DE3503127A1 - Kollagenbeschichteter synthetischer gefaessersatz - Google Patents
Kollagenbeschichteter synthetischer gefaessersatzInfo
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USA
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Kollagenbeschichteter synthetischer Gefäßersatz
Die Erfindung betrifft einen synthetischen Gefäßersatz, und insbesondere einen synthetischen Gefäßersatz mit
einer Reihe von plastifizierten Kollagenfibrill-Schichten,
die den Gefäßersatz ohne Vorgerinnung blutdicht machen. 05
Der Ersatz von Teilen menschlicher Blutgefäße durch einen synthetischen Gefäßersatz wird weit verbreitet angewendet.
Synthetischer Gefäßersatz kann eine Vielzahl von Konfigurationen besitzen und aus einer Vielzahl von Materialien
aufgebaut sein. Unter den erfolgreich verwendeten Gefäßersatzimplantaten sind solche, die aus einem biologisch
verträglichen Material gebildet werden, daß ein offenes Lumen besitzt, damit Blut durch den synthetischen Ersatz
nach der Implantation fließen kann. Der Ersatz kann aus biologisch verträglichen Fasern, wie z.B. Dacron und
Teflon, gemacht werden, er kann gewirkt (knitted) oder gewebt sein und kann aus einem einfasrigen Garn, mehr-
-/-•(οι fasrigen Garn oder einem Stapelgarn gebildet werden.
Ein wichtiger Faktor bei der Auswahl eines bestimmten Trägers für den Gefäßersatz ist die Porosität der Gewebswand,
aus der der Ersatz gebildet ist. Die Porosität ist wichtig, weil sie die Tendenz zur Blutung während und
nach der Implantation reguliert und das Einwachsen von Gewebe in die Wand des Ersatzes. Es ist wünschenswert, daß
der Träger des Gefäßersatzes ausreichend blutdicht ist, um einen Blutverlust während der Implantation zu verhindern,
aber die Struktur muß doch ausreichend porös sein, um das Einwachsen von Fibroblasten und glatten Muskelzellen
zu ermöglichen, um den Ersatz mit dem Wirtsgewebe zu verbinden. Synthetischer Gefäßersatz des Typs, wie er in den US-Patenten
Nr. 3 805 301 und 4 047 252 der Anmelderin der vorliegenden Anmeldung beschrieben wird, besteht aus gestreckten
flexiblen röhrenförmigen Körpern, die aus einem Garn, wie z.B. Dacron, gebildet werden. In dem früheren
Patent ist der Ersatz eine kettengewirkte Röhre und in dem später erteilten Patent ist er ein synthetischer Doppelvelour-Ersatz,
der unter dem Warenzeichen Microvel vertrieben wird. Diese Arten des Gefäßersatzes besitzen ausreichend
poröse Strukturen, um ein Einwachsen des Wirtsgewebes zu ermöglichen. Das allgemeine Verfahren der Im-
plantation enthält die Stufe der Vorgerinnung, wobei der Ersatz in das Blut des Patienten eingetaucht wird
und darin während einer solchen Zeitspanne verbleibt, die zur Gerinnung ausreicht. Nach der Vorgerinnung tritt
kein Bluten auf, wenn der Ersatz implantiert wird und das Gewebewachstum wird nicht behindert. Es ist aber wünschenswert,
daS Vorgerinnen zu vermeiden, weil es während des Eingriffes wertvolle Zeit in Anspruch nimmt.
Im US-Patent Nr. 3 272 204 wird ein blutdichter absorbierbarer mit Kollagen verstärkter Ersatz vorgeschlagen. Die
Art des beschriebenen Kollagens wird aus den tiefen Beuge-
sehnen von Rindern erhalten. Von Sehnen abgeleitetes Kollagen ist im allgemeinen stark vernetzt und schwierig
durch den im Patent beschriebenen Enzymabbau zu verarbeiten. Eine weitere verstärkte Gefäßprothese wird im US-Patent
Nr. 3 479 670 beschrieben, das eine offenmaschige zylindrische Röhre beschreibt, die mit einer schraubenförmigen
äußeren Umhüllung versehen ist, die aus verschmolzenen Polypropylen-Monofasern besteht, die mit Kollagenfibrillen
gefüllt sein können, um die Prothese gegenüber Bakterien und Fluiden undurchlässig zu machen. Die verwendeten Kollagenf
ibrillen sind die gleichen wie sie im Patent Nr. 3 272 204 beschrieben werden.
Der im Stand der Technik vorgeschlagene synthetische Gefäßersatz wird als für viele Anwendungen geeignet bezeichnet.
Es bleibt jedoch wünschenswert, einen flexiblen Gefäßersatz bereitzustellen, der im wesentlichen keine
Porosität aufweist, und doch für das Einwachsen des Wirtsgewebes ausreichend empfänglich bleibt, und der leichter
verarbeitet werden kann als dies aus dem Stand der Technik bekannt ist.
Die Erfindung betrifft einen mit Kollagen beschichteten synthetischen Gefäßersatz mit einer röhrenförmigen porösen
Struktur aus einem bioverträglichen faserförmigen
Material, das einen vernetzten Überzug aus mindestens drei Schichten von mit einem Weichmacher vermischten
Kollagenfibrillen besitzt, der den Ersatz ohne Vorgerinnung blutdicht macht. Der poröse Ersatzträger (Substrat)
kann ein aus einem Dacronmaterial gebildeter röhrenförmiger Gefäßersatz sein, und kann gewebt oder gewirkt sein.
Die Kollagenquelle ist vorzugsweise Rinderhaut, die durch einen Säureaufschluß verarbeitet wurde, um eine Fibrillen-Dispersion
hoher Reinheit zu ergeben. Eine wässrige gereinigte Kollagenaufschlämmung, die einen Weichmacher enthält,
wird auf den synthetischen Gefäßersatz durch Einmassieren aufgebracht, um die gesamte Oberfläche zu bedecken, um
einen gut handhabbaren flexiblen Ersatz zu ergeben. Nach mindestens drei wiederholten Beschichtungs- und Trockungsstufen
wird das Kollagen vernetzt, indem es Formaldehyddampf ausgesetzt wird. Die Ersatzporosität wird auf weniger
als ca. 1 % der Porosität des Ersatzes vor der Beschichtung verringert.
^q Aufgabe der Erfindung ist deshalb die Bereitstellung eines
verbesserten synthetischen Gefäßersatzes.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten blutdichten synthetischen Gefäßersatzes.
Eine weitere Aufgabe derErfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten kollagenbeschichteten synthetischen Gefäßersatzes.
on Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung
einer verbesserten Kollagenbeschichtung aus Rinderhaut.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung eines kollagen-OC
beschichteten synthetischen Gefäßersatzes.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Beschichtung eines
synthetischen Gefäßersatzes mit Kollagen, um den GefäßeroQ
satz blutdicht zu machen.
Diese Aufgaben werden mit den Gegenständen und Verfahren gemäß der Patentansprüche gelöst.
ο,- Weitere Aufgabenstellungen, Gegenstände und Vorteile der
Erfindung sind zum Teil offensichtlich und ergeben sich
zum Teil aus der Beschreibung.
Die Erfindung umfaßt deshalb die Artikel, die die Merkmale, Eigenschaften und Zuordnung von Elementen aufweisen, und
die verschiedenen Stufen und das Verhältnis einer oder mehrerer solcher Stufen im Hinblick auf jede andere, wie
sie in der folgenden detaillierten Beschreibung beispielhaft veranschaulicht werden; der Rahmen der Erfindung
wird in den Ansprüchen angezeigt.
Für ein vollständigeres Verstehen der Erfindung wird auf die folgende Beschreibung in Verbindung mit den anliegenden
Zeichnungen verwiesen, in denen bedeuten:
Fig. 1 ist ein teilweiser Querschnitt eines kollagenbeschichteten synthetischen Gefäßersatzes gemäß
der vorliegenden Erfindung;
Fig. 2 ist ein teilweiser Querschnitt eines verzweigten röhrenförmigen Gefäßersatzes der in Fig. 1 dargestellten
Art; und
Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Verringerung der Porosität
nach einer Reihe von Kollagenbeschichtungen gemäß der Erfindung zeigt.
Die Fig. 1 zeigt einen erfindungsgemäß aufgebauten und angeordneten
synthetischen Gefäßersatz 10. Der Gefäßersatz 10 enthält einen röhrenförmigen Trägerteil 12, der aus
einem biologisch verträglichen faserförmigen synthetischen Material gebildet ist, vorzugsweise einem Polyäthylenterephthalat,
wie z.B. Dacron. Träger 12 ist ein poröses kettengewirktes Dacrongewebe, das eine innere und äußere
Velouroberfläche der im US-Patent 4 047 252 beschriebenen Art besitzt. Obgleich der röhrenförmige Teil 12 aus Dacron
gebildet ist, kann irgendein bioverträgliches faserartiges Material für den Träger verwendet werden, unter der Voraussetzung,
daß es zu einer porösen Struktur verarbeitet wer-
den kann, die das Einwachsen von Gewebe ermöglicht und ein offenes Lumen für den Blutfluß beibehält.
Der röhrenförmige Teil 12 hat an der inneren Oberfläche
eine Beschichtung von Kollagen, wie in 16 gezeigt. Die
Kollagenbeschichtung 16 wird aus mindestens drei Schichten einer wässrigen Dispersion aus Kollagenfibrillen und Weichmacher
gebildet, die durch Einwirkung von Formaldehyddampf vernetzt wurden. Die Fig. 2 zeigt einen gegabelten kollagen
beschichteten Gefäßersatz 20. Der Ersatz 20 enthält einen Hauptröhrenanteil 22 und zwei Verzweigungen 24. Der Hauptröhrenanteil
22 und die gegabelten Teile 24 werden aus einem Dacronwirksubstrat 26 gebildet, die eine innere Oberflächenbeschichtung
aus einem Kollagenüberzug 28 besitzen, der aus mindestens drei Schichten von Kollagenfibrillen
gebildet wird.
Poröse Gefäßersatz-Träger, die erfindungsgemäß geeignet
sind, werden vorzugsweise aus mehrfasrigen Dacrongarnen durch Wirk- oder Webverfahren, wie sie zur Herstellung
solcher Produkte allgemein verwendet werden, hergestellt. Im allgemeinen reicht die Porosität der Dacronträger von
ca. 2.000 bis 3.000 ml/min-cm2 (gereinigtes Wasser bei 120 mm Quecksilber). Die innere Beschichtung aus verzweigten
Kollagen wird durch Füllen eines rohrförmigen Trägers mit einer Aufschlämmung aus Kollagen und Weichmacher
und manuelles Einmassieren appliziert, wobei der Überschuß entfernt und die abgesetzte Dispersion trocken
gelassen wird. Nach der letzten Applikation wird die Kollagenbeschichtung durch Aussetzen gegenüber Formaldehyddampf
vernetzt, an der Luft getrocknet und dann im Vakuum getrocknet, um Überschuß an Feuchtigkeit und Überschuß an
Formaldehyd zu entfernen. Der erfindungsgemäße beschichtete Gefäßersatz hat im wesentlichen eine Porosität von Null.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Kollagen aus Rinderhaut
und von beschichtetem Gefäßersatz gemäß der Erfindung. Die Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie
aber darauf zu beschränken.
Frische Kalbhäute wurden durch mechanisches Abhäuten von IQ jungen Kälbern, Föten oder Totgeborenen erhalten und in
einem rotierenden Gefäß mit kalten fließenden Wasser gewaschen, bis das Wasser frei von Oberflächenschmutz, Blut
und/oder Geweben war. Das Unterhautgewebe (Subcutis) wurde mechanisch gereinigt, um verunreinigende Gewebebestandteile,
je wie z.B. Fett und Blutgefäße, zu entfernen. Danach wurden
die Häute in longitudinaler Richtung in Streifen von ca. 12 cm Breite geschnittenund in ein Holz oder Plastikgefäß,
wie es im allgemeinen in der Lederindustrie verwendet wird, gegeben.
Die Häute wurden durch Verwendung einer 1 M Ca(OH)„-Spüllösung
25 Stunden lang enthaart. Alternativ kann die Haut durch mechanische Mittel oder durch eine Kombination
von chemischen und mechanischen Mitteln enthaart werden.
Nach dem Enthaaren wurden die Häute in kleine Stücke von ca. 2,54 χ 2,54 cm (1" χ 1 ") geschnitten und in
kaltem Wasser gewaschen.
Nach dem Waschen wurden 120 kg der Rinderhaut in ein Gefäß
gegeben, das 260 1 Wasser, 2 1 NaOH (50 %) und 0,4 1 H3O2 (35 %) enthielt. Die Komponenten wurden langsam
12 bis 15 Stunden lang bei 40C vermischt und mit einem
Überschuß von Leitungswasser 30 min lang gewaschen, um teilweise gereinigte Häute zu ergeben. Die teilweise
Qc gereinigten Häute wurden in einer Lösung von 260 1 Wasser,
1,2 1 NaOH (50 %) und 1,4 kg CaO unter langsamen Mischen
5 min behandelt. Diese Behandlung wurde zweimal täglich
25 Tage lang fortgesetzt. Nach dieser Behandlung wurde die Lösung abdekantiert und verworfen, und die Häute in
einem Überschuß an Leitungswasser 90 min lang unter konstantem Rühren gewaschen.
Die Häute wurde durch Behandlung mit 14 kg HCl (35 %) und
70 1 Wasser behandelt, wobei die Häute einem kräftigen Rühren unterworfen wurden* Der Säure wurde gestattet, die
Häute ca. 6 Stunden lang zu durchdringen. Nach der Ansäuerung wurden die Häute in einem Überschuß von Leitungswasser
ca. 4 Stunden lang gewaschen, bis ein pH-Wert von 5,0 % erreicht wurde. Der pH-Wert der Häute wurde wieder
auf 3,3 bis 3,4 unter Verwendung von Essigsäure, die 0,5 % Konservierungsmittel enthielt, eingestellt. Die gereinigte
Haut wurde dann durch eine Fleischmahlmaschine hindurchgeführt und unter Druck durch eine Reihe von Filtersieben
mit konstant abnehmender Maschengröße extrudiert. Das Endprodukt war eine weiße homogene gleichmäßige Paste aus
reinem Kollagen aus Rinderhaut.
Um dem Gefäßersatz eine passende Geschmeidigkeit im trockenen Zustand zu verleihen, wurde ein Weichmacher, wie z.B.
Glycerin, Sorbit oder andere biologisch annehmbare Weichmacher einer wässrigen Kollag.enaufschlämmung vor ihrer
Applikation zugefügt. In einer Kollagenaufschlämmung,
die zwischen ca. 0,5 bis 5,0 Gew.-% Kollagen enthält, ist der Weichmacher in einer Menge zwischen ca. 4 und
12 Gew.-% vorhanden. Zwischen ca. 10 und 25 % Äthanol
können vorhanden sein, um die Verdampfung des Wassers zu beschleunigen.
Die wichtigste Eigenschaft, die erhalten wird, wenn man einen synthetischen Gefäßersatz mit Überzügen aus Kollagen
und Weichmacher gemäß der Erfindung beschichtet, ist die Verringerung der Porosität des porösen Trägers auf ca. Null.
Zum Vergleich hat die Porosität von 20 zufällig ausgewählten
unbeschichteten synthetischen Meadox Microvel-Gefäßersatzmaterialien
eine mittlere Porosität gegenüber Wasser von 1796 ml/min-cm2 bei 120 mm Quecksilber und einer Standardabweichung
von 130. Nach Beschichten gemäß der Erfindung wird die Porosität auf Null verringert. Das folgende
Beispiel zeigt das Verfahren der Beschichtung des Gefäßersatzträgers gemäß der Erfindung.
Eine 50 ecm Injektionsspritze wird mit einer wässrigen
Aufschlämmung von 2 % gereinigten Kollagen aus Rinderhaut,
die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde, gefüllt. Die KoI-lagenaufschlämmung
enthält 8 % Glyzerin, 17 % Äthanol und als Rest Wasser und eine Viskosität von 30.000 cps (30 Pa.s).
Die Injektionsspritze wird in ein Ende eines Meadox Medical Microvel Dacron Gefäßersatzes von 8 mm Durchmesser und
ca. 12 cm Länge eingeführt. Die Aufschlämmung wird in das
Lumen des Microvel-Ersatzes eingespritzt und manuell einmassiert, um die gesamte innere Oberfläche mit der Kollagenauf
schlämmung zu bedecken. Ein Überschuß an Kollagenaufschlämmung wird durch eines der offenen Enden entfernt.
Der Ersatz wird ca. 1/2 Stunde lang bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Die Beschichtungs- und Trockenstufen
werden dann drei Mal wiederholt.
Nach der vierten Beschichtungsapplikation wurde die Kollagenschicht
durch 5 min langes Inkontaktbringen mit FormaldehydgO
dampf vernetzt. Der vernetzte Gefäßersatz wurde dann an der Luft 15 min lang getrocknet, dann 24 Stunden lang
im Vakuum getrocknet, um Feuchtigkeit und Überschuß an Formaldehyd zu entfernen.
-VX-
Y Beispiel 3
Y Beispiel 3
Die Blutdichtheit eines gemäß Beispiel 2 hergestellten mit Kollagen beschichten Gefäßersatzes wurde wie folgt getestet:
Ein Microvel-Gefäßersatz von 8 mm χ 12 cm wurde an einen
Blutreservoir und einem Druck von 120 mm Quecksilber, der der Höhe des Reservoires entsprach, angeschlossen. Mit
Heparin stabilisiertes Blut wurde durch den Gefäßersatz hindurchgeführt. Das durch den Ersatz gesammelte Blut
,Q wurde bestimmt und in ml/min-cm2 ausgedrückt. Die Porosität
von fünf Durchläufen wurde als 0,04, 0,0, 0,0, 0,04 und 0,03 bestimmt. Das entspricht einer mittleren Porosität
von 0,022 ml/min-cm2, was als Null angesehen wird, weil der Wert innerhalb der experimentellen Fehlergrenze liegt.
Um dieses Ergebnis mit dem Blutverlust bei unbeschichteten Microvel zu vergleichen, wurde das Experiment unter Verwendung
eines unbeschichteten Ersatzmaterials wiederholt. Die mittlere Porosität betrug 36 ml/min-cm2.
Wie im folgenden gezeigt wird, wird die Porosität eines
„p. mit Kollagen beschichteten Ersatzmaterials nach drei Beschichtungen
auf weniger als ca. 1 % verringert. Ein Standardtest der Wasserporosität, der zur Messung der Wasserporosität
eines Gefäßersatzes verwendet wurde, ist der folgende. Eine Wassersäule, die einem Druck von 120 ml
_0 Quecksilber entspricht, wird durch eine einen halben
cm2 große Öffnung, die eine Probe des Ersatzes oberhalb der Öffnung aufweist, eine Minute lang durchfließen gelassen.
Die Menge des gesammelten Wassers wurde gemessen. Es wurden die ml Wasser, die pro Minute pro cm2 gesammelt
_p. wurden, berechnet. Für jede Probe wurden mehrere Ablesungen
gemacht. Die Porosität wird wie folgt angegeben:
Porosität = ml/min/cm2
Die Wasserporosität eines Microvel-Ersatzmaterials betrug
ca. 1.900 ml/min/cm2. Die Porosität nach der Beschichtung
war die folgende.
0 1.900
1 . 266
2 146
3 14
4 5
5 2 6 0
In jedem Fall wurde die Kollagenbeschichtung mit einer aus Rinderhaut erhaltenen plastifizierten Aufschlämmung
durchgeführt, die gemäß der Zusammensetzung, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird, hergestellt wurde. Diese
Ergebnisse werden im Diagramm der Fig. 3 angegeben. Auf dieser Basis ist es bevorzugt, eine Kollagenbeschichtung
von mindestens drei Fibrillschichten vorzusehen, und insbesondere von vier oder fünf Schichten, wobei nach jeder
Application eine Trocknung erfolgt, und nach der letzten Schicht eine Vernetzung, um die Beschichtung auf dem Substrat
zu fixieren.
Zusätzlich zur verringerten Porosität zeigt mit Kollagen
beschichteter erfindungsgemäßer Gefäßersatz im Vergleich zu
unbeschichteten Ersatzmaterialien eine verringerte Thromboseneigung (Thrombo-Genizität) . Die folgenden Beispiele
verdeutlichen die bedeutend geringere Thrombogenizität von mit Kollagen imprägniertem Gefäßersatz im Vergleich zu
Kontrollen.
Die Antithrombogenizität wurde in Vitro nach der Methode
von Imai und Nose (J. Biomed. Mater Res. j5, 165, 1972)
ermittelt. Gemäß dieses Verfahrens wurde ein Volumen von 0,25 ml ACD-Blut (Zitronensäure stabilisiert) mit 25 μΐ
0,1 Im CaCl_ gemischt und in die innere Oberfläche eines
mit Kollagen beschichteten, gemäß Beispiel 2 hergestellten Microvel-Gefäßersatzes gegeben. Ein gleiches Volumen
IQ wurde in einen unbeschichten Microvel-Ersatz als Kontrolle
gegeben. Nach 5, 10 und 15 min wurde die gleiche
Geometrie des Blutflecks beobachtet. Die Gerinnungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 ml destilliertem Wasser zu den
Testproben beendet. Zwischen den beiden getesteten Gefäß-Ersätzen wurden auffallende Unterschiede beobachtet und
die folgenden halbquantitativen Parameter festgestellt:
τβ-—r . unbeschichtet
imprägniert
Geschwindigkeit der Durchdringung
der Ersatzmatrix mit Blut schnell langsam
Thrombusbildung in 5 min 0 ++
10 min + +++
15 min ++ ++++
Ein Vergleich der Thrombusbildung in der inneren Oberfläche des mit Kollagen imprägnierten Microvel-Ersatzes und des
Microvel-Ersatzes als Konrolle war der folgende. In dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz zeigte sich nach 5 min
keine Fibringerinnung. Bei 15 min war die Gerinnung an dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz viel geringer als
die des entsprechenden unbehandelten Ersatzes.
Die mit dem Bluttropfen in Kontakt stehende Oberfläche des Microvel-Ersatzes verhielt sich fast hydrophob. Es
dauerte zwischen ca. 10 und 15s bevor das Blut in das Material des Dacron gewirktes Ersatzes eindrang. Das steht
im Gegensatz zu dem mit Kollagen imprägnierten Ersatz, bei dem das Blut in die Ersatzmatrix gleichmäßig und schnell
eindrang.
An dem mit Kollagen beschichteten Ersatz wurde nach 5 min kein Thromboserückstand festgestellt. Zu gleicher Zeit
war ein dünner aber definierter Thrombus an der Oberfläche des unbehandelten Microvel-Kontrollersatzes vorhanden.
Nach 10 und 15 min war das Gesamtvolumen am vorhandenen
Thrombus an der inneren Oberfläche des Ersatzes in dem mit Kollagen beschichteten Ersatz geringer als in den
Kontrollen.
Auf der Grundlage der obigen Beobachtungen unter in Vitro-Bedingungen,
ohne Blutfluß, saugte sich der mit Kollagen beschichtete, gewirkte Microvel-Dacron-Ersatz rasch mit
Blut voll, ohne innerhalb von 5 min einen Thrombus zu bilden. Zu dieser Zeit zeigten Kontrollersatzmaterialien
Thrombusbildung. Danach, nach 10 und 15 min, war die Menge an Thrombus im mit Kollagen imprägnierten Ersatz geringer
als in den unbehandelten Dacron-Kontroll-Ersatzen.
Beispiel 6
25
25
Die Thromboseneigung (Thrombogenizität) von mit Kollagen
imprägniertem Microvel-Gefäßersatz wurde in Vitro (Hunde) wie folgt getestet: Ein Nebenschluß einer Oberschenkelarterie
(AV) wurde bei Windhunden in tiefer Narkose angebracht. Ein 5 cm langes Prothesenmaterial wurde an beiden
Enden mit plastischen konischen Röhren zur besseren Handhabung versehen. Das erlaubte eine leichtere Einführung
der Testsegmente in den arteriellen Nebenschluß. Nach Einführung wurde eine Venenklemme langsam entfernt und das
arterielle Ende danach langsam freigegeben. Der Blutfluß zirkulierte durch das Implantant 10 min oder 30 min lang.
Dann wurden beide Enden des Nebenschlusses wieder abgeklemmt und die eingeführte Prothese entfernt. Der Überschuß an
Blut wurde abgesaugt und das Gewicht bestimmt. Das Vorhandensein von an der Oberfläche des Ersatzes anhaftenden
Thrombus wurde macroskopisch beobachtet. Der Gefäßersatz wurde dann mit überschüssigem destillierten Wasser gewaschen
(drei Mal) und wieder gewogen.
Als Kontrolle wurde ein Standard-Microvel-Dacron-Ersatz von 6 mm Durchmesser verwendet. Dieser Ersatz wurde vor der
Einführung in den Nebenschluß einer Vorgerinnung unterzogen. Dieser Test lieferte deshalb sowohl einen visuellen
als auch objektiven gravimetrischen Nachweis der Thrombogenizität an der getesteten Oberfläche. Das Gewicht des
durch die Wand des Gefäßersatzes hindurchsickernden Blutes wurde ebenfalls bestimmt, um die Differenz zwischen den
getesteten Proben anzugeben.
Mit Kollagen beschichtetem Ersatz wurde überhaupt kein
Bluten festgestellt.
Nach Einführen eines einer Vorgerinnung unterzogenen Kontrollersatzes
in den AV-Nebenschluß wurde im Durchschnitt 30 ml Blut/5 cm langem Ersatz in den ersten 5 min verloren.
In den nächsten 5 min wurden nur 3 bis 5 ml Blut verloren. In einem der getesteten Kontrollersatzmaterialien, das
30 min lang getestet wurde, trat im weiteren gesamten Test eine minimale Blutung von 1 ml/min/5 cm durch den mit
einer Vorgerinnung behandelten Ersatz auf.
Der mit Kollagen imprägnierte Ersatz, der 10 oder 30 min
lang implantiert war, zeigte gegenüber einer macroskopisch beobachteten Thrombusbildung das gleiche Widerstandsverhalten.
Eine dünne glatte Schicht von glänzenden Proteinmaterial bedeckt die Kollagenschicht. Nach wiederholtem
Waschen in destilliertem Wasser wird in den meisten
Prothesen ein kontinuierlicher Proteinfilm (Fibrin) beobachtet. Eine typische Gerinnung wurde in dem Prothesenmuster
nicht beobachtet.
Von den fünf getesteten, einer Vorgerinnung unterzogenen unbeschichteten Dacron-Ersatzimplantaten zeigten drei
deutliche multiple Thrombosen. Diese waren transversal zur Richtung des Blutflusses über 1/3 bis 1/2 des Umfanges
lokalisiert. In den anderen zwei Prothesen bedeckte eine ähnliche Proteinhautschicht die innere Oberfläche. Die
äußere Oberfläche jedes Kontrollersatzes enthielt aufgrund des kontinuierlichen Blutens durch die Wand große Thrombosen.
Auf der Basis dieser Beobachtungen war die Thrombogenizität von mit Kollagen imprägnierten Dacron-Gefäßersatzen bedeutend
geringer als bei den einer Vorgerinnung unterzogenen Kontrollersatzen. Dies könnte entweder von einer verringerten
Thrombose aufgrund der Kollagenbeschichtung verursacht sein, oder aufgrund des in den Kontrollersatzen wegen der
Notwendigkeit der Vorgerinnung gebildeten Thrombus. Da die Blutgerinnung ein Vorgang ist, der bei einer übermäßigen
Zellreaktion mit dem fibrotischen Ersatz auftritt, ist es vorteilhaft, die Thrombusbildung innerhalb der Matrix des
Dacron-Ersatzes zu verringern, was zu einem geringeren
Embolirisiko führt.
Durch erfindungsgemäßes Aufbringen von mindestens drei
Schichten aus Kollagenfibrillen und Weichmacher auf ein synthetisches poröses Gefäßersatzsubstrat werden spezifisehe
gewünschte Verbesserungen erhalten, wenn der Ersatz operativ als Gefäßersatz in einem menschlichen Patienten
eingesetzt wird. Diese erwarteten Vorteile schließen die Tatsache mit ein, daß die Notwendigkeit einer Vorgerinnung
nicht erforderlich ist, sind aber nicht darauf beschränkt.
Konventionelle poröse Ersatzmaterialien, obwohl sie für eine Langzeitdurchgängigkeit erprobt sind, erfordern es,
den Ersatz einer Vorgerinnung mit dem Blut des Patienten zu unterziehen, um einen übermäßigen Blutverlust zur Zeit
der Implantation zu verhindern. Typischerweise ist die Stufe der Vorgerinnung ein zeitraubender Schritt, der
einige Praxis und Geschicklichkeit erfordert. Deshalb war es eine Hauptaufgabe der Kollagenbeschichtung, die
Notwendigkeit der Vorgerinnung bei synthetischen Ersatzmaterialien zu eliminieren.
Die porösen synthetischen Gefäßersatzsubstrate stellen
eine ideale Matrix für das Einwachsen von Gewebe dar, und eliminieren die Notwendigkeit der Vorgerinnung. Zusätzlich
dazu verringert die bedeutend geringere Thrombogenizitat von mit Kollagen imprägniertem synthetischem Gefäßersatz
das Risiko einer Embolje. Die erfindungsgemäße Beschichtung
eines synthetischen Gefäßersatzes mit einer Aufschlämmung aus Kollagen und Weichmacher in einer Reihe von Beschichtungen
stellt auch einen Gefäßersatz bereit, der flexibel bleibt und gut handhabbar ist.
Wo Bestandteile oder Verbindungen in der Beschreibung oder den Ansprüchen in der Einzahl angegeben sind, beziehen
sich solche Angaben auch darauf, daß sie auch Mischungen solcher Bestandteile einschließen, sofern sie miteinander
verträglich sind.
- Leerseite -
Claims (17)
1. Synthetischer Gefäßersatz enthaltend:
eine röhrenförmige flexible poröse Unterlage für den Ersatz, wobei diese Unterlage auf mindestens der inneren
Oberfläche einen vernetzten Überzug von mindestens drei Schichten von Kollagenfibrillen besitzt, vermischt
mit einer wirksamen Menge eines Weichmachers, um den Ersatz blutdicht und flexibel zu machen.
2. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der poröse Träger Polyathylenterephthalat ist. v,
3. Gefäßersatz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß das poröse Substrat gewirkt ist. 15
4. Gefäßersatz nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das poröse Substrat gewebt ist.
5. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die innere und die äußere Oberfläche des Trägers
eine Velouroberfläche besitzen.
6. Gefäßersatz nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet,
daß die Kollagenfibrillen durch Einwirkung von Formaldehyddampf
vernetzt sind.
7. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Weichmacher ein biologisch verträgliches mehrere Hydroxylgruppen enthaltendes Material ist.
8. Gefäßersatz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Sorbit ist.
9. Gefäßersatz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher Glycerin ist.
10. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Überzugsschichten gebildet werden durch eine abgeschiedene wässrige Aufschlämmung, die zwischen ca.
0,5 und 5,0 Gew.-% Kollagenfibrillen und zwischen ca. 4 und 12 Gew.-% Weichmacher enthält.
11. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kollagenfibrillen sich von Rinderhaut ableiten.
12. Gefäßersatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl innere als auch äußere Oberflächen des
Ersatzes beschichtet sind.
13. Verfahren zur Herstellung eines blutdichten, mit Kollagen beschichteten synthetischen Gefäßersatzes, gekenn-
zeichnet durch:
Bereitstellen eines porösen rohrförmigen flexiblen
synthetischen Träger für den Gefäßersatz; Aufbringen einer wässrigen Aufschlämmung von Kollagenfibrillen
und Weichmacher auf mindestens die innere Oberfläche des Trägers;
Massieren des Trägers zur Sicherstellung einer innigen Einmischung der Kollagenfibrillen in die poröse Struktur
des Trägers;
Trocknen des Kollagens;
Trocknen des Kollagens;
Aufbringen einer zweiten Schicht von Kollagen- und Weichmacheraufschlämmung auf die erste Schicht des
Trägers und Trocknen;
Aufbringen einer dritten Schicht von Kollagen- und Weichmacheraufschlämmung auf den Träger und Trocknen;
Vernetzung des Kollagenüberzuges durch Einwirkung von Formaldehyddampf; und
Vakuumtrocknen zur Entfernung überschüssigen Formaldehyds.
14. Aufschlämmung von Kollagenfibrillen zur Bildung eines
blutdichten synthetischen Gefäßersatzes enthaltend ca. 0,5 bis 5,0 Gew.-% Fibrillen, 4,0 bis 12,0 Gew.-%
eines biologisch verträglichen Weichmachers und als Rest Wasser.
15. Aufschlämmung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kollagenfibrillen durch Säureaufschluß von Rinderhaut
erhalten werden.
16· Aufschlämmung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sorbit und Glycerin.
17. Synthetischer Gefäßersatz enthaltend: gg einen röhrenförmigen flexiblen porösen Polyäthylenterephthalat-Träger,
dessen innere Oberfläche eine Beschichtung aus mindestens fünf Schichten von mit Weich-
macher vermischten vernetzten Kollagenfibrillen besitzt,
und die Schichten aus einer wässrigen Aufschlämmung, die zwischen ca. 1,5 bis 4,0 Gew.-% Kollagenfibrillen
und zwischen 6 und 10 Gew.-% Weichmacher enthält, gebildet wurden.
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