CH667452A5 - Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. - Google Patents

Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. Download PDF

Info

Publication number
CH667452A5
CH667452A5 CH3477/85A CH347785A CH667452A5 CH 667452 A5 CH667452 A5 CH 667452A5 CH 3477/85 A CH3477/85 A CH 3477/85A CH 347785 A CH347785 A CH 347785A CH 667452 A5 CH667452 A5 CH 667452A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
radical
compound
formula
agents
composition according
Prior art date
Application number
CH3477/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Lang
Serge Forestier
Alain Lagrange
Braham Shroot
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of CH667452A5 publication Critical patent/CH667452A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/13—Burn treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

DESCRIPTION
15 L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés substitués en 1 du méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzène, ainsi que le procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi des compositions contenant ces composés, utilisables soit en cosmétique, soit 20 comme préparations pharmaceutiques dans le traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu 25 conjonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatoïde ainsi que comme préparation pharmaceutique dans le domaine ophtalmologique, et notamment dans le traitement des cornéopathies. En outre, ces composés peuvent être utilisés, comme préparations pharmaceutiques, dans le traitement de l'atopie telle que
30 1, r leczema.
L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa forme acide, aldéhyde ou alcool est bien connue en dermatologie [voir à cet égard la publication «Experientia», vol. 34, pages 1105-1119 (1978)]; cette 35 action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique «action de type rétinoïde».
Il faut distinguer les rétinoïdes des caroténoïdes, car ces familles de produits n'ont ni les mêmes propriétés toxicologiques, ni les 40 mêmes propriétés pharmacologiques (voir publication de Richard Peto dans le «Cancery Surveys», vol. 2, N° 2,1983; «The marked différences between carotenoids and retinoids : methodological implications for biochemical epidemiology»).
On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la 45 vitamine A présentaient également une action de type rétinoïde,
mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoïque recherché (voir à cet égard «Eur. J. Med. Chem.-Chemica Therapeutica», janvier-février 1980, 50 15, N° 1, pages 9-15); P. Loeliger et coll. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I):
co_,C2H5
(I)
On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer la chaîne substituante du composé de formule (I) par une autre chaîne substituante comportant un ou deux noyaux benzéniques, sans perdre pour cela le bénéfice de l'action de type rétinoïde de ces cornes P°sés-
L'invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (II);
667 452
4
.s 1
, Re
-R?
ai)
ou ses isomères ainsi que les sels correspondants, formule dans laquelle a, b et c sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 ;
Rj, R2, R3, R4, Rs et Rô représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6;
R, représente:
— un radical C = N ;
— un radical oxazolinyle;
— le radical CH2OR8;
R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle C,~C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical cyclopen-tyle, un radical cyclohexyle, ORs pouvant en outre représenter un radical tétrahydropyrannyle;
— un radical correspondant à la formule (III) :
-C-Ro
O
Les composés de formule (II) ou leurs isomères peuvent se présenter sous la forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule (II). Selon l'invention, la synthèse des composés de formule (II) consiste à faire réagir un composé de formule (IV):
(IV)
sur un composé de formule (V):
(III)
formule dans laquelle R9 représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Q, un radical NR'R", R' et R", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Q, un radical alkényle C3-C4, un 30 radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hété-rocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical
/R'
pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou de la 35
>R" glucosamine;
b) un radical — OR10 où Rjjo représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle CrC18, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6.
Parmi les radicaux alkyle C,-C18 particulièrement utilisables 40 dans les significations du radical R10, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Parmi les radicaux alkyle Ci-C6, particulièrement utilisables dans les significations des radicaux Rj à R6, Ra, R9) R' et R", on 45 citera les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle et, de préférence, pour Rt à R6, le radical méthyle.
Parmi les radicaux aryle substitué ou non particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, 50 un hydroxyle ou un alcoxy CrC6. Parmi les radicaux aralkyle particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R' et R", on préfère le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy.
Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome 55 d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydr-oxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Les composés de formule (II) particulièrement préférés sont ceux déstructuré: 60
7 A
(V)
où R7 a les significations précédemment indiquées.
formules dans lesquelles Rj, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, b et c, ont les significations précédemment indiquées, sous réserve que R7 ne peut représenter le groupe de formule (III) quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Cj-Ce.
Dans les formules (IV) et (V), les groupes B et Bt représentent, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est:
a) ou bien un groupement méthylène-triarylphosphonium de formule (VI):
-CH,-P[X]3+Y" (VI)
où X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;
b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxyphosphynyle de formule (VII):
-CH2-P[Z]2 (VII)
4 o où Z représente un alcoxy C^C^.
Lorsque B et Bt représentent, l'un un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-triarylphosphonium, la réaction est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, éventuellement dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Lorsque B et Bt représentent, l'un, un groupe carbonyle, et l'autre un groupement méthylène-dialcoxyphosphynile, la réaction est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte; la réaction peut être effectuée, par exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du diméthoxy-1,2 éthane ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium, dans le mé-thanol; la réaction est, de préférence, effectuée dans un intervalle de températures compris entre 0° C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utili-
5
667 452
sant une base minérale, telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la force de celle-ci.
Les composés de formules (IV) et (V) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues.
Le composé de formule (II) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant R7, on citera, par exemple, la saponification d'un ester d'acide carboxylique ou la réduction du groupe ester d'acide carboxylique en groupe hydroxyméthyle. Le groupe hydroxyméthvle peut également être oxydé en groupe formyle, ou bien estérifié ou éthérifié. D'autre part, un groupe carboxyle peut être converti en un sel, un ester, un amide, un alcool ou en un groupe acétyle.
Un groupe ester d'acide carboxylique peut être converti en groupe acétyle. Le groupe acétyle peut être converti en groupe alcool secondaire par réduction, et le groupe alcool secondaire peut lui-même être alkylé ou acylé par des modes opératoires connus. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi.
Les composés de formule (II) sont obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés eis et trans, ou isomériser en composés entièrement trans.
Selon l'invention, on a constaté que les composés de formule (II) ont une action de type rétinoïde et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), ainsi que les affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, co-médoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoïde et dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma.
Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Ces composés présentent une bonne activité dans le test d'inhibition de 1'Ornithine décarboxylase (ODC) après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu («Dermatologica», 169, N° 4 (1984): «A Rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat», M. Bouclier and al.).
Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
A titre d'indication, dans ce test, l'application topique de 25 nmoles/cm2 du composé de l'exemple 2 s'est révélée inhiber signi-ficativement (60% d'inhibition) l'activité ODC.
Les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test sur la souris Rhino décrit par Bonne et al. dans «International Journal of Cosmetic Science», 3, 23-28 (1981).
Cette expérimentation est effectuée sur la peau de souris Hairless Rhino préconisée comme modèle de screening d'agents comédolyti-ques par Van Scott, en 1972, et fondée sur l'image histologique.
Cette technique a été reprise par Bonne proposant la quantification du test. La surface de la peau de la souris Rhino présente en effet des formations kystiques dont l'orifice étroit d, rapporté au diamètre du kyste D, définit, selon Bonne, un «profil comédonien» caractéristique. Sur la zone dorsale et interscapulaire, le rapport d^
D'
voisin de 0,4 à 0,7 chez le témoin, s'élève, après application topique de la substance à tester, en solution, à
15 souris Hairless Rhino mâles ou femelles, âgées de 2 mois et demi au début de l'expérience, ont été réparties en trois lots:
Le premier lot est traité par une solution acétonique de la substance à étudier à la concentration désirée. On applique 200 |il de solution sur le dos, 5 jours consécutifs par semaine pendant 3 semaines.
Le deuxième lot est traité par une solution acétonique du produit de référence à une concentration donnée.
Le troisième lot est traité par l'acétone.
24 heures après la dernière application, on sacrifie les souris par dislocation des vertèbres cervicales. Deux fragments de la peau dorsale sont prélevés sur la zone traitée.
La technique histologique de Bonne consiste à fixer au Kar-novsky, à postfixer dans le tétroxyde d'osmium déshydraté, puis à inclure dans l'Epon. Les blocs sont coupés à 2 um d'épaisseur. Les coupes sont colorées au bleu de toluidine et observées au microscope.
Les mesures de d (ouverture du comédon) et de D (diamètre du comédon) (exprimées en um) sont effectuées avec un analyseur d'image semi-automatique.
Selon ce protocole, les composés des exemples 2 et 14 ont été testés à la concentration de 0,1% dans l'acétone, le produit de référence étant l'acide rétinoïque à la même concentration.
Le rapport r a été trouvé respectivement égal à 1,35 ± 0,04 et 1,11 ±0,10. Ces composés présentent, dans ce test, une activité sensiblement égale à celle de l'acide rétinoïque.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ces composés sur une très grande gamme de dilutions; on peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,0005 à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures lorsque cela est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en produit actif sont comprises entre 0,002 et 1% en poids. Les compositions topiques se présentent, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres, de tampons imbibés. Les composés selon l'invention sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés par voie en-térale. Par voie orale, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises.
Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de produit actif.
Les composés selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou injection intraveineuses ou intramusculaires.
Dans ce cas, on administre les composés selon l'invention à raison d'environ 2 ng jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 452
6
mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de produit actif par ml. Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés par voie oculaire, ils se présentent avantageusement sous forme de solutions ou de poudre à diluer pour collyre.
Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylèneglycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants.
Les composés de formule (II), leurs isomères ou leurs sels selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des séborrhées et de la chute des cheveux et pour la repousse des cheveux. Enfin, ils ont un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) et/ou un de ses isomères et/ou un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogue.
La concentration en produit actif dans les compositions cosmétiques selon l'invention est comprise entre 0,0005 et 2% et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids. Dans le traitement des désordres susmentionnés, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la sécrétion du sébum.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment:
— des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée;
— des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques tels que ceux décrits dans les brevets français 1.472.021, 1.505.874,1.560.250, 2.002.461, 2.035.799, 2.011.940, 2.060.407, 2.126.996, 2.133.991, 2.133.992, 2.139.876, 2.158.018, 2.296.406, 2.428.436, 2.468.362, 2.446.277, 2.447.189 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2.332.418, en particulier la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcys-téamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone, ou encore le peroxyde de benzoyle;
— des antibiotiques tels que l'érythromycine et ses esters, par exemple ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2.862.921 ou la demande de brevet français 85.05785, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 telles que décrites dans le brevet français 2.492.376;
— des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1), le Phénytoïn (diphényl-5,5, imidazolidine-dione-2,4), l'iodure d'oxapropanium ou encore l'anthraline et ses dérivés;
— des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens);
— des caroténoïdes et, notamment, le P-carotène;
— des agents antipsoriasiques comme les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides, l'anthraline et ses dérivés tels que ceux décrits dans les brevets français 2.113.952, 2.492.372, 2.492.373, 2.495.934,2.499.556, ou les demandes de brevets français 84.09203 et 84.10324 ou le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.299.846, les dérivés naphtaléniques et naphtoqui-noniques tels que ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.229.478, le brevet européen 7985 ou le «J.I.D.», 84 (4) 358 (1985).
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de sapidité, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B tels que ceux décrits dans les brevets français 1.179.387 ou 2.528.420 et des agents antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxytoluène.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. Tous les composés obtenus dans les exemples 1 à 14 sont de structure trans.
Exemple 1
Préparation du composé de formule:
CH.
CH
CH.O
CH
A une suspension de 10,1 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzyltriphénylphosphonium dans 50 cm3 de tétrahydrofu-ranne, on ajoute à —70° C 15 cm3 de butyllithium. On laisse remonter la température à — 30° C pendant 40 min puis on ajoute, à —70e C, une solution de méthopxycarbonyl-4-a-méthylcinnamaldé-hyde dans le minimum de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 h à —70° C, puis on laisse remonter le mélange réactionnel à la température ambiante. On verse sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. Après séchage de la phase organique, le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice (solvant = hexane/acétate d'éthyle 97,5/2,5) puis il est recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3,4 g d'un composé possédant les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 120° C
* TT-ir fXmax: 326 nm . ,, ^ .
spectre UV : ] g = 28 000 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 78,83 H 7,48 013,70%
Trouvé: C 78,67 H 7,53 0 13,88%
Exemple 2
Préparation du composé de formule:
CO
CH:
CH:
CK
On chauffe au reflux pendant 1 h une solution de 1,8 g de composé obtenu dans l'exemple 1, en solution dans 25 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau contenant 1 g de potasse. On refroidit et on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N. Après extraction à l'éther, évapora-tion du solvant et recristallisation dans l'acétone, on obtient 1,2 g d'un produit possédant les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 224° C
x »tir f^max = 326 nm . ,. . -
spectre UV : ) e — 27 600 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 78,54 H 7,19 0 14,26%
Trouvé: C 78,55 H 7,22 014,12%
Exemple 3
Préparation du composé de formule:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
667 452
co,ch.
ch ch.
ch
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, dans lequel le méthoxycarbonyl-4-a-méthylcinnamaldé-hyde est remplacé par le méthoxycarbonyl-4 benzaldéhyde.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Il possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion: 104° C
. TT_. fXmax = 320 nm . n spectre UV: ) g = 19 600 (methanol)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 77,39 H 7,14 0 15,46%
Trouvé: C 77,26 H 7,13 0 15,25%
Exemple 4
Préparation du composé de formule :
cho ch ch ch.o ch
A une suspension de 15,2 g de bromure de méthoxy-4 triméthyl-2,3,6-benzyltriphénylphosphonium dans 50 cm3 de tétrahydrofu-ranne, on ajoute, à —70° C, 20 cm3 de solution 1,6M de butylli-thium. On laisse remonter la température vers 0° C et on agite pendant 30 min à cette température. On refroidit à — 70° C et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de diméthoxymêthyl-4 benzaldéhyde dans 2 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 1 h 30 à —70° C puis on laisse revenir à température ambiante. On ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique IN. Le produit est extrait à l'éther. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'iso-propanol, on obtient 4,4 g de cristaux jaune pâle. Ce produit possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 104° C
. Trt. [A, max = 335 nm n spectre UV: |e = i8000 (ethanol)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 81,40 H 7,19 011,41%
Trouvé: C 81,21 H 7,15 011,57%
Exemple 5
Préparation du composé de formule:
chj ch ch.o ch
On dissout 2,87 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 1,3 g de potasse broyée et on agite à température ambiante pendant 15 min. On introduit goutte à goutte une solution de 3 g de l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 4 dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 1 h puis on dilue le mélange réactionnel avec du toluène. On filtre sur silice. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 2 g de cristaux jaunes. Ce produit possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion : 115° C
♦ tut ]Ä,max = 335nm spectre UV: |e = 29000 (ethan0l)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 78,83 H 7,45 O 13,70% Trouvé: C 78,79 H 7,52 0 13,60%
Exemple 6
Préparation du composé de formule;
ch ch ch ch. 0
CH
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, dans lequel le phosphonoacétate de triéthyle est remplacé par l'éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 propén-2-ylphosphonate de diéthyle.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'isopro-panol; il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion : 101 ° C
. TT,7 U,max = 355 nm . ,, . .
spectre UV : ] 8 = 42 000 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 79,97 H 7,74 O 12,29%
Trouvé: C 79,87 H 7,71 0 12,25%
Exemple 7
Préparation du composé de formule:
cf-oh ch-
ch.
ch ch,0
ch-
On refroidit à 0° C une solution de 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute lentement entre 5 et 10° C une solution de 8 g du composé obtenu dans l'exemple 1 dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient à cette température pendant 1 h puis on ajoute 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition d'eau, extraction à l'éther, évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, on obtient 5,4 g de cristaux blancs. Ce produit possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 89° C
. ... fx max = 302 nm spectre UV: = 30 000 (ethanol)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 81,95 H 8,13 O 9,92%
Trouvé: C 81,90 H 8,15 O 9,95%
Exemple 8
Préparation du composé de formule:
ch.
CH.
ch
On dissout 4,5 g de composé obtenu dans l'exemple 7 dans 90 cm3 d'éther. On ajoute une suspension de 8 g de bioxyde de manganèse dans 90 cm3 d'hexane. On agite pendant 2 h puis on ajoute à
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 452
8
nouveau 8 g de bioxyde de manganèse. Après 3 h d'agitation supplémentaires, on filtre sur célite. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant: toluène). On obtient 3,1 g de cristaux jaunes. Ce produit possède les caractéristiques suivantes: point de fusion: 65° C
» ni; [A. max = 345 nm . ,,
spectre UV : ] g — 24 500 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 82,46 H 7,55 O 9,99%
Trouvé: C 82,35 H 7,52 0 10,02%
Exemple 9
Préparation du composé de formule:
ch ch3
ch ch.o
Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, dans lequel l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 4 est remplacé par l'aldéhyde obtenu dans l'exemple 8. Le produit est recristallisé dans l'éthanol; il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 93° C
. .... fA,max = 348 nm spectre UV : ) e — 35 000 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 79,97 H 7,74 0 12,29%
Trouvé: C 79,85 H 7,78 0 12,10%
Exemple 10
Préparation du composé de formule:
ch ch
CH
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 5 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange eau/acétone (50/50); il possède les caractéristiques suivantes :
point de fusion: 184° C
t r,., fa,max = 348 nm . ,, . .
spectre UV : < (chloroforme)
IS = zo OUI)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 78,23 H 6,88 O 14,89%
Trouvé: C 78,47 H 6,95 0 14,85%
Exemple 11
Préparation du composé de formule:
ch ch ch
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 3 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans l'acide acétique; il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 214° C
. .... jX max = 313 nm , ,x,
spectre UV: )s= 19100 (methanol)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 77,00 H 6,80 0 16,19% Trouvé: C 76,94 H 6,74 016,21%
Exemple 12
Préparation du composé de formule:
ch ch ch
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 9 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans un mélange eau/acétone (50/50); il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 193° C
» Tm U,max = 350nm , ,, . .
spectre UV : 1 s — 33 000 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 79,53 H 7,23 0 13,24%
Trouvé: C 79,43 H 7,25 0 13,06%
Exemple 13
Préparation du composé de formule:
ch ch ch ch
Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé décrit dans l'exemple 6 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
Le produit est recristallisé dans l'acétone; il possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 208° C
. fXmax 353 nm ,
spectre UV : 1 g - 39 500 (chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 79,53 H 7,23 0 13,24%
Trouvé: C 79,38 H 7,29 0 13,16%
Exemple 14
Préparation du composé de formule:
ch ch ch
On chauffe pendant 3 h à 50° C, 1,39 g de composé obtenu dans l'exemple 2 et 0,8 g de carbonyldiimidazole dans 40 cm3 de diméthylformamide. On laisse refroidir et on ajoute 2 cm3 d'éthylamine. Après 1 h à température ambiante, on dilue par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on filtre sur gel de silice. On obtient 1,42 g de produit brut qui, après recristallisation dans l'éthanol, possède les caractéristiques suivantes:
point de fusion: 162° C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
667452
spectre UV :
X max - 322 nm s = 27 650
(chloroforme)
Analyse élémentaire:
Calculé: C 79,30 H 8,04 N3,85 0 8,80% 5
Trouvé: C 79,13 H 8,14 N 3,79 O 8,86%
Exemple 15
On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule: io
— Composé de l'exemple 1 0,050 g
— Amidon de maïs 0,060 g
— Lactose, q.s.p. 0,300 g
Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur.
On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au bout de 30 jours environ.
Exemple 16 20
On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
— Composé de l'exemple 2
— Erythromycine base
— Butylhydroxytoluène
— Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercule sous le nom de «Klucel HF» 2,000 g
— Ethanol (à 95°), q.s.p. 100,000 g
Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéi-que 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative 30 dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
Exemple 17
On prépare une solution à 0,10% en réalisant la formulation sui- 35 vante:
— Composé de l'exemple 2 0,1 g
— Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) 80,0 g
— Ethanol (à 95°), q.s.p. 100,0 g
Cette solution est appliquée sur une peau acnéique 1 à 3 fois par 40 jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 6 et 12 semaines selon la gravité du cas traité.
Butylhydroxyanisole Butylhydroxytoluène Alcool cétostéarylique Conservateurs q.s.
Perhydrosqualène
Mélange de triglycérides caprylique-
caprique vendu sous la dénomination de
«Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel
S-carboxyméthyleystéine
Triéthanolamine 99%
Composé de l'exemple 14
Eau q.s.p.
0,01g 0,02 g 6,2 g
18 g
4g 3g 2,5 g 0,02 g 100 g
0,025 g 4,000 g 0,050 g.
Exemple 20
On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de «Myrj 52» par la société Atlas
— Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de «Tween 20» par la sociét Atlas
— Mélange de mono- et de distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Geleol» par la société Gattefosse
— Propylèneglycol
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Alcool cétostéarylique
— Conservateurs q.s.p.
— Perhydrosqualène
— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel
— Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium
— Composé de l'exemple 14
— Eau q.s.p.
4g
1,8 g
4,2 10 0,01 0,02 6,2
18 g
4g
3
0,02 100
Exemple 21
On prépare une lotion anhydre en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Exemple 18
On prépare une lotion antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:
— Composé de l'exemple 6 0,025 g
— Propylèneglycol 5,000 g
— Butylhydroxytoluène 0,100 g
— Ethanol (à 95°), q.s.p. 100,000 g
Cette lotion est appliquée 2 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
Exemple 19
On prépare une crème antiséborrhéique en réalisant la formulation suivante:
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de «Myq 52» par la société Atlas
— Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de «Tween 20» par la société Atlas
— Mélange de mono- et de distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de «Geleol» par la société Gattefosse
— Propylèneglycol
— Ethanol
45 — Propylèneglycol
— Diméthyléther du polytétrahydrofuranne
- Composé de l'exemple 2
- Butylhydroxytoluène
45 g 44,85 g 10 g 0,1g 0,05 g
4 g 60
1,8 g
4,2 g 10 g
Exemple 22
On prépare un gel filtrant en procédant au mélange des ingrédients suivants:
— Alcool éthylique 44 g
— Propylèneglycol 44,15 g
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «Carbopol 940» par la société Goodruch Chemical Co. 1 g
— Triéthanolamine 99% 0,5 g
— Butylhydroxyanisole " 0,01 g
— Butylhydroxytoluène 0,02 g —• Eau purifiée 10 g
— Composé de l'exemple 2 0,02 g
— Dihydrate de l'acide téréphtalydène-
3,3' dicamphosulfonique-10,10' 0,5 g
Exemple 23
On prépare une crème antiacnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
667 452
10
— Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de «Gelot 64» par la société
Gattefosse 15 g
— Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de
«Labrafil M 2130 CS» par la société Gattefosse 8 g
— Perhydrosqualène 10 g
— Colorant qs
— Conservateurs qs
— Parfums qs
— Tioxolone 0,4 g
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 8 g
— Eau purifiée 58,5 g
— Sel disodique de l'acide éthylènediamine-
tétracétique 0,05 g
— Composé de l'exemple 2 0,05 g
Exemple 24
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:
— Propylèneglycol
— Ethanol
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400
— Eau
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Composé de l'exemple 2
— Minoxidil
Exemple 25
On prépare une crème antiacné en procédant au mélange grédients suivants :
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de «Myrj 52» par la société Atlas
— Mélange d'ester laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de «Tween 20» par la société Atlas
— Mélange de mono- et de distéarate de glycérol
— Propylèneglycol
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Alcool cétostéarylique
— Conservateurs q.s.p.
— Diméthyléther du polytétrahydrofuranne
— Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par la société Dynamit Nobel
— Composé de l'exemple 14
— Eau q.s.p.
20 g 34,92 g 40 g 4g 0,01g 0,02 g 0,05 g lg des in-
Exemple 26
On prépare un gel antiacné en réalisant la formulation suivante:
— Composé de l'exemple 14 0,05
— Alcool isopropylique
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co. 1
— Triéthanolamine 99% 0,6
— Butylhydroxyanisole 0,01
— Butylhydroxytoluène 0,02
— Tioxolone 0,5
— Propylèneglycol 8
— Eau purifiée q.s.p. 100
Exemple 27
On prépare une crème filtrante en réalisant la formulation suivante:
— Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de «Myij 52» par la société Atlas
— Alcool cétostéarylique
— Mélange de mono- et de distéarate de glycérol («Geleol»)
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Gomme de xanthane
— Myristate d'isopropyle
— Composé de l'exemple 14
— Dihydrate de l'acide téréphtalylidène-3,3' dicamphosulfonique-10,10'
— Triéthanolamine 99%
— Eau déminéralisée q.s.p.
Exemple 28
On prépare une lotion pour la repousse des cheveux en procé-
25
4g
1,8 g 4,2 g 10 g 0,01g 0,02 g 6,2 g
18 g
4g 0,02 g 100 g
4,4 g
6.2 g
4.3 g 0,05 g 0,05 g 0,25 g
4g 0,1 g
2g lg 100 g dant au mélange des ingrédients suivants: •— Propylèneglycol
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 300
— Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 1500
— Isopropanol
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— Composé de l'exemple 14 —■ Minoxidil
13,96 g 40 g 32 g 12 g 0,01g 0,02 g 0,01g 2g
Exemple 29
Il s'agit d'un kit antiacné comprenant deux parties: a) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
— Alcool éthylique
— Propylèneglycol
— Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co.
— Diisopropanolamine 99%
— Butylhydroxyanisole
— Butylhydroxytoluène
— a-Tocophérol
— Composé de l'exemple 14
Dans cette partie, on peut remplacer le composé de l'exemple 14 par celui de l'exemple 2.
1 b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
48,4 g 50 g
1 g 0,3 g 0,05 g 0,05 g 0,1g 0,1g
40 g g
— Alcool éthylique
— Propylèneglycol
— Sel disodique de l'acide éthylèneglycol-S5 tétracétique
— Polymèrte de l'acide acrylique vendu sous la dénomination «Carbopol 940» par la société Goodrich Chemical Co.
— Triéthanolamine 99%
60 — Laurylsulfate de sodium
— Eau purifiée
— Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%
Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids.
65 II est bien entendu que les exemples ci-dessus décrits ne sont aucunement limitatifs et pourront donner lieu à toutes modifications désirables, sans sortir pour cela du cadre de l'invention.
5g 5g
0,05 g
1 g 1 g 0,1g 75,05 g 12,8 g
R

Claims (5)

667 452 REVENDICATIONS
1. Composé correspondant à la formule (II):
—C—Rq
O
formule dans laquelle R9 représente:
a) un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical NR'R", R' et R", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle CrC6, un radical alkényle C3-C4, un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou encore un radical aralkyle ou aryle éventuellement substitué(s), R' et R" pouvant former un hété-rocycle avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent, le radical
/R'
NCT pouvant, en outre, être le reste d'un aminoacide ou de la r" glucosamine;
b) un radical — ORi„ où R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Cj-Cjg, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R], R2, R3, R4, Rs et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R7 désigne un radical carboxyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical formyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical aminocarbonyle.
3
667 452
de R, est une conversion en un sel, un ester, un amide, un alcool ou un chlorure d'acide.
10. Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et des affections dermatologiques à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, notamment au traitement des acnés, de l'ichtyose et des états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératoder-mies palmo-plantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, du lichen et du psoriasis, du psoriasis rhumatoïde, ou au traitement d'affections ophtalmologiques telles que les cornéopathies.
12. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, utilisable par voie topique, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,0005% et 2% en poids.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,002% et 1% en poids.
14. Composition selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre ou de tampon imbibé.
15. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par voie entérale.
16. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou de suspension destinée à être administrée par voie parentérale.
17. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme administrable par voie oculaire.
18. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les diluants, les solvants, les épaississants.
19. Composition selon l'une des revendications 10 à 18, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou pharmacody-namiquement actifs.
20. Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents antiséborrhéiques et antiacnéiques, les antibiotiques, les agents antiinflammatoires, les caroténoïques, les agents antipsoriasiques, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents émulsion-nants et les agents antioxydants.
21. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu'elle est utilisée, en hygiène corporelle et capillaire, dans le traitement de l'acné, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement des peaux physiologique-ment sèches et dans la prévention et le traitement des effets néfastes du soleil.
23. Composition selon l'une des revendications 21 ou 22, caractérisée par le fait que le composé selon l'une des revendications 1 à 4 est présent à une concentration comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1%.
24. Composition selon l'une des revendications 21 à 23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.
25. Composition selon l'une des revendications 21 à 24, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou cosmétiquement actifs.
26. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:
où R, a les significations données dans la revendication 1.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (II) ou à un isomère, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, lorsque le composé de formule (II) ou un isomère comporte au moins une fonction acide libre, ou un sel d'acide minéral ou organique, notamment chlorhydrate, bromhydrate ou citrate, lorsque le composé de formule (II) ou un isomère comporte au moins une fonction amine.
5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (IV):
CH,
(IV)
ou ses isomères ainsi que les sels correspondants, formule dans laquelle a, b et c sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs 0 ou 1 ;
R,, R2, R3, R4, R5 et Rô représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en CrCö;
R7 représente:
— un radical C = N ;
— un radical oxazolinyle;
— le radical CH2ORs;
R8 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle Q-Cg, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, OR8 pouvant en outre représenter un radical tétrahydropyrannyle;
— un radical correspondant à la formule (III):
H3CO
sur un composé de formule (V):
Î1
-C^
PCr
^C.
r- (S
JO
"c-!
^7
(V)
formules dans lesquelles Rls R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, b et c, ont les significations indiquées à la revendication 1, sous réserve que R7 ne peut représenter le groupe de formule (III) :
(III)
— C —Rq
O
(III)
quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Q-Q, les 30 groupes B et B! dans les formules (IV) et (V) ci-dessus représentant, l'un un groupe carbonyle, alors que l'autre est;
a) ou bien un groupement méthylène-triarylphosphonium de formule (VI):
-CH2-P[X]3+ Y" (VI)
35
où X est un groupement aryle et Y un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique;
b) ou bien un groupement méthylène-dialcoxyphosphynyle de formule (VII):
-CH2-P [Z]2
I
O
(VII)
où Z représente un alcoxy Q-C*.
45 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel B et B1 représentent l'un un groupe carbonyle et l'autre un groupe méthylène-triarylphosphonium, caractérisé par le fait que la réaction des composés (IV) et (V) est effectuée en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, ou en présence d'un oxyde
50 d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle, notamment dans un solvant tel. que le chlorure de méthylène ou le dimé-thylformamide, la température de réaction étant comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
55 7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel B et Bj représentent, l'un un groupe carbonyle et l'autre un groupe méthylène-dialcoxyphosphynile, caractérisé par le fait que la réaction des composés (IV) et (V) est effectuée en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, dans un intervalle
60 de températures compris entre 0° C et le point d'ébullition du mélange réactionnel.
8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait que le composé obtenu par réaction des composés de formule
65 (IV) et (V) subit ultérieurement des modifications fonctionnelles du substituant R7.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le substituant R7 est un groupe carboxyle, caractérisé par le fait que la modification
5 fait que les additifs sont pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les io filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.
CH3477/85A 1984-08-13 1985-08-13 Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. CH667452A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU85502 1984-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH667452A5 true CH667452A5 (fr) 1988-10-14

Family

ID=19730306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3477/85A CH667452A5 (fr) 1984-08-13 1985-08-13 Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4898883A (fr)
JP (1) JP2554248B2 (fr)
AU (1) AU586825B2 (fr)
BE (1) BE903056A (fr)
CA (2) CA1257289A (fr)
CH (1) CH667452A5 (fr)
DE (1) DE3529032C2 (fr)
FR (1) FR2571363B1 (fr)
GB (1) GB2163159B (fr)
IT (1) IT1203634B (fr)
NL (1) NL8502246A (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87035A1 (fr) * 1987-11-04 1989-06-14 Oreal Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
DE19609538A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
FR2492815A1 (fr) * 1980-10-23 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveau derive d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procede de preparation et son application en therapeutique
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
US4476056A (en) * 1982-11-05 1984-10-09 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
US4670465A (en) * 1986-05-21 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US4898883A (en) 1990-02-06
DE3529032A1 (de) 1986-02-20
GB2163159B (en) 1987-10-14
FR2571363B1 (fr) 1989-01-27
BE903056A (fr) 1986-02-13
DE3529032C2 (de) 1994-10-27
AU4615385A (en) 1986-02-20
CA1255599A (fr) 1989-06-13
NL8502246A (nl) 1986-03-03
GB2163159A (en) 1986-02-19
JP2554248B2 (ja) 1996-11-13
JPS61118337A (ja) 1986-06-05
IT8567725A0 (it) 1985-08-12
GB8520201D0 (en) 1985-09-18
IT1203634B (it) 1989-02-15
FR2571363A1 (fr) 1986-04-11
AU586825B2 (en) 1989-07-27
CA1257289A (fr) 1989-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2580277A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CA1247123A (fr) Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparation
LU86258A1 (fr) Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
EP0964852B1 (fr) Composes indole-carboxyliques et leur utilisation comme composes pharmaceutiques
CH666679A5 (fr) Derives naphtaleniques a action retinoique, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
EP0390683B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzyl-cyclanones, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
EP0679628A1 (fr) Composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
BE1000427A4 (fr) Nouveaux derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
EP0916652B1 (fr) Nouveaux composés dérivés de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
EP0708100A1 (fr) Nouveaux composés dérivés du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant
EP0816352A1 (fr) Nouveaux composés biaryles hétérocycliques et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu&#39;en cosmétique
EP0179697B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
FR2756561A1 (fr) Composes heteroaryles, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
CH673278A5 (fr)
FR2596759A1 (fr) Nouveaux derives du chromane et du thiochromane, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CH667452A5 (fr) Derives substitues en 1 du methoxy-4 trimethyl-2,3,6 benzene, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
EP0915857B1 (fr) Composes de la famille des 3-aryl 2,4 dioxo oxazolidines et leur utilisation en cosmetique et en pharmacie
EP0312412A1 (fr) Nouveaux dérivés du norbornane, leur procédé de préparation et compositions cosmétique et médicamenteuse les contenant
CH668592A5 (fr) Composes insatures cycloaliphatiques et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant.
LU86259A1 (fr) Amides aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
LU85562A1 (fr) Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased