DE3443985A1

DE3443985A1 - Arzneimittelzubereitungen gegen mykotische und bakterielle infektionen mit einem gehalt an wirkstoffen, welche zink in ionisierter form freisetzen

Info

Publication number: DE3443985A1
Application number: DE19843443985
Authority: DE
Inventors: Ernst 7300 Esslingen Mauz
Original assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Priority date: 1984-12-01
Filing date: 1984-12-01
Publication date: 1986-06-05

Description

Arzneimittelzubereitungen gegen mykotische und
bakterielle Infektionen mit einem Gehalt an Wirkstoffen, welche Zink in ionisierter Form freisetzen.
Arzneimittelzubereitungen gegen mykotische und bakterielle Infektionen mit einem Gehalt an Wirkstoffen, welche Zink in ionisierter Form freisetzen Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittel~ zubereitungen zur Behandlung von mykotischen und bakteriellen Infektionen. Die darin enthaltenen Wirkstoffe setzen Zinkionen bei lokaler Anwendung an der Haut und an den Schleimhäuten gezielt frei.
Die neuen Mittel sollen dort zur Anwendung kommen, wo herkömmliche antimykotische und antibakterielle Arzneimittel versagen, z.B. durch Resistenzentwicklung der Mikroorganismen, oder wo eine Applikation der Mittel nicht angezeigt ist wegen zu starker Nebenwirkungen oder wegen überempfindlicher Reaktionen der Patienten.
Es ist bekannt, daß die meisten antimykotisch und antibakteriell wirksamen Mittel teilweise schon nach kurzer Zeit ihre Wirkung verlieren, weil die Mikroorganismen Abwehrreaktionen gegen diese Mittel entwickeln können.
Wirkstoffe, welche nicht inaktiviert werden, sind häufig nur bedingt anwendbar, da sie bei einer wirksamen Dosierung gegen die Mikroorganismen bereits toxische oder allergische Reaktionen im Patienten auslösen. Bei einer längeren Behandlungsdouer muS sogar mit einer chronischen Vergiftung und mit irreversiblen Schäden gerechnet werden.
Weiterhin ist bekannt, daß bei der Behandlung von Bakterieninfektionen die Bakterien beseitigt werden, gleichzeitig sich jedoch eine meist nur schwer heilbare Pilzinfektion ausbreiten kann. Außerdem treten seit einiger Zeit Pilzinfektionen immer häufiger auf, während bakterielle Infektionen durch die modernen Antibiotika, wenn auch mit gewissen Einschränkungen, an Gefährlichkeit einiges verloren haben.
Bei Erkrankungen der Haut und der Schleimhäute, welche häufig auch von Infektionen begleitet sind, werden schon seit erdenklicher Zeit mit Erfolg Zinkverbindungen zur Heilung verwendet. Besonders bewährt hat sich Zinkoxid in Salben, Cremes, Suspensionen u.a. pharmazeutischen Zubereitungen. Eine ausgeprägte antibakterielle und antimykotische Wirkung von Zinkoxid wurde jedoch nie festgestellt. Der Grund dafür liegt in der geringen Löslichkeit des Zinkoxids in den Arzneimittelzubereitungen, bzw. in physiologischen Flüssigkeiten, wie z.B. Wundsekret.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Zubereitungen zu entwickeln, welche lösliche Zinkverbindungen enthalten, aus welcher Zinkionen in ausreichender Konzentration bei lokaler Anwendung am Wirkungsort freigesetzt werden. Die Zinkionen freisetzenden Verbindungen sollten auf ihre antibakteriellen und ganz besonders auf ihre antimykotischen Eigenschaften untersucht werden. Durch die besondere Art der pharmazeutischen Zubereitung sollten die Verbindungen am Wirkungsort eine möglichst starke Wirkung auf Bakterien und besonders auf Pilze ausüben, eine Resistenzentwicklung ausschließen, möglichst keine Nebenwirkungen haben und gut verträglich sein.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß zur Lösung der gestellten Aufgabe sich ganz besonders gut Zinksalze eignen wie z.B. Zinksulfat, Zinkacetat, Zinkglukonat, Zinkchlorid und andere lösliche Zinkverbindungen. Von den erwähnten Verbindungen haben sich ganz besonders Zinksulfat und Zinkglukonat als vorteilhaft erwiesen. Sie haben eine antivirale \^,wirkung (DE-05 27 15 711 und DE-05 34 31 727), eine antioakterielle und antimykotische Wirkung wurde bisher jedoch noch nicht beschrieben. Umso überraschender war die Entdeckung, daß Zinkverbindungen stark antibakteriell und besonders stark antimykotisch wirken.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen, welche Zinksalze als aktiven Wirkstoff enthalten, können in Form von Pulver, Puder, Suspensionen, Lösung, Emulsionen, Sprays oder auch als Salben, Gele, Salbenstifte und Pasten konfektioniert und in dieser Form lokal an der Haut und den Schleimhäuten angewandt werden.
Diese Arzneimittelzubereitungen lassen sich in pharmazeutisch üblicher Weise durch Kombination des aktiven Wirkstoffes mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen formulieren. Solche Zusatzstoffe können wcssrige oder nicht-wässrige Lösungsmittel, Trägerstoffe, Suspensions-, Dispersions- und Benetzungsmittel und dergleichen dem Fachmann bekannte Exzipientien sein.
Die Arzneimittel formulierungen können auch beliebige geeignete Additive, gewünschten- oder erforderlichenfalls Farbstoffe, Parfums oder dergleichen Beigaben enthalten.
Eine besonders geeignete Arzneimittelzusammensetzung, sowohl für die Konfektionierung und Haltbarkeit, als auch für die Anwendung und Wirkung, erhält man durch eine Formulierung aus Zinksulfat und einem Methylhydroxyethyl-cellulose-Gel (Tylose MH 4000 p, Firma Hoechst). Diese eine Zusammensetzung soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Außer Zinksulfat können auch andere Zinksalze, wie z.B. Zinkchlorid, Zinkacetat und Zinkglukonat verwendet werden. Die Wirkstoffe können nicht nur in einem Gel, sondern auch in Salben, Cremes, Emulsionen, Lösungen, Pasten, Puder, Salbenstiften und Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch üblichen und geeigneten Zusatz- und Trägerstoffen lokal an der Haut und an den Schleimhäuten angewandt werden.
Wie mikrobiologische Untersuchungen gezeigt haben, wirken die Zinksalze bereits in einer Konzentration von 0,05 % deutlich hemmend auf Pilze und Bakterien, ab einer Konzentration von 0,5 % an aufwärts deutlich abtötend auf Mikroorganismen, besonders auch auf Dermatophyten. Versuche am Menschen ergaben, daß die Zinksalze in der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung an empfindlichen Schleimhäuten bis zu einer Konzentration von 2 %, an der Haut bis zu 5 °/0 reizlos und ohne Nebenwirkungen gut vertragen werden.
Zur Ermittlung des Wirkungsspektrums und der minimalen Hemmkanzentrationen wurden Plattentests und Untersuchungen in flüssigen Nährmedien mit verschiedenen Bakterien und Pilzen, besonders auch Dermatophyten durchgeführt.
In einem Plattentest wurden 2 %ige Zinksalzlösungen an folgenden Mikroorganismen geprüft: Bakterien: Pilze (Dermatophyten): Escherichia coli Candida albicans Staphylococcus aureus Candida tropicalis Bacillus subtilis Microsporum gypseum Scopulariopsis breviculis Rhodotorula Die Lösungen zeigten bei Bakterien und Pilzen eine hervorragende Hemmwirkung.
In einer weiteren Testreihe wurden Zinksalzlösungen unterschiedlicher Konzentration bis herab auf 0,05%ig an folgenden Mikroorganismen geprüft: Asperigillus niger Candida tropicalis Zygorrhynchos moelleri Penicillium chrysogenum Schizophyllus commune Neurospora crassa Saccharomyces cerevisiae Bei einer Konzentration von 0,05 % war eine beginnende Hemmung deutlich erkennbar, bei 0,5 % zeigte sich eine starke Hemmung, und bei noch höheren Konzentrationen erfolgte eine Abtötung der Pilze.
Die mit den erfindungsgemäeen Arzneimittelzusammensetzungen erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß aufgrund der besonderen Zusammensetzung der Mittel die zum Teil starke Atzwirkuns einiger Zinksal- ze so weit abgeschwächt und gemildert wird, daß am Wirkungsort für eine biozid Wirkung eine genügend hohe Zinkionenkonzentration vorliegt, jedoch keine ätzende Wirkung mehr feststellbar ist. Die für die biozide Wirkung eigentlich verantwortlichen Zinkionen werden aus der Arzneimittelzusammensetzung kontinuierlich abgegeben, sodaß eine lokale Überkonzentration und damit Ätzwirkung vermieden wird.
Da die erfindungsgemäßen Arzneimittel sowohl gegen Bakterien als auch gegen Pilze wirksam sind, wird eine einseitige Verschiebung des biologischen Gleichgewichts zwischen Bakterien und Pilzen zugunsten der Pilze verhindert. Dies ist ein weiterer großer Vorteil der Erfindung gegenüber herkömmlichen antibiotisch wirksamen Mitteln, welche zwar die Bakterien abtöten, die Pilze jedoch nicht angreifen. Soweit ist die Aufgabenstellung in hervorragender Weise gelöst worden.
Die neuen Arzneimittelzusammensetzungen zeigen eine gute Wirkung gegen Pilze und Bakterien, eine Resistenzbildung ist ausgeschlossen, Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Die Mittel werden gut vertragen und sind in der Herstellung sehr preisgünstig, da anstatt teurer Antibiotika die billigen Zinksalze verwendet werden können.
In den folgenden Beispielen sind mit Zinksulfat verschiedene Arzneimittelzusammensetzungen demonstriert.
Dadurch soll jedoch der Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränkt werden, da an Stelle von Zinksulfat auch andere Zinksalze genauso verwendet werden können.
Beispiel 1: Gel: Z S04 7H20 1,0 g Carboxymethylcellulose 2,5 g Benzalkoniumchlorid 0,01 9 gereinigtes Wasser 96,49 g Beispiel 2: Lösung: ZnSO4.7H2O 1,0 g Benzalkoniumchlorid 0,01 g Gereinigtes Wasser 98,99 g Beispiel 3: Creme: Zinksulfat.7H2O 1,0 g Polyäthylenglykol 400 60,0 g Polyäthylenglykol 4000 39,0 g Beispiel 4: Salbe: Zinksulfat.7H2O 1,0 g 2 Vasel. alb. 99,0 g Beispiel 5: Spray: Zinksulfat.7H2O 2,0 g Edetinsäure, Dinatriumsalz2H2Q 0,01 g Wasser 97,8 g

Claims

Patentansprüche 1 . Arzneimittelzubereitungen gegen mykotische und bakterielle Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe Zinkverbindungen enthalten.
2. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zinkverbindungen das Zink in ionisierter Form am Wirkungsort freisetzen.
3. Arzneimittelzubereitungen, in welchen als Zinkverbindungen nach Anspruch 2 bevorzugt Zinksulfat und Zinkglukonat in einem Konzentrctionsbereich von 0,05 % bis 5 7Ó enthalten sind, vorzugsweise jedoch 0,5 - 2 %.
4. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Salben, Cremen, Gelen, Emulsionen, Puder, Lösungen, Sprays und Salbenstiften lokal an der Haut und an den Schleimhäuten appliziert werden können.
5. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anprüchen 1 bis 4, welche erhalten werden durch die erfindungsgemäße Kombination der Wirkstoffe mit pharmazeutisch üblichen verträglichen Hilfs-, Zusatz- und/ oder Trägerstoffen.