis 200
Gew.-% hydrophober Substanz pro 100 Gew.-% ionomeren Produktes.
Bevorzugt werden Gewichtsverhältnisse von hydrophober
Substanz zu ionomerem Produkt von 1 : 20 bis 1 : 1.
Zur Herstellung der Dispersionen läßt man Wasser in eine
Lösung der wasserunlöslichen hydrophoben Reagenz und des
ionomeren Produktes in einem mit Wasser mischbaren niedrig
siedenden Lösungsmittel oder Lösungsmittel/Wasser-Gemisch
unter Rühren einfließen. Aus der sich dabei bildenden Dispersion
wird das Lösungsmittel durch Destillation oder
durch andere geeignete Trennmittel wie beispielsweise
Dialyse oder Ultrafiltration abgetrennt.
Nach einer anderen Ausführungsform kann die Lösung der
wasserunlöslichen hydrophoben Reagenz in einem mit Wasser
mischbaren niedrig siedenden Lösungsmittel mit der Lösung
eines Urethanpräpolymerisates, das noch NCO-Gruppen enthält,
vereinigt werden, worauf man die Polyaddition in Gegenwart
der hydrophoben Substanz zu Ende führt. Diese Ausführungsform
kann insbesondere dann mit Vorteil benutzt
werden, wenn das hydrophobe Reagenz keine mit Isocyanat
reagierenden Gruppen enthält.
Das Verfahren der Erfindung eignet sich in hervorragender
Weise zur Einarbeitung von Indikatoren für diagnostische
Teststreifen wie die folgenden Beispiele verdeutlichen.
Eine Indikatordispersion kann wie folgt hergestellt werden:
160 g Polymer VI werden mit 200 ml Aceton verdünnt. Bei
Raumtemperatur wird eine Lösung aus 48 g Tetraethylbenzidin
in 240 ml Aceton zugegeben. Anschließend wird innerhalb
20 Minuten 420 ml Wasser zugetropft und das Aceton
im Vakuum abdestilliert.
Die auf diese Weise hergestellte Dispersion hatte einen
Feststoffgehalt von 21% und eine mittlere Teilchengröße
von 92 nm.
100 g Polymer VI mit einem Feststoffgehalt von 30% werden
mit 240 ml Aceton verdünnt und auf 50°C erwärmt. Dann gibt
man eine Lösung aus 3 g 2,3-Naptho-15-crown-5 und 3 g
7-Decyl-Medipin in 150 ml Aceton zu. Nach 30minütigem Rühren
bei 50°C tropft man in 30 Minuten 300 ml Wasser zu und
destilliert das Aceton am Rotationsverdampfer ab.
Man erhält so eine feinteilige Indikatordispersion mit
einem Feststoffgehalt von 9,8%.
275 g der Lösung von Polymer VII werden mit weiterem Aceton
auf einen Feststoffgehalt von 33% verdünnt, auf 45°C
erwärmt und mit einer Mischung aus
- a) 9,62 g einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 2-Aminoethyl-β-aminoethansulfonsäure (50,6%ig in Wasser),
- b) 9,78 g einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 2-Aminoethyl-β-aminopropionsäure (40,3%ig in Wasser) und
- c) 50 g Wasser verrührt.
Nach 15 Minuten fügt man unter gutem Rühren 500 g einer
33%igen acetonischen Lösung von Tetraethylbenzidin zu und
dispergiert anschließend in 5-10 Minuten mit 730 ml destilliertem
Wasser. Nach Abdampfen des Acetons im Vakuum
erhält man 1130 g einer Indikatordispersion mit folgenden
Daten:
Feststoff:30%
PU/TEB-Verhältnis:1 : 1
g TEB in 100 g Dispersion:15
Ionogenitaet:Anionisch, SO₃-,+COO--Gruppen
Teilchengröße:90 nm
275 g der Lösung von Polymer VII werden mit 230 ml Aceton
verdünnt, auf 50°C erwärmt und mit einer Mischung aus 50 g
Wasser und 20,4 g einer 50,6%igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes
der 2-Aminoethyl-β-aminoethansulfonsäure verrührt.
Nach 10 Minuten fügt man eine Lösung von 166 g Tetraethylbenzidin
in 335 g Aceton zu, dispergiert mit 765 g
dest. Wasser und destilliert das Aceton im Vakuum ab.
Man erhält 1125 g einer feinteiligen, mit Tetraethylbenzidin
beladenen wäßrigen Polyurethandispersion mit folgenden
Daten:
Feststoffgehalt:30%
PH-Wert:8,0
PU/TEB Verhältnis:1 : 1
SO--Gruppen Gehalt:2,5%
Man arbeitet analog Beispiel 4, verwendet jedoch eine Mischung
aus 50 g Wasser, 20,8 g einer 40,3%igen, wäßrigen
Lösung des Natriumsalzes der 2-Aminoethyl-β-aminopropionsäure.
Auf diese Weise erhält man eine feinteilige (50 nm), mit
Tetraethylbenzidin beladene Indikatordispersion.
Feststoffgehalt:30%
PH-Wert:8,8
COO--Gruppengehalt:1,4%
100 g eines 20%igen Gelatinegels aus photographischer Gelatine
und 50,0 g Wasser werden unter Rühren bei 40°C aufgeschmolzen.
Danach gibt man 2,0 g einer 75%igen Paste
von Dodecylbenzolsulfonat (DBS) zu sowie 50,0 g einer wäßrigen
Dispersion von Polymerisat Beispiel 1 und 52,705 g
1,5 molaren MES-Puffers, zu.
Unmittelbar vor dem Beguß wird eine wäßrige Lösung aus
88,25 g Wasser, 47,0 g einer Glukoseoxidaselösung (1330
U/ml-Miles), 12,7 g Peroxidase (47 U/mg-Miles) und
1,2 ml einer 4%igen Fluortensidlösung zugesetzt, so daß
ein Gesamtvolumen von 403,85 ml entsteht.
Die Geißlösung wird mit einem Naßauftrag von 75 g/m² auf
einen geeigneten Träger wie z. B. polyethylenkaschiertes,
photographisches Rohpapier von ca. 210 g/m² Gewicht vergossen,
wobei die Unterlage zuvor mit einer dünnen Gelatineschicht
zur Haftverbesserung versehen war.
In einem zweiten Arbeitsgang wird die getrocknete Reaktionsschicht
mit einer Lösung aus 150,0 ml einer 10%igen
Lösung einer Carboxylgruppen-vernetzenden Verbindung wie
z. B. SOB 2402, 350,0 ml Wasser und 10,0 ml einer 4%igen
Fluortensidlösung bei einem Naßauftrag von 60 g/m² (entsprechend
1,8 g/m² Härtungsmittel) übergossen und getrocknet.
Hierbei wirkt das Härtungsmittel vernetzend auf die
Gelatinemoleküle wodurch die Schicht abriebfest wird. Das
SOB 2402 ist eine Carbamoylammoniumverbindung der Formel
Man erhält so ein Material, das mit Glukoselösung versehen
eine grüne Farbe erzeugt, die reflektometrisch ausgemessen
ein Maß für die aufgebrachte Menge Glukose darstellt.
Es wird wie in Beispiel 6 verfahren, jedoch werden anstelle
von 100,0 g 20%igem Gelatinegel nur 85,0 g mit
93,1 g Wasser bei 40°C aufgeschmolzen und mit den in Beispiel
4 angegebenen Zusätzen versehen.
Zusätzlich werden dieser Gießlösung noch 52,0 g einer
aufgeschmolzenen, gelatinehaltigen TiO₂-Dispersion zugegeben,
in die zuvor 26,0 g einer 67%igen, wäßrigen
Bariumsulfatpaste eingerührt waren.
Die Lösung wird mit einem Naßauftrag von 75 g/m² auf einen
geeigneten Träger aufgebracht und getrocknet.
In einem zweiten Arbeitsgang wird auf diese Schicht eine
Lösung aus 75,2 g eines 20%igen Gelatinegels in 221,8 g
Wasser und 3,0 ml einer 4%igen Fluortensidlösung mit
einem Naßauftrag von 40 g/m² aufgebracht und der Schichtverband
erneut getrocknet.
Der gesamte Schichtverband wird schließlich mit einer
Härterlösung aus 25,0 ml einer 10%igen Lösung einer
Carboxylgruppen-vernetzenden
Verbindung (SOB 2402), 465,0 g
Wasser und 10 ml einer 4%igen Fluortensidlösung mit einem
Naßauftrag von 60 g/m² überschichtet und getrocknet.
Das Material reagiert mit Glukoselösung konzentrationsabhängig
unter Bildung einer grünen Farbe, wobei der Farbanstieg
flacher verläuft und somit instrumentell besser erfaßbar
ist.
Für den ersten Arbeitsgang wird, wie in Beispiel 7 beschrieben,
eine Gießlösung hergestellt und auf einen geeigneten
Träger vergossen.
Anstelle der beschriebenen, zweiten Gelatineschicht wird
jedoch die getrocknete Reaktionsschicht direkt mit 60 g/m²
einer Härterlösung aus 150,0 ml einer 10%igen Lösung einer
Carboxylgruppen-vernetzenden Substanz (SOB 2402) und
10 ml einer 4%igen Fluortensidlösung überschichtet und
getrocknet.
Das so erhaltene Material zeigt die gewohnte Reaktion mit
Glukoselösung bei stark verbesserter Abwischbarkeit der
aufgebrachten Flüssigkeit, z. B. eines Tropfens glukosehaltigen
Vollbluts.
Es wurde wie in Beispiel 8 verfahren, jedoch wurden anstelle
von 50,0 g des Polymerisats Beispiel 1, 35,0 g des
Polymerisats Beispiel 5 verwendet. Außerdem wurde bei der
Überschichtung mit Härterlösung die Menge Carboxylgruppen-vernetzender
Substanz (SOB 2402) von 1,8 g/m² auf 0,36 g/m²
herabgesetzt.
Es wird eine Gießlösung, wie in Beispiel 9 beschrieben,
hergestellt, wobei das Polymerisat Beispiel 5 durch das
Polymerisat Beispiel 3 ersetzt wurde.
Zusätzlich wurde die Menge Carboxylgruppen-vernetzender
Substanz (SOB 2402) auf 1,8 g/m² erhöht.
Im Gegensatz zu den Ergebnissen des Beispiels 9 kommt die
Farbreaktion rasch zu einem Endpunkt, wonach die erzeugte
Farbintensität stabil bleibt.
Nach dem in den vorigen Beispielen beschriebenen Verfahren
wurde eine Gießlösung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gelatinegel (20%ig)85,0 g
Wasser93,546 g
DBS (75%ig) 2,0 g
Polymerisat Beispiel 335,0 g
TiO₂ Dispersion in Gelatine39,0 g
BES-Puffer, 1molar41,0 g
Glukoseoxidaselösung (1330 U/ml)42,3 ml
Peroxidase (47 U/mg)12,7 g
Fluortensidlösung 4%ig 1,2 ml
Diese Lösung wird wie üblich auf einen geeigneten Träger
vergossen und nach dem Trocknen mit einer Lösung aus
SOB 2402 10%ig150,0 ml
Wasser340,0 ml
Fluortensidlösung 4%ig 10,0 ml
mit 60 g/m² überschichtet und erneut getrocknet.
Das so gefertigte Material zeigt eine hervorragende Farbabstufung
in Relation zur Konzentration aufgebrachter Glukoselösung,
wobei die der jeweiligen Glukosekonzentration
entsprechende Farbintensität nach ca. 60-80 sec. erreicht
ist.
Bringt man auf die Schicht glukosehaltiges Vollblut, so
läßt sich nach einer angemessenen Einwirkzeit (ca. 30 sec.)
das Blut leicht rückstandslos abwischen.
Das Material ist sehr lagerbeständig, auch unter erhöhten
Temperaturen wie z. B. 1 Woche bei 60°C.
Für die Herstellung der Gießlösung werden 35 g 20%iges
Gelatinegel aus photographischer Gelatine bei 40°C aufgeschmolzen
und unter Rühren mit 15 g TRIS-Puffer (pH 7-8)
versetzt. Danach fügt man 50 g einer Indikatordispersion,
wie in Beispiel 2 beschrieben, zu und vergießt die Lösung
wie üblich auf einen geeigneten Träger mit einem Naßauftrag
von 70 g/m².
Nach dem Trocknen erhält man ein Material, das bei Behandlung
mit wäßrigen Lösungen von Kaliumsalzen eine ausgezeichnete
und konzentrationsabhängige Reaktivität zeigt,
wobei eine visuell gut differenzierbare Farbreaktion auftritt.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Reagenzschichten, die
hydrophobe Reagenzien enthalten, wobei die hydrophoben
Reagenzien in Form einer wäßrigen Dispersion in
die Reagenzschichten einbringt, dadurch gekennzeichnet,
daß die wäßrige Dispersion durch Beladen eines
ionomeren Polymers mit den hydrophoben Reagenzien
hergestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein ionomeres Polymer und die hydrophoben
Reagenzien in einem mit Wasser mischbaren, organischen
Lösungsmittel löst, diese Lösung mit Wasser
verdünnt und anschließend das organische Lösungsmittel
entfernt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das organische Lösungsmittel bis
zu 50% Wasser enthält.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß nach der Verdünnung mit Wasser das
Gewichtsverhältnis Lösungsmittel zu Wasser 10 : 1 bis
1 : 10 beträgt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß die Menge der hydrophoben Reagenzien
mindestens 25 Gew.-% bezogen auf das ionomere
Polymer beträgt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Siedepunkt des organischen Lösungsmittels
kleiner als 120°C ist.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das ionomere Polymer Polyurethan,
Polyester, Polyamid, Polyharnstoff, Polycarbonat,
Polyacetyl, Polyether oder ein Copolymer der genannten
Polymere ist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das ionomere Polymer 4 bis 180
Milliäquivalent pro 100 g an ionischen Gruppen bzw.
an in ionische Gruppen überführbare Gruppen enthält.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß das ionomere Polymer 1 bis 20 Gew.-%
an innerhalb einer Polyethylenkette eingebauten Ethylenoxideinheiten
der Formel -CH₂-CH₂-O- enthält.
10. Reagenzschichten, enthaltend hydrophobe Reagenzien,
hergestellt mit dem Verfahren gemäß den Ansprüchen
1 bis 9.
11. Diagnostisches Mittel, enthaltend eine oder mehrere
der Reagenzschichten nach Anspruch 10.
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