CH661435A5

CH661435A5 - Derivati della pantetina, loro sali, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: CH661435A5
Application number: CH606684A
Authority: CH
Inventors: Marino Gobetti; Andrea Pedrazzoli
Original assignee: Edmond Pharma Srl
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1987-07-31
Also published as: DE3447737A1

Description

La presente invenzione concerne i nuovi derivati di D-bis(N-pantotenil-ß-aminoetil)disolfuro, qui di seguito denominata «pantetina», loro sali, un procedimento per la loro preparazione e delle composizioni farmaceutiche contenenti i detti composti come principi attivi.

È noto che la pantetina, corrispondente alla formula:

nella quale Ren hanno il significato dato nella rivendicazione 1, si utilizza il cloruro.

5. Composizione farmaceutica contenente, come ingrediente attivo, un composto secondo una delle rivendicazioni 1 e 2 in miscela con un eccipiente farmaceutico.

6. Composizione farmaceutica, secondo la rivendicazione 5, sotto forma di unità di dosaggio contenente dai 150 ai 1500 mg d'ingrediente attivo in miscela con un eccipiente farmaceutico.

7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, contenente da 250 ai 500 mg di principio attivo in miscela con un eccipiente farmaceutico.

nella quale n rappresenta zero o 1 e R rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchilico inferiore o un alogeno; come i loro sali far-35 maceuticamente accettabili.

Il termine «alogeno», qui utilizzato, indica i quattro alogeni fondamentali, il fluoro, il cloro e il bromo essendo particolarmente preferiti.

Il termine «alchile inferiore» indica il radicale di un idrocar-40 buro alifatico saturo fino a quattro atomi di carbonio, come il metile, l'etile, il propile, l'isopropile, il n-butile, il gruppo metile essendo particolarmente preferito.

I composti della formula I e i loro sali sono preparati, secondo un altro aspetto della presente invenzione, con un proce-45 dimento caratterizzato dal trattamento della pantetina anidra o idrata con un derivato funzionale di un acido nicotinico di formula

COOH

II

nella quale Ren, hanno i significati sopra descritti, in un solvente organico a una temperatura tra i -10°C e la temperatura d'ebollizione del solvente impiegato, e si trasforma eventual-60 mente il prodotto così ottenuto nei suoi sali farmaceuticamente accettabili.

Come derivato funzionale dell'acido nicotinico II, sopra descritto, si utilizza di preferenza il cloruro, anidridi o esteri attivi.

65 La reazione è condotta in un solvente organico come la piri-dina, il dimetilsolfossido, la dimetilformamide o in un solvente idrocarburico come il benzene, il toluene o l'esano o alogenato come il cloroformio.

3

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La temperatura di reazione può variare tra i -10°C e la temperatura d'ebollizione del solvente impiegato, ma è preferibile operare tra i 0°C e i 25°C, allorché si utilizzi il cloruro come derivato funzionale dell'acido nicotinico II.

Può essere utile condurre la reazione in presenza di una base organica come la trietilammina, quando si utilizza il cloruro come derivato funzionale dell'acido nicotinico II.

Il composto I è isolato secondo le tecniche convenzionali ed eventualmente trasformato nei suoi sali farmaceuticamente accettabili dissolvendolo in un solvente appropriato, come l'acetone, l'acetato d'etile, l'isopropanolo e trattando la soluzione ottenuta con la quantità calcolata dell'acido, eventualmente disciolto nello stesso solvente.

Si ottiene così il sale desiderato, come il cloridrato, il me-tansolfonato, il maleato, il fumarato e similari, dalla precipitazione del solvente impiegato.

I derivati della pantetina della formula I sopra descritti, e i loro sali, sono generalmente ottenuti sotto forma di solidi amorfi, abbastanza igroscopici, ma ben meglio caratterizzati e manipolabili della pantetina sul piano della tecnica farmaceutica.

Sul piano farmacologico, rispetto alla pantetina, che provoca una riduzione dell'LDL-colesterolo, i composti della presente invenzione hanno il vantaggio di facilitare l'ossidazione degli acidi grassi dopo una dieta iperglicidica e di avere un'azione più importante sugli LDL e di fornire una minore liberazione di VLDL.

Così, la presente invenzione ha per oggetto, secondo un altro dei suoi aspetti, le composizioni farmaceutiche contenenti, come ingrediente attivo, un composto della formula I, sopra descritta, o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, a miscela con un eccipiente farmaceutico.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono formulate sotto forma d'unità di dosaggio per la somministrazione orale, parenterale e rettale.

Esse possono presentarsi sotto forma di compresse, gel, fiale iniettabili o bevibili, supposte e simili. Nel caso dello sciroppo, l'unità di dosaggio può essere rappresentata da un cucchiaino da tè.

5 Nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione, i composti della formula I, sopra descritti, e i loro sali, sono presenti in quantità dai 150 ai 1500 mg per unità di dosaggio, dai 250 ai 500 mg di preferenza.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione io trovano la loro indicazione nel trattamento dei disturbi del metabolismo, del colesterolo e dei lipidi, principalmente dell'aterosclerosi.

La dose giornaliera può variare dai 200 ai 1000 mg di principio attivo.

15 L'esempio seguente illustra l'invenzione senza per questo limitarla.

Esempio n. 1

Si agita per 3 ore a 10-20°C una soluzione di 0,01 mole di 20 pantetina anidra e di 0,011 mole di cloruro di nicotinoile in 50 mi di piridine, poi si versa la miscela di reazione in acqua ghiacciata e si estrae con cloroformio.

Si lava la fase organica con una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio, poi parecchie volte con acqua. Si secca su solfato di sodio anidro e si evapora a secco sotto pressione ridotta. Si ottiene così il tetranicotinato di pantetina, avendo le caratteristiche fisico-chimiche seguenti:

punto di fusione: non definito ma fusione completa a 90°C; cromatografia su strato sottile: macchia unica, Rf = 0,6 solvente: metanolo; solubilità: solubile in etanolo, cloroformio, acetone e soluzioni acquose acide;

insolubile in etere dietilico, acqua e soluzioni acquose basiche. Composizione centesimale:

teorica: C 56,66%; H 5,58%; N 11,49%

trovata: C 56,46%; H 5,58%; N 11,27%.

v

Claims

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2. Pantetina tetranicotinato secondo la rivendicazione 1.

2 2

nella quale n rappresenta zero o 1 e R rappresenta l'idrogeno, un gruppo alchilico inferiore o un alogeno: come i loro sali far-' maceuticamente accettabili.

2 2

2

RIVENDICAZIONI 1. Derivati della pantetine di formula:

CH

I 3

^\COO—CH2C- CH-CO:mCH2CH2CO:fflCH2CH2-S

r x Y

(0).

(0).

CH,

I

HOCH--C - CH -CO -NHCH-CH CONH - CH -CS 2(| 2 2 2 | l

CH, OH S
3. Procedimento per la preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal trattamento della pantetine anidra con un derivato funzionale di un acido nicotinico di formula:

è un prodotto avente una buona attività anticolesterolemizzante e lipolipemizzante ma una scarsa manipolabilità dal punto di 15 vista farmaceutico.

Si è trovato che gli esteri di derivati dell'acido nicotinico sui 4 idrossili della molecola della pantetina non solamente migliorano le proprietà farmaceutiche della pantetina ma ne migliorano ugualmente l'attività farmacologica.

20 Così, la presente invenzione ha per oggetto, secondo uno dei suoi aspetti, dei nuovi derivati della pantetina tetranicotinato di formula:

COOH

(0)n nella quale Ren hanno il significato dato nella rivendicazione 1, in un solvente organico a una temperatura tra i -10°C e la temperatura di ebollizione del solvente impiegato e si trasforma eventualmente il prodotto così ottenuto nei suoi sali farmaceuticamente accettabili.

3

CH, OH

I I

HOCH«-C - CH - CO - NHCH-CH .CONH- CH.-CE

I

CH.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato come derivato funzionale dell'acido nicotinico di formula:

CH,

I 3

jj COO-CHjC- CH-CCWHCHjCHjCOXHCHjCHj-S

H

<°>n

R

(0)n I

(0)n

COOH

II