JPH0655755B2 - 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 - Google Patents
新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩Info
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- JPH0655755B2 JPH0655755B2 JP919285A JP919285A JPH0655755B2 JP H0655755 B2 JPH0655755 B2 JP H0655755B2 JP 919285 A JP919285 A JP 919285A JP 919285 A JP919285 A JP 919285A JP H0655755 B2 JPH0655755 B2 JP H0655755B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 で表わされる新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリ
ジン−3′−ホスフエート誘導体およびその塩に関す
る。
ジン−3′−ホスフエート誘導体およびその塩に関す
る。
本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。
従来、5−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリジン
(通称FudR)は、試験管内(in vitro)においては、5
−フルオロウラシル(通常5−Fu)より殺細胞性が強い
ことが知られている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.H
eidelberger et al.);キヤンサー・リサーチ(Cancer R
es.),28,2529−2538(1968)〕。
(通称FudR)は、試験管内(in vitro)においては、5
−フルオロウラシル(通常5−Fu)より殺細胞性が強い
ことが知られている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.H
eidelberger et al.);キヤンサー・リサーチ(Cancer R
es.),28,2529−2538(1968)〕。
また、FudRは細胞内において5−フルオロ−2′−デオ
キシウリジン−5′−モノホスフエート(通称FduMP)
となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し、その結果
DNA合成を阻害することによって、制癌作用を発揮する
と言われている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.Heide
lberger et al.);モレキユラー・フアルマコロジー(Mo
l.Pharmacol.,1,14〜30(1965)〕。しかし、
臨床的には、FudRは5−Fuと同程度の有効性しか得られ
ず、その上毒性も強く、現在米国において動脈注射用剤
としてのみ使用されているにすぎない〔フイジシヤンズ
・デイスク・リフアランス32版(PHYSICIANS′DESK RE
FFERENCE 32 edition),1387(1978)〕。
キシウリジン−5′−モノホスフエート(通称FduMP)
となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し、その結果
DNA合成を阻害することによって、制癌作用を発揮する
と言われている〔シー・ハイデルバーガーなど(C.Heide
lberger et al.);モレキユラー・フアルマコロジー(Mo
l.Pharmacol.,1,14〜30(1965)〕。しかし、
臨床的には、FudRは5−Fuと同程度の有効性しか得られ
ず、その上毒性も強く、現在米国において動脈注射用剤
としてのみ使用されているにすぎない〔フイジシヤンズ
・デイスク・リフアランス32版(PHYSICIANS′DESK RE
FFERENCE 32 edition),1387(1978)〕。
FudRは生体内(in vivo)において、***が速く持続性
がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容易
に分解され、5−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニン
として代謝されてしまい〔シー・ハイデルバーガー(C.H
eidelberger);キヤンサー・リサーチ(Cancer Res.),3
0,1549〜1569(1970)〕,チミジル酸合
成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤として
の性質が発揮されなくなるという欠点がある。また、Fd
uMPはFudRの活性体であるが、それ自体では細胞内にと
りこまれず、いったん細胞外でFudRとなった後、細胞内
に入り再び活性体FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔ア
ール・エヌ・ハンストンなど(R.N.Hunston et al.);ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J.Med.C
hem.),27,440〜444(1984)〕ことから、Fd
uMPについてもFudRと同様の欠点があった。
がないうえ、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容易
に分解され、5−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニン
として代謝されてしまい〔シー・ハイデルバーガー(C.H
eidelberger);キヤンサー・リサーチ(Cancer Res.),3
0,1549〜1569(1970)〕,チミジル酸合
成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤として
の性質が発揮されなくなるという欠点がある。また、Fd
uMPはFudRの活性体であるが、それ自体では細胞内にと
りこまれず、いったん細胞外でFudRとなった後、細胞内
に入り再び活性体FduMPに変わり抗腫瘍活性を示す〔ア
ール・エヌ・ハンストンなど(R.N.Hunston et al.);ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J.Med.C
hem.),27,440〜444(1984)〕ことから、Fd
uMPについてもFudRと同様の欠点があった。
このような状況下において、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性であるFu
dR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの3′−
位に式 (式中、R1、R2およびAは前記した意味を有す
る。)の基を導入した、一種のリン脂質ともいえる一般
式(I)で表わされるFudR誘導体およその塩が目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性であるFu
dR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの3′−
位に式 (式中、R1、R2およびAは前記した意味を有す
る。)の基を導入した、一種のリン脂質ともいえる一般
式(I)で表わされるFudR誘導体およその塩が目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
以下、本発明化合物について詳説する。
R1におけるアルキルアンモニオ基としては、具体的に
は、たとえば、トリメチルアンモニオ、トリエチルアン
モニオ、ジメチルエチルアンモニオ、ジエチルメチルア
ンモニオ、トリプロピルアンモニオ、トリブチルアンモ
ニオなどのトリ−C1〜4アルキルアンモニオ基が挙げら
れる。環状アンモニオ基としては、具体的には、たとえ
ば、ピリジニオ、ピリダジニオ、ピリミジニオ、ピラジ
ニオ、2H−イミダゾリオ、3H−イミダゾリオ、2H
−ピラゾリオ、1−ピペリジニオ、4−モルホリニオ、
2H−1,2,4−トリアゾール−1−イオなどが挙げ
られる。また、環状アミノ基としては、具体的には、た
とえば、1−ピロリル、1−ピロリニル、1−イミダゾ
リル、1−ピラゾリル、2−イミダゾリン−1−イルな
どが挙げられる。
は、たとえば、トリメチルアンモニオ、トリエチルアン
モニオ、ジメチルエチルアンモニオ、ジエチルメチルア
ンモニオ、トリプロピルアンモニオ、トリブチルアンモ
ニオなどのトリ−C1〜4アルキルアンモニオ基が挙げら
れる。環状アンモニオ基としては、具体的には、たとえ
ば、ピリジニオ、ピリダジニオ、ピリミジニオ、ピラジ
ニオ、2H−イミダゾリオ、3H−イミダゾリオ、2H
−ピラゾリオ、1−ピペリジニオ、4−モルホリニオ、
2H−1,2,4−トリアゾール−1−イオなどが挙げ
られる。また、環状アミノ基としては、具体的には、た
とえば、1−ピロリル、1−ピロリニル、1−イミダゾ
リル、1−ピラゾリル、2−イミダゾリン−1−イルな
どが挙げられる。
R2はオキシドまたはヒドロキシル基を示すが、R2が
オキシド基である場合、該オキシド基は、通常前述のR
1におけるアルキルアンモニオまたは環状アンモニオ基
と分子内塩を形成している。
オキシド基である場合、該オキシド基は、通常前述のR
1におけるアルキルアンモニオまたは環状アンモニオ基
と分子内塩を形成している。
また、R3におけるC1-30脂肪族カルボン酸からOHを
除いたアシル基としては、C1-30飽和またはC3-30不飽
和脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基が挙げら
れる。
除いたアシル基としては、C1-30飽和またはC3-30不飽
和脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基が挙げら
れる。
C1-30飽和脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基
としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノ
イル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミ
トイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはドコサ
ノイルなどのC2-30アルカノイル基が挙げられ、C3-30
不飽和脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基とし
ては、たとえば、9−ヘキサデセノイル、オレオイル、
シス−9,シス−12−オクタデカジエノイルまたは9,
12,15−オクタデカトリエノイルなどのC3-30アルケノ
イル基が挙げられる。
としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノ
イル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミ
トイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはドコサ
ノイルなどのC2-30アルカノイル基が挙げられ、C3-30
不飽和脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基とし
ては、たとえば、9−ヘキサデセノイル、オレオイル、
シス−9,シス−12−オクタデカジエノイルまたは9,
12,15−オクタデカトリエノイルなどのC3-30アルケノ
イル基が挙げられる。
Aにおける低級アルキレン基としては、たとえば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンなどの直鎖または分枝鎖状のC
1〜5アルキレン基が挙げられる。
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンなどの直鎖または分枝鎖状のC
1〜5アルキレン基が挙げられる。
また、一般式(I)で表わされる化合物の塩としては、薬
理学的に許容されるものであればよく、具体的には、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩;酢酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸
との塩;ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩;マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカ
リ土類金属との塩などが挙げられる。
理学的に許容されるものであればよく、具体的には、た
とえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩;酢酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸
との塩;ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩;マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカ
リ土類金属との塩などが挙げられる。
また、本発明は、一般式(I)で表わされる化合物および
その塩の光学異性体および幾何異性体を包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
その塩の光学異性体および幾何異性体を包含するもので
あり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含する
ものである。
つぎに、本発明の一般式(I)で表わされる化合物または
その塩の製造法について説明する。
その塩の製造法について説明する。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物またはその塩
は、たとえば、つぎの方法によって製造することができ
る。
は、たとえば、つぎの方法によって製造することができ
る。
Xにおける脱離基としては、具体的には、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;ベンゼンスルホ
ニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのアレ
ーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子;ベンゼンスルホ
ニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのアレ
ーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式(III)で表わされる化合物としては、R1で説明
したようなアルキルアンモニオ、環状アンモニオまたは
環状アミノ基に変化し得る第三級アルキルアミンまたは
環状アミンが挙げられ、これらの化合物はヒドロキシル
基、アルコキシ基、アシルオキシ基およびC1-4アルキ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい。
したようなアルキルアンモニオ、環状アンモニオまたは
環状アミノ基に変化し得る第三級アルキルアミンまたは
環状アミンが挙げられ、これらの化合物はヒドロキシル
基、アルコキシ基、アシルオキシ基およびC1-4アルキ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい。
一般式(II)で表わされる化合物の塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;
マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカリ土
類金属との塩などが挙げられる。また、一般式(III)で
表わされる化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの無機酸との塩;メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有
機酸との塩などが挙げられる。
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;
マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカリ土
類金属との塩などが挙げられる。また、一般式(III)で
表わされる化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸などの無機酸との塩;メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有
機酸との塩などが挙げられる。
つぎに、この製造法をさらに詳細に説明する。
製造法1 一般式(II)で表わされる化合物またはその塩と一般式(I
II)で表わされる化合物またはその塩との反応は、通常
反応に不活性な溶媒中で行われる。この反応に使用され
る溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類;ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類;1,1−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらを
2種以上混合して使用してもよい。また、一般式(III)
で表わされる化合物が液体である場合は、過剰に用いて
それ自体を溶媒として兼用してもよい。
II)で表わされる化合物またはその塩との反応は、通常
反応に不活性な溶媒中で行われる。この反応に使用され
る溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類;ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類;1,1−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、これらを
2種以上混合して使用してもよい。また、一般式(III)
で表わされる化合物が液体である場合は、過剰に用いて
それ自体を溶媒として兼用してもよい。
また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
通常、反応は室温〜80℃で行われ、5分〜120時間
で完結する。
通常、反応は室温〜80℃で行われ、5分〜120時間
で完結する。
そして、一般式(III)で表わされる化合物またはその塩
は、一般式(II)で表わされる化合物またはその塩に対し
て等モル以上使用される。
は、一般式(II)で表わされる化合物またはその塩に対し
て等モル以上使用される。
製造法2 つぎに、一般式(IV)で表わされる化合物またはその塩も
しくはその反応性誘導体と一般式(V)で表わされる化合
物またはその塩との反応は、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー(J.A.C.S.),70,1
394〜1399(1948)およびラキユエ・デ・ト
ラボ・シミク・デ・ペイバ(Rec.Trav.Chim.),80,95
1〜970(1961)などに記載の方法に準じて行
う。このようにして得られる一般式(VI)で表わされる化
合物のうち、R5がヒドロキシル基以外の基である場合
は、さらに公知の方法により、加水分解またはヒドロキ
シル保護基の除去を行い、一般式(I)で表わされる化合
物またはその塩を得ることができる。
しくはその反応性誘導体と一般式(V)で表わされる化合
物またはその塩との反応は、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイー(J.A.C.S.),70,1
394〜1399(1948)およびラキユエ・デ・ト
ラボ・シミク・デ・ペイバ(Rec.Trav.Chim.),80,95
1〜970(1961)などに記載の方法に準じて行
う。このようにして得られる一般式(VI)で表わされる化
合物のうち、R5がヒドロキシル基以外の基である場合
は、さらに公知の方法により、加水分解またはヒドロキ
シル保護基の除去を行い、一般式(I)で表わされる化合
物またはその塩を得ることができる。
以上のようにして得られた一般式(I)で表わされる化合
物は、脱離したXとの塩として得られることもあるが、
反応後必要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオンな
どによる処理を行い、対応する分子内塩とすることもで
き、また公知方法により他の塩に導くこともできる。こ
のような操作の後に、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーまたは
再結晶などの通常の精製法を適宜組み合わせて用いるこ
とにより、一般式(I)で表わされる化合物またはその塩
を単離精製することができる。
物は、脱離したXとの塩として得られることもあるが、
反応後必要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオンな
どによる処理を行い、対応する分子内塩とすることもで
き、また公知方法により他の塩に導くこともできる。こ
のような操作の後に、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィーまたは
再結晶などの通常の精製法を適宜組み合わせて用いるこ
とにより、一般式(I)で表わされる化合物またはその塩
を単離精製することができる。
また、立体異性体が存在する場合は、必要により通常の
光学分割方法に従って異性体を単離することができる。
光学分割方法に従って異性体を単離することができる。
上記の製造法における諸反応条件は、これに限定される
ものではなく、反応試剤などの種類によって適宜選択し
得る。
ものではなく、反応試剤などの種類によって適宜選択し
得る。
また、原料である一般式(II)で表わされる化合物または
その塩も新規化合物であり、たとえば、以下に示すよう
な自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって得ら
れる。
その塩も新規化合物であり、たとえば、以下に示すよう
な自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって得ら
れる。
さらに、一般式(IV)で表わされる化合物またはその塩も
しくはその反応性誘導体は後述する製造法3に準ずる方
法によって得られる。
しくはその反応性誘導体は後述する製造法3に準ずる方
法によって得られる。
〔式中、R3、R5、A、XおよびYは前記した意味を
有する。〕 一般式(VII)および(IV)で表わされる化合物の反応性誘
導体としては、具体的には、ホスホロハライド、ホスホ
リルイミダゾール、ホスホリルトリアゾール形などの反
応性誘導体が挙げられる。
有する。〕 一般式(VII)および(IV)で表わされる化合物の反応性誘
導体としては、具体的には、ホスホロハライド、ホスホ
リルイミダゾール、ホスホリルトリアゾール形などの反
応性誘導体が挙げられる。
つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。
製造法3 一般式(VII)で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と一般式(VIII)で表わされる化合物との反応は、通常
反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反応に
使用される溶媒としては、たとえば、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類;ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類;酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル類;1,1−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類;ホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、
これらの溶媒を2種以上混合して用いることもできる。
体と一般式(VIII)で表わされる化合物との反応は、通常
反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反応に
使用される溶媒としては、たとえば、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類;ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類;酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル類;1,1−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類;ホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、
これらの溶媒を2種以上混合して用いることもできる。
また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。こ
こで用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−メ
チルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、キナ
ルジンなどの有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、酸化銀などの無機塩基などが挙げられる。塩基の
使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対して等
モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
こで用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−メ
チルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−
ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、キナ
ルジンなどの有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、酸化銀などの無機塩基などが挙げられる。塩基の
使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対して等
モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
また、一般式(VII)で表わされる化合物を遊離酸で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合
剤としては、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、N−シクロヘキシル−N′−(4−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N−エチル
−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド;トリフエニ
ルホスフイン−2,2′−ジピリジルジスルフイド;ベ
ンゼンスルホニルクロリド;2,4,6−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮
合剤の使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対
して等モル以上である。
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮合
剤としては、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、N−シクロヘキシル−N′−(4−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N−エチル
−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド;トリフエニ
ルホスフイン−2,2′−ジピリジルジスルフイド;ベ
ンゼンスルホニルクロリド;2,4,6−トリイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮
合剤の使用量は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対
して等モル以上である。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、反応は
−50〜100℃、好ましくは、氷冷下〜室温で行わ
れ、この場合反応は、通常10分〜48時間で完結す
る。
−50〜100℃、好ましくは、氷冷下〜室温で行わ
れ、この場合反応は、通常10分〜48時間で完結す
る。
そして、一般式(VII)で表わされる化合物またはその反
応性誘導体は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対し
て等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モル使用され
る。
応性誘導体は、一般式(VIII)で表わされる化合物に対し
て等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モル使用され
る。
製造法4 一般式(IV)で表わされる化合物またはその反応性誘導体
と一般式(IX)で表わされる化合物との反応は、通常塩基
の存在下または不存在下、反応に不活性な溶媒の存在下
で実施される。この反応における溶媒、塩基、縮合剤お
よび反応条件などは製造法3の場合と同様である。
と一般式(IX)で表わされる化合物との反応は、通常塩基
の存在下または不存在下、反応に不活性な溶媒の存在下
で実施される。この反応における溶媒、塩基、縮合剤お
よび反応条件などは製造法3の場合と同様である。
上記の製造法3または製造法4の反応を行った後、常法
に従って、反応混合物から一般式(X)で表わされる化合
物をカラムクロマトグラフイーおよび/または再結晶な
どの操作により単離精製することができる。また、立体
異性体が存在する場合は、さらに必要なら通常の光学分
割方法に従って異性体を単離することができる。一般式
(X)で表わされる化合物のうち、R5がヒドロキシル基
以外の基である場合は、さらに公知の方法を適用して、
加水分解またはヒドロキシル保護基の除去を行い、一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩を得ることがで
きる。これらの場合、一般式(X)で表わされる化合物を
単離して用いてもよいし、単離せず直接反応系内で一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩に変換させても
よい。
に従って、反応混合物から一般式(X)で表わされる化合
物をカラムクロマトグラフイーおよび/または再結晶な
どの操作により単離精製することができる。また、立体
異性体が存在する場合は、さらに必要なら通常の光学分
割方法に従って異性体を単離することができる。一般式
(X)で表わされる化合物のうち、R5がヒドロキシル基
以外の基である場合は、さらに公知の方法を適用して、
加水分解またはヒドロキシル保護基の除去を行い、一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩を得ることがで
きる。これらの場合、一般式(X)で表わされる化合物を
単離して用いてもよいし、単離せず直接反応系内で一般
式(II)で表わされる化合物またはその塩に変換させても
よい。
一般式(I)で表わされる化合物またはその塩を得るに
は、このようにして得られた一般式(II)で表わされる化
合物またはその塩を単離して、前記した様に一般式(II
I)で表わされる化合物またはその塩と反応させてもよい
し、単離せず直接反応系内で一般式(III)で表わされる
化合物またはその塩と反応させてもよい。
は、このようにして得られた一般式(II)で表わされる化
合物またはその塩を単離して、前記した様に一般式(II
I)で表わされる化合物またはその塩と反応させてもよい
し、単離せず直接反応系内で一般式(III)で表わされる
化合物またはその塩と反応させてもよい。
つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。
る。
1) 抗腫瘍効果 一群8匹のddY系マウス(雄、5週令、体重約25g)
を用い、エールリッヒ・カルチノーマ(Ehrlich Carcino
ma)細胞5×106個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食
塩水に溶解または懸濁させた被検化合物を移植後1日目
から1日1回6日間腹腔内に連続投与した。対照化合物
としてFudRを用い、対照群には生理食塩水のみを投与し
た。移植後12日目に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水
のみを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率(T/
C:%)で抗腫瘍活性を示した。
を用い、エールリッヒ・カルチノーマ(Ehrlich Carcino
ma)細胞5×106個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食
塩水に溶解または懸濁させた被検化合物を移植後1日目
から1日1回6日間腹腔内に連続投与した。対照化合物
としてFudRを用い、対照群には生理食塩水のみを投与し
た。移植後12日目に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水
のみを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率(T/
C:%)で抗腫瘍活性を示した。
その結果を表−1に示す。
2) マウス急性毒性試験 一群5匹のddY系マウス(雄、5週令)に、生理食塩水
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
1回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定
し、LD50値を算出した。
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
1回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定
し、LD50値を算出した。
その結果を表−2に示す。
表−1および2から明らかなように、本発明の一般式
(I)で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な
化合物である。
(I)で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活
性を有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有用な
化合物である。
本発明の一般式(I)で表わされる化合物およびその塩を
医薬として用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人1日あたり1〜150mg程度であり、これ
を1回または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。
医薬として用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容さ
れる賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐剤な
どの形態で経口的または非経口的に投与できる。投与量
は、通常成人1日あたり1〜150mg程度であり、これ
を1回または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。
つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例1 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート 2,6−ルチジン0.26gおよび2−ブロモエチルジクロ
ロホスフエート0.58gを無水テトラヒドロフラン10m
に溶解させ、これに氷冷下で攪拌しながら、5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−
ウリジン0.97gを無水テトラヒドロフラン10mに溶
解させた溶液を10分を要して滴下する。滴下終了後、
室温で一夜攪拌しながら反応させ、ついで反応液を減圧
下に濃縮する。得られた残渣に水10m、クロロホル
ム20mおよびトリエチルアミン2mを加え、氷冷
下で1時間、さらに室温で1時間攪拌する。ついで、希
塩酸でpH1.0に調整し、メタノール20mを加えた
後、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=5
0:1〜10:1)で精製すれば、ワックス状の5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β
−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフエート
0.70g(収率52%)を得る。
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート 2,6−ルチジン0.26gおよび2−ブロモエチルジクロ
ロホスフエート0.58gを無水テトラヒドロフラン10m
に溶解させ、これに氷冷下で攪拌しながら、5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−
ウリジン0.97gを無水テトラヒドロフラン10mに溶
解させた溶液を10分を要して滴下する。滴下終了後、
室温で一夜攪拌しながら反応させ、ついで反応液を減圧
下に濃縮する。得られた残渣に水10m、クロロホル
ム20mおよびトリエチルアミン2mを加え、氷冷
下で1時間、さらに室温で1時間攪拌する。ついで、希
塩酸でpH1.0に調整し、メタノール20mを加えた
後、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲル
C−200、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=5
0:1〜10:1)で精製すれば、ワックス状の5−フ
ルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β
−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフエート
0.70g(収率52%)を得る。
IR(KBr)cm-1;2920,2850,1720, 1700,1670,1460, 1355,1260,1190, 1090,1060,1010, 960 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.65(m,4
H),3.52(t,2H,J=6Hz),4.04〜4.63(m,5H),4.65〜5.20
(m,1H),6.05〜6.40(m,1H),7.62(d,1H,J=6Hz) 参考例2 参考例1と同様にして表−3の化合物を得る。
H),3.52(t,2H,J=6Hz),4.04〜4.63(m,5H),4.65〜5.20
(m,1H),6.05〜6.40(m,1H),7.62(d,1H,J=6Hz) 参考例2 参考例1と同様にして表−3の化合物を得る。
実施例1 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオ
エチル)ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート1.01gをトルエン20mに溶解させ、無水トリ
メチルアミン2mを加えて、ボンベンロール中で30
℃で8時間反応させる。ついで、反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物をクロロホルムおよびメタノールの
混合溶媒(1:1)50mに溶解させ、水20mで
2回洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=65:
25:4)で精製すれば、白色無定形状の5−フルオロ
−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−ウリ
ジン−3′−(2−トリメチルアンモニオエチル)ホス
フエート・水和物0.71g(収率71%)を得る。
ル−β−ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオ
エチル)ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート1.01gをトルエン20mに溶解させ、無水トリ
メチルアミン2mを加えて、ボンベンロール中で30
℃で8時間反応させる。ついで、反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物をクロロホルムおよびメタノールの
混合溶媒(1:1)50mに溶解させ、水20mで
2回洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=65:
25:4)で精製すれば、白色無定形状の5−フルオロ
−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−ウリ
ジン−3′−(2−トリメチルアンモニオエチル)ホス
フエート・水和物0.71g(収率71%)を得る。
融点;218〜222℃(分解) IR(KBr)cm-1;3430,2920,2850, 1720,1710,1670, 1460,1360,1265, 1245,1085,970 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.70(m,4
H),3.28(s,9H),3.52〜3.81(m,2H),4.03〜4.56(m,5H),4.
56〜4.95(m,1H),6.02〜6.38(m,1H),7.72(d,1H,J=6Hz) 実施例2 実施例1と同様にして表−4の化合物を水和物として得
る。
H),3.28(s,9H),3.52〜3.81(m,2H),4.03〜4.56(m,5H),4.
56〜4.95(m,1H),6.02〜6.38(m,1H),7.72(d,1H,J=6Hz) 実施例2 実施例1と同様にして表−4の化合物を水和物として得
る。
実施例3 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオ
エチル)ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.85gおよび無水トリメチルアミン2.0mを用
いて、実施例1と同様に反応させ、トルエンを減圧下に
留去した後、、得られた残留物をn−ブタノール20m
で抽出した後、抽出液を水10mで洗浄し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−2
00、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=6
5:25:4)で精製すれば、白色無定形状の5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−ヘキサノイル−β−
ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオエチル)
ホスフエート・水和物0.57g(収率67%)を得る。
ル−β−ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオ
エチル)ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.85gおよび無水トリメチルアミン2.0mを用
いて、実施例1と同様に反応させ、トルエンを減圧下に
留去した後、、得られた残留物をn−ブタノール20m
で抽出した後、抽出液を水10mで洗浄し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−2
00、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=6
5:25:4)で精製すれば、白色無定形状の5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−ヘキサノイル−β−
ウリジン−3′−(2−トリメチルアンモニオエチル)
ホスフエート・水和物0.57g(収率67%)を得る。
融点;177〜180℃ IR(KBr)cm-1;3420,2950,2860,279
0, 1710,1660,1470,139
5, 1355,1240,1180,108
5, 970 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.05〜1.80(m,6H),2.08〜2.65(m,4
H),3.28(s,9H),3.48〜3.85(m,2H),4.02〜4.55(m,5H),4.
55〜4.97(m,1H),6.02〜6.40(m,1H),7.71(d,1H,J=6Hz) 実施例4 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(2H−1,2,4−
トリアゾール−1−イオ)エチル〕ホスフエート・水和
物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、1,2,4
−トリアゾール0.11gを加えて、70℃で8時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をクロロホルムおよびメタノールの混合溶媒(1:1)
20mに溶解させ、希塩酸5mおよび水5mで順
次洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=65:
25:1〜4)で精製すれば、白色無定形状の5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−
ウリジン−3′−〔2−(2H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イオ)エチル〕ホスフエート・水和物0.17g
(収率64%)を得る。
0, 1710,1660,1470,139
5, 1355,1240,1180,108
5, 970 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.05〜1.80(m,6H),2.08〜2.65(m,4
H),3.28(s,9H),3.48〜3.85(m,2H),4.02〜4.55(m,5H),4.
55〜4.97(m,1H),6.02〜6.40(m,1H),7.71(d,1H,J=6Hz) 実施例4 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(2H−1,2,4−
トリアゾール−1−イオ)エチル〕ホスフエート・水和
物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、1,2,4
−トリアゾール0.11gを加えて、70℃で8時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をクロロホルムおよびメタノールの混合溶媒(1:1)
20mに溶解させ、希塩酸5mおよび水5mで順
次洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー(和光シリカゲルC−20
0、展開溶媒;クロロホルム:メタノール:水=65:
25:1〜4)で精製すれば、白色無定形状の5−フル
オロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイル−β−
ウリジン−3′−〔2−(2H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イオ)エチル〕ホスフエート・水和物0.17g
(収率64%)を得る。
融点;185〜188℃ IR(KBr)cm-1;3430,2920,2850,172
0, 1700,1660,1455,135
0, 1260,1240,1200,109
0, 1055,1005,930 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.80(m,26H),2.05〜2.62(m,4
H),3.84〜5.08(m,8H),5.95〜6.38(m,1H),7.71(d,1H,J=
6Hz),9.07〜9.42(bs,2H) 実施例5 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(2−ヒドロキシエチ
ルジメチルアンモニオ)エチル〕ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、N,N−ジ
メチルエタノールアミン0.14gを加えて、70℃で2時
間反応させる。ついで実施例4と同様に処理し、精製す
れば、白色無定形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−
5′−O−パルミトイル−β−ウリジン−3′−〔2−
(2−ヒドロキシエチルジメチルアンモニオ)エチル〕
ホスフエート・水和物0.10g(収率36%)を得る。
0, 1700,1660,1455,135
0, 1260,1240,1200,109
0, 1055,1005,930 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.80(m,26H),2.05〜2.62(m,4
H),3.84〜5.08(m,8H),5.95〜6.38(m,1H),7.71(d,1H,J=
6Hz),9.07〜9.42(bs,2H) 実施例5 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(2−ヒドロキシエチ
ルジメチルアンモニオ)エチル〕ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、N,N−ジ
メチルエタノールアミン0.14gを加えて、70℃で2時
間反応させる。ついで実施例4と同様に処理し、精製す
れば、白色無定形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−
5′−O−パルミトイル−β−ウリジン−3′−〔2−
(2−ヒドロキシエチルジメチルアンモニオ)エチル〕
ホスフエート・水和物0.10g(収率36%)を得る。
融点;220〜223℃(分解) IR(KBr)cm-1;3420,2920,2850,171
0, 1670,1460,1355,126
0, 1240,1070,1005,965 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.60(m,4
H),3.26(s,6H),3.45〜4.98(m,12H),6.00〜6.38(m,1H),
7.70(d,1H,J=6Hz) 実施例6 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−{2−〔4−(4−メチル)
モルホリニオ〕エチル}ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、N−メチル
モルホリン0.40gを加えて、室温で3日間反応させる。
ついで実施例4と同様に処理し、精製すれば、白色無定
形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パル
ミトイル−β−ウリジン−3′−{2−〔4−(4−メ
チル)モルホリニオ〕エチル}ホスフエート・水和物0.
071g(収率25%)を得る。
0, 1670,1460,1355,126
0, 1240,1070,1005,965 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.60(m,4
H),3.26(s,6H),3.45〜4.98(m,12H),6.00〜6.38(m,1H),
7.70(d,1H,J=6Hz) 実施例6 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−{2−〔4−(4−メチル)
モルホリニオ〕エチル}ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、N−メチル
モルホリン0.40gを加えて、室温で3日間反応させる。
ついで実施例4と同様に処理し、精製すれば、白色無定
形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パル
ミトイル−β−ウリジン−3′−{2−〔4−(4−メ
チル)モルホリニオ〕エチル}ホスフエート・水和物0.
071g(収率25%)を得る。
融点;217〜220℃(分解) IR(KBr)cm-1;3400,2920,2850,172
0, 1700,1660,1460,135
0, 1260,1240,1120,108
0, 1060,1000,960 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.66(m,4
H),3.34(s,3H),3.40〜4.50(m,15H),4.55〜4.98(m,1H),
6.02〜6.41(m,1H),7.73(d,1H,J=6Hz) 実施例7 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(1−ピラゾリル)エ
チル〕ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、ピラゾール
0.27gを加えて70℃で8時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムお
よびメタノールの混合溶媒(1:1)20mに溶解さ
せ、希塩酸5mおよび水5mで順次洗浄する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200、展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1〜10:1)で精製す
れば、白色無定形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−
5′−O−パルミトイル−β−ウリジン−3′−〔2−
(1−ピラゾリル)エチル〕ホスフエート・水和物0.18
g(収率68%)を得る。
0, 1700,1660,1460,135
0, 1260,1240,1120,108
0, 1060,1000,960 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.10〜2.66(m,4
H),3.34(s,3H),3.40〜4.50(m,15H),4.55〜4.98(m,1H),
6.02〜6.41(m,1H),7.73(d,1H,J=6Hz) 実施例7 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−〔2−(1−ピラゾリル)エ
チル〕ホスフエート・水和物 5−フルオロ−2′−デオキシ−5′−O−パルミトイ
ル−β−ウリジン−3′−(2−ブロモエチル)ホスフ
エート0.27gをトルエン5mに溶解させ、ピラゾール
0.27gを加えて70℃で8時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルムお
よびメタノールの混合溶媒(1:1)20mに溶解さ
せ、希塩酸5mおよび水5mで順次洗浄する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(和光シリカゲルC−200、展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1〜10:1)で精製す
れば、白色無定形状の5−フルオロ−2′−デオキシ−
5′−O−パルミトイル−β−ウリジン−3′−〔2−
(1−ピラゾリル)エチル〕ホスフエート・水和物0.18
g(収率68%)を得る。
融点;58〜82℃ IR(KBr)cm-1;3410,2920,2850,171
0, 1670,1460,1355,126
5, 1250,1190,1120,109
0, 1050,1010,950 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.05〜2.60(m,4
H),3.90〜4.95(m,8H),5.92〜6.42(m,2H),7.43〜7.88(m,
3H)
0, 1670,1460,1355,126
5, 1250,1190,1120,109
0, 1050,1010,950 NMR(CDCl2:CD2OD=2:1)δ値; 0.89(t,3H,J=5Hz),1.03〜1.85(m,26H),2.05〜2.60(m,4
H),3.90〜4.95(m,8H),5.92〜6.42(m,2H),7.43〜7.88(m,
3H)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 「式中、R1は、アルキルアンモニオ基、環状アンモニ
オ基または環状アミノ基を示し、これらR1の各基はヒ
ドロキシル基、アルコキシ基、アシルオキシ基およびC
1-4アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い。;R2は、オキシドまたはヒドロキシル基を;R3
は、C1-30脂肪族カルボン酸からOHを除いたアシル基
を;Aは、低級アルキレン基を示す。」 で表わされる5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−
3′−ホスフェート誘導体およびその塩。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP919285A JPH0655755B2 (ja) | 1985-01-23 | 1985-01-23 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
US06/781,988 US4684631A (en) | 1984-10-09 | 1985-09-30 | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
GB08524309A GB2166740B (en) | 1984-10-09 | 1985-10-02 | 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives |
DE19853535766 DE3535766A1 (de) | 1984-10-09 | 1985-10-07 | Neue 5-fluor-2'-desoxyuridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und anti-tumormittel mit einem gehalt derselben |
BE0/215692A BE903389A (fr) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Nouveaux derives de 5-fluoro-2'-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, etagents antitumoraux les contenant |
CH4339/85A CH670091A5 (ja) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | |
IT8548643A IT1214664B (it) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Derivati di 5-fluoro-2'-deossiuridi na e loro sali, procedimento per produrli ed agenti anti-tumore cheli contengono |
FR8514854A FR2571374B1 (fr) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Nouveaux derives de 5-fluoro-2'-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, et agents antitumoraux les contenant |
SE8504657A SE466151B (sv) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Nya 5-fluor-2'-deoxiuridinderivat och salter daerav, foerfarande foer deras framstaellning och antitumoermedel innehaallande dessa |
NL8502739A NL8502739A (nl) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | Nieuwe 5-fluor-2'-deoxyuridine-derivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en antitumor-preparaten die ze bevatten. |
DK457985A DK166830B1 (da) | 1984-10-09 | 1985-10-08 | 5-fluor-2'-deoxyuridin-3',5'-derivater, hydrater og salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling af disse samt antitumorpraeparater indeholdende disse derivater |
US07/050,559 US4740503A (en) | 1984-10-09 | 1987-05-18 | Novel 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP919285A JPH0655755B2 (ja) | 1985-01-23 | 1985-01-23 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61171498A JPS61171498A (ja) | 1986-08-02 |
JPH0655755B2 true JPH0655755B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=11713653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP919285A Expired - Lifetime JPH0655755B2 (ja) | 1984-10-09 | 1985-01-23 | 新規な5−フルオロ−2′−デオキシウリジン−3′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0655755B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
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GB2260319B (en) * | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
JPH0742635U (ja) * | 1993-12-30 | 1995-08-11 | 株式会社セントラルユニ | 病室用アウトレットケース |
EP2012799B1 (en) | 2006-05-03 | 2016-08-24 | Chimerix, Inc. | Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates |
-
1985
- 1985-01-23 JP JP919285A patent/JPH0655755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61171498A (ja) | 1986-08-02 |
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