DE3435771A1

DE3435771A1 - Knochenmatrix und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number: DE3435771A1
Application number: DE19843435771
Authority: DE
Inventors: El Dr. Los Angeles Calif. Gendler
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-09-30
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1985-04-25
Also published as: FR2552659A3; GB8424147D0; GB2148122B; FR2552659B3; JPS6081523U; GB2148122A

Description

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Knochenmatrix und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Knochenmatjrix sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei diese verbesserte Knochenmatrix so ausgeführt ist, daß sie die Rekonstruktion, Regeneration und das Einwachsen von Knochen-, Zahn- und Knorpel-Material stimuliert und fördert. Die erfindungsgemäße Knochenmatrix ist auf dem Gebiet der Chirurgie und Zahnmedizin von Nutzen und weist einen Aufbau und eine Zusammensetzung auf, die denen natürlicher Knochen und Zähne ähnlich sind. Die erfindungsgemäße Knochenmatrix kann bei Heilverfahren zur orthopädischen Rekonstruktion von Knochenteilen verwendet werden.

Gegenüber einer Knochenmatrix bekannten Typs löst die erfindungsgemäße Knochenmatrix die Aufgabe, das Einwachsen und die Wiederherstellung des natürlichen Knochengefüges besser anzuregen.

Diese Aufgabe wird durch eine Knochenmatrix gelöst, wie sie in den Ansprüchen beschrieben ist. Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist durch die in den Ansprüchen wiedergegebenen Merkmale gekennzeichnet, wobei der nachfolgenden Beschreibung weitere Einzelheiten zu entnehmen sind.

Die vorliegende Erfindung besteht darin, daß in einem Knochen oder einer Knochenmatrix vor deren chirurgischer

go Implantation eine Vielzahl künstlicher Löcher oder Perforierungen ausgebildet werden, um das Einwachsen von Zellen und Blutgefäßen nach ihrer Implantation zu erleichtern und die Fähigkeit des implantierten Materials zurlnduzierung ,einer Knochen- und Knorpel-Bildung be-

QC trächtlich zu erhöhen und die Knochenregeneration zu stimulieren.

Wie gut bekannt ist, sind Knochen und Zähnen aus einer Matrix aus- einem organischen Material, das aus kollagenartigen Pibrillen und einer Bindesubstanz aus Mucopolysacchariden besteht, sowie aus dem'anorganischen Bestandteil, nämlich Calciumphosphat in Form von Hydroxyapatit, zusammengesetzt. Die organische Matrix wird von fadenförmigen Molekülen gebildet, die parallel zueinander angeordnet sind. Ferner wird das Gewebe von zahlreichen mikroskopischen Kapillaren .durchquert, die gegenüber den fadenförmigen Molekülen in verschiedenen Richtungen orientiert sind.

Es ist bekannt, daß dann, wenn der anorganische Bestandteil teilweise oder vollständig aus dem Knochen oder Zahn entfernt ist, das zurückbleibende organische Knochenmaterial, das Knochenmatrix genannt wird, einem anderen ' lebenden Tier oder menschlichen Körper transplantiert werden kann, ohne daß es zu nennenswerten schädlichen Auswirkungen kommt. Folglich wird die Knochenmatrix aufgrund ihrer Fähigkeit zur Stimulierung und Anregung der Rekonstruktion, Regenerierung und des.Einwachsens von Knochengewebe nach ihrer Implantation an eine Körperstelle in modernen medizinischen Prozeduren verwendet.

Während im bisherigen Stand der Technik der Bedarf nach Verfahren und Materialien zur Stimulierung und Anregung der Rekonstruktion, Regeneration und des Einwachsens von Knochen erkannt wurde, wurde noch nicht erkannt, daß die erfindungsgemäß vorgesehene künstliche Erzeugung von Löchern oder Perforierungen diesen Zielen dienlich ist.

Die US-PS 3 458 397 (Myers) betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines osteogenen Materials aus Tierknochen-Gewebe. Das osteogene Material wird einem Tier zum gg Zwecke der Induzierung der Knochenbildung injiziert. Bei diesem Verfahren wird der Knochen mit Pepsin in

einer sauren Lösung vermählen und verdaut, extrahiert und gefällt. In dem genannten Patent findet sich keinerlei Anregung, die Knochenmatrix mit künstlichen Löchern zu versehen.

Die US-PS 4 294 753 (ürist) offenbart ein Verfahren, das morphogene Knochenproteine für die Abtrennung von Proteinen aus Knochengewebe nutzt. Wie in der vorausgehenden Druckschrift wird dabei der Knochen vermählen und das Knochengewebe entmineralisiert. Das entmineralisierte Knochengewebe wird danach in einer wäßrigen Lösung mit einem wasserlöslichen neutralen Salz und einem Mittel zur Erhöhung der Löslichkeit behandelt. Das neutrale Salz und das Solubilisiermittel werden dann abgetrennt, und das morphogene Knochenprotein wird ausgefällt. Wiederum finden sich keinerlei Hinweise auf die Erzeugung künstlicher Löcher.

Die US-PS 2 621 145 (Sano) betrifft Knochenmatten-Zusammensetzungen und umfaßt Knochenteilchen, die anschließend in einem faserigen Netzwerk eingebunden werden. Das führt zur Herstellung einer Knochenmatte oder -matrix, die von einem Trägerstreifen gestützt wird, von dem gesagt wird, daß er aus einem flexiblen Kunststoffmaterial besteht. Das in dieser Druckschrift beschriebene. Verfahren führt zur Erzeugung eines flexiblen Bandes zur Verwendung in der Knochenchirurgie und zur Förderung des neuerlichen Wachsens von Knochen, und es umfaßt eine Vielzahl sogenannter "ungekochter" Teilchen aus gemahlenen, ganzen go Knochen, die in einem faserigen Netzwerk gehalten werden. Diese Druckschrift sieht keine Erzeugung von Löchern in der Knochenmatten-Zusammensetzung oder dem Fibrin-Netzwerk vor, wie sie nachfolgend beschrieben wird.

Die US-PS 2 968 593 (Rapkin) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines anorganischen Knochenmaterials durch

. l Erhitzen eines Tierknochenmaterials in einer Flüssigkeit auf eine Temperatur von etwa 8O⁰C bis etwa 100⁰C, Trocknen des erhitzten Knochenmaterials, dessen weitestgehende Entfettung mit einem fettextrahierenden Lösungsmittel sowie das Entfernen der organischen Matrix aus dem entfetteten Knochenmaterial, beispielsweise durch Extraktion mit Ethylendiamin> um die anorganische Matrix zu erhalten. Ein derartiges anorganisches Knochenmaterial, das frei von organischer Materie ist,, wird zur Transplantation von einem Tier einer Art auf ein Tier einer anderen Art verwendet, ohne daß irgendwelche.negativen Auswirkungen erhalten werden. Es ist jedoch nicht vorgesehen, in dem auf diese Weise erzeugten anorganischen Knochenmaterial Löcher oder Perforierungen auszubilden.

Die US-PS 4 172 128 (Thiele et al) betrifft ein Verfahren zum Abbau/Regenerieren von Knochen- und Zahnmaterial. In dieser Druckschrift wird ein Verfahren zur Herstellung eines Knochenmaterials beschrieben, das in einen bestimmten Bereich implantiert wird, um das Knochenwachstum zu stimulieren. Gemäß dieser Druckschrift wird das Knochenmaterial zuerst gemahlen, wonach die organische Matrix des Knochens entmineralisiert wird. ¹Es wird eine kolloidale Lösung der organischen Matrix ausgebildet, wonach man Ionen in die kolloidale Lösung diffundieren läßt, um ein Gel zu erzeugen. Obwohl es den Anschein hat, daß die bei diesem Verfahren hergestellte Subtanz zur Osteogenese verwendet wird, wird keinerlei Lehre vermittelt, eine solche Substanz künstlich mit Löchern oder öffnungen zu

3Q versehen.

Wie bereits einleitend erwähnt wurde, ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Knochenmatrix zur Förderung der Knochen-3g bildung unter Einwachsen und der Stimulierung der Knochenregeneration anzugeben, wenn die hergestellte Knochenma-

trixin orthopädischen Wiederherstellungs-Prozeduren implantiert wird. Die IJösung besteht in der Ausbildung einer Vielzahl von künstlichen Löchern oder Perforierungen in der Knochenmatrix, wodurch die künstlich perforierte Knochenmatrix gut vom Körper angenommen wird und hinsichtlich ihrer Zusammensetzung und hinsichtlich ihres Aufbaus den natürlichen Knochen Und Zähnen entspricht.

Die erfindungsgemäße Knochenmatrix kann in einem neuen Verfahren zur orthopädischen Wiederherstellung von Skelett-Teilen in vorteilhafter Weise verwendet werden.

Weitere Aufgaben und Lösungen ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung.

Im Prinzip wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren zur Herstellung einer Knochenmatrix für die chirurgische Implantation ein zusätzlicher Verbesserungsschritt durchgeführt, der darin besteht, daß man vor der chirurgischen Implantation der Knochenmatrix durch einen Chirurgen in dieser eine Vielzahl von künstlichen Löchern oder Perforierungen ausbildet.

Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf mehrere Figuren näher erläutert.

Es zeigen:

Fig. 1 eine Seitenansicht einer Knochenmatrix mit 3Q einer Vielzahl künstlich erzeugter Löcher;

Fig. 1a .eine Seitenansicht einer alternativ ausgeführten Knochenmatrix mit einer Vielzahl künstlich erzeugter Löcher;

Fig.' 1b eine Seitenansicht einer weiteren alternativ

ausgeführten Knochenmatrix mit einer Vielzahl von künstlich erzeugten Löchern, die hinsichtlich ihrer Größen und Formen variieren;

Fig. 2 eine Seitenansicht einer künstlich perforierten

Knochenmatrix, sowie eines Knochens mit einem Defekt in Form einer Aushöhlung, wobei gezeigt ist, wie die erfindungsgemäße Knochenmatrix

IQ zur Tamponade oder zur Schließung des Knochen

defekts oder Hohlraums verwendet werden kann;

Fig. 3 eine Seitenansicht, die einen Knochen mit einem

Lücken-Defekt und einer in dieser Lücke angeordneten künstlich perforierten Knochenmatrix

zeigt, die die Knochenlücke überbrückt; und

Fig. 4 eine Seitenansicht, die einen Knochen mit

einem Bruch zeigt, an dem eine künstlich per-2Q forierte Knochenmatrix angeordnet wird, um

die Knochenwiederherstellung und Rekonstruktion zur Schließung des Bruchs zu induzieren.

Bezugnehmend auf die Figuren, in denen ähnliche Bezugszeichen ähnliche Elemente bezeichnen, betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer Knochenmatrix für chirurgische Prozeduren, wobei bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein zusätzlicher Schritt zur Ausbildung einer Vielzahl künstlicher Löcher QQ in dem Knochen, Knochenmaterial oder der Knochenmatrix vor ihrer Implantation vorgesehen ist.

Die Knochenmatrix kann unter Verwendung irgendeines bekannten Verfahrens des Standes der Technik hergestellt O₅ worden sein, das irgendeine beliebige Kombination der folgenden Schritte umfassen kann.

— ΟΙ Ein Knochen oder ein Knochenmaterial wird aus irgendeinem Wirbeltier gewonnen. Es kann dann nach irgendeinem bekannten Konservierungsverfahren konserviert werden. Zur Erzielung einer Entkalzifizierung wird eine teilweise oder vollständige Entmineralisierung des Knochens oder Knochenmaterials durchgeführt, wobei eine Behandlung mit verschiedenen Säuren, Gelatisierungsmitteln, durch Elektrolyse oder mit irgendeiner Kombination dieser Maßnahmen erfolgt. Abschließend, entweder vor oder nach der Entmineralisierung des Knochens, Knochenmaterials oder der Knochenmatrix, erfolgt eine Fixierung und ein verschiedenartiges physikalisches und chemisches Aufarbeiten. Der hergestellte Knochen, das Knochenmaterial oder die Knochenmatrix 2, die in Fig. 1 gezeigt ist, wird dann so verarbeitet, daß eine Vielzahl künstlicher Löcher 4 darin ausgebildet wird.

Die Vielzahl der Löcher 4 kann in der Knochenmatrix 2 durch Bohren, mit Hilfe eines Lasers, durch Punktion oder nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden. Die Löcher 4 können verschiedene Formen aufweisen, wie beispielsweise kreisförmig, dreieckig, mehreckig, unregelmäßig, schlitzartig sein oder in irgendeiner Weise kombiniert sein, wobei diese Aufzählung nicht vollständig

Die Anzahl der Löcher 4 in der Knochenmatrix 2 kann variieren. Eine Vielzahl· von Löchern bewirken jedoch eine beträchtliche Steigerung der Fähigkeit der perforier ten Knochenmatrix, die Knochenbildung zu induzieren oder die Knochenregeneration zu stimulieren, die, innerhalb eines spezifischen Bereichs, proportional zur Anzahl, Größe und Anordnung der individuellen Löcher in der Knochenmatrix zu sein scheinen.

Auch die einzelnen Löcher in der Knochenmatrix müssen nicht eine gleichförmige Größe oder Form aufweisen. Fig. 1b zeigt eine alternativ geformte Knochenmatrix 6 mit einer Vielzahl von Löchern 8 unterschiedlicher Form und Größe. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß Löcher mit einem maximalen Durchmesser von 0,25 mm bis 1,0 mm Löcher optimaler Größe darstellen,' umi eine beträchtliche Zunahme der Fähigkeit.der künstlich perforierten Knochenmatrix zur Induzierung der Knochenbildung oder Stimulierung der Knochenregeneration zu bewirken.

In ähnlicher Weise müssen die Löcher nicht gleichmäßig über die Oberfläche der Knochenmatrix verteilt sein. Eine höhere Konzentration der Löcher in einem gegebenen Flächenbereich der Knochenmatrix bewirkt sogar eine erhöhte Stimulierung des Knochenwachstums oder der Regeneration in diesem speziellen Flächenbereich gegenüber anderen Bereichen mit einer niedrigeren Konzentration von Löchern. Dieser Effekt ist besonders bei orthopädischen Verfahren von Nutzen, bei denen die künstlich perforierte Knochenmatrix am·bestehenden Knochen anliegt, wie es bei einer Tamponade oder beim Schließen irgendeines Knochendefekts oder eines Hohlraums der Fall ist, oder bei Verfahren zum Überbrücken von'Lücken in Knochen.

'

Genauer gesagt zeigt Fig. 2 eine Tamponade-Situation,' bei

der eine Knochenmatrix 10 eine Vielzahl von künstlichen Löchern 12 aufweist, die an den Seiten 14, 16 und 18 der Knochenmatrix 10, die am Knochen 20 anliegen, gehäuft an vorgesehen sind. Zwischen den Seiten 14 und 16 sind in der Knochenmatrix 10 weniger Löcher 12 vorgesehen.

In ähnlicher Weise wird bei chirurgischen Verfahren zur Überbrückung von Knochenlücken, wie in Fig. 3 gezeigt, _oc eine Knochenmatrix 22 verwendet, die eine Vielzahl künstlicher Löcher 24 aufweist, die an oder in der Nähe der

Seiten 26 und 28 gehäuft sind, während zwischen den Seiten 26 und 28 die Löcher weniger konzentriert sind. Der Knochen 30 ist ebenfalls gezeigt.

Fig. 4 zeigt, wie ein Teil einer perforierten Knochenmatrix 40 dazu verwendet wird, Situationen zu behandeln, bei denen ein Knochenbruch 42 in einem Knochen 44 auftritt.

^ⁿ diesen oder ähnlichen Fällen bewirkt eine höhere Häufung von Löchern in der Nähe oder in den Seiten der Knochenmatrix, die an der bestehenden Knochenstruktur anliegen, eine Steigerung der Knochenbildung, des Einwachsens und der Regeneration in diesen stärker perforierten Bereichen der Knochenmatrix gegenüber anderen weniger stark perforierten Bereichen. Auf diese .Weise wird durch eine Steigerung der Knochenbildung, des Einwachsens oder der Regenerierung in derartigen Anlageflächen die perforierte Knochenmatrix schneller an der .existierenden Knochenstruktur haften, so daß der Knochendefekt, der Hohlraum oder die Lücke auf sichere Weise geschlossen werden.

Die gemäß der Lehre der vorliegenden Anmeldung hergestellte perforierte Knochenmatrix kann in der Chirurgie zur Behandlung akuter Knochenbrüche und alter nicht-heilender Knochenbrüche verwendet werden. Die perforierte Knochenmatrix kann auch für eine Tamponade oder das Schließen irgendeines Knochendefekts oder -hohlraums verwendet 3Q werden. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne diese dabei in einschränkender Weise zu beschreiben.

Beispiel 1

Es' wurde ein Laborversuch durchgeführt, um die Induktion der Knochenbildung durch Implantation einer perforierten Knochenmatrix bei Laboratoriums-Testtieren zu untersuchen. Eine perforierte Knochenmatrix wurde gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt und subkutan lateral zur Brustbeinkante jeder Laboratoriums-Testratte implantiert, die zur Bildung einer Versuchsgruppe ausgewählt worden war.

4 Tage nachdem die Implantations-Prozeduren abgeschlossen waren, wurde eine Probe von Laboratoriumsratten aus der Versuchsgruppe hergestellt, und der Implantationsstelle wurden Proben entnommen. Bei der mikroskopischen Prüfung wurde festgestellt, daß in den Perforationen oder Löchern der implantierten Knochenmatrix eine Ansammlung neu gebildeter undifferenzierter Zellen mit einer hohen Aktivität der alkalischen Phosphatase in ihrem Cytoplasma entstanden war.

7 Tage nach Abschluß der Implantation wurde eine weitere Probe von Laborratten aus der Versuchsgruppe hergestellt, und es wurden Proben von der Implantationsstelle entnommen. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde festgestellt, daß sich zwischen den jungen undifferenzierten Zellen, die die Löcher füllten, eine geringe Anzahl differenzierter Knorpelzellen und Fibroblasten befanden. Es wurde festgestellt, daß im Vergleich zu der vorausgehenden Beobachtung vom 4. Tag eine gesteigerte Aktivität der alkalischen Phosphatase erhalten wurde.

2 Wochen nach Abschluß der Implantation wurde eine weitere Probe von Laborratten der Testgruppe hergestellt, und es wurden Proben aus der Implantationsstelle entnommen. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde fest-

"Ιοί gestellt, daß es zu einer gewissen Matrix-Resorption um die Kante der Löcher mit gleichzeitigem Ersatz des Knochenmatrix-Materials durch Knorpelzellen und Osteoblasten gekommen war. Die Löcher waren mit neu gebildeten Knochen-"trabekeln gefüllt, die mit Osteoblasten bedeckt waren. Der trabekuläre Knochen war mit Inseln von Knorpelgewebe und neu gebildeten Blutgefäßen durchsetzt. Außerdem war die Aktivität der alkalischen Phosphatase in den Zellen, die die Löcher füllten, sehr hoch.

1 Monat nach Abschluß der Implantation wurde eine Probe von Laborratten der Versuchsgruppe hergestellt, und es wurden Proben aus den Implantationsstellen entnommen. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde festgestellt,

IQ daß der Hauptteil- der implantierten perforierten Knochenmatrix resorbiert worden war und durch einen neu gebildeten trabekulären Knochen ersetzt worden war, der von gelegentlichen Inseln von Knorpelgewebe durchsetzt war. Der neu gebildete trabekuläre Knochen war nicht auf die' vorher implantierte perforierte Knochenmatrix beschränkt, sondern war auch außerhalb dieses Bereichs zu erkennen und mit einer Kapsel umgeben, die die Knochenhaut darstellte.

Beispiel 2

In diesem Versuch wurde die Stimulierung der Knochenregeneration durch die Implantation einer perforierten Knochenmatrix untersucht. Zur Bildung einer Versuchsgruppe wurden verschiedene Laboratoriumskaninchen ausgewählt.

₃Q Bei jedem Kaninchen wurde ein Stück des Ellenknochens von etwa 1,5 bis 2 cm aus dem Mittelbereich des Ellenknochens entfernt, und es wurde ein Fragment der perforierten Knochenmatrix, die gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung hergestellt worden war, in die Fehlstelle einge-

gc setzt. Kontroll-Röntgenaufnahmen, die unmittelbar nach der Implantation aufgenommen worden waren, ließen den

-14-Knochenfehler klar erkennen.

Eine Woche nach der Implantation ließ eine Röntgen-Untersuchung der Implantationsstelle den Fehler im Ellenknochen noch klar erkennen. Es wurde eine Probe von Kaninchen aus der Testgruppe hergestellt, und der Implantationsstelle wurden Proben entnommen. Bei der mikroskopischen Unterschung wurde festgestellt, daß alle Löcher der implantierten perforierten Knochenmatrix mit jungen undifferenzierten Zellen mit einer hohen Aktivität der alkalischen Phosphatase gefüllt waren.

Zwei Wochen nach der Implantation zeigte eine Röntgenuntersuchung eine geringfügige Mineralisation im Bereich der implantierten perforierten Knochenmatrix. Eine Probe von Kaninchen, die aus der Testgruppe genommen wurde, wurde hergestellt, und es wurden Proben der Implantationsstelle entnommen. Bei· der■mikroskopischen Untersuchung wurde festgestellt, daß alle Löcher mit Knorpelzellen gefüllt waren, die mit neu gebildeten Knochentrabekeln durchsetzt waren.

Einen Monat nach der Implantation zeigte eine Röntgenuntersuchung, daß eine Mineralisation der implantierten perforierten Knochenmatrix erfolgt war. Eine Probe von Kaninchen aus der Versuchsgruppe wurde hergestellt, und es wurden Proben aus den Implantationsstellen entnommen. Bei einer mikroskopischen Untersuchung wurde festgestellt, daß es zu einer Resorption der implantierten perforierten

QQ Knochenmatrix gekommen war, wobei sich die Resorption von Zentren um die Löcher ausbreitet. Es wurde ferner festgestellt, daß die implantierte Knochenmatrix durch einen neu gebildeten trabekulären Knochen ersetzt worden war, der mit dem trabekulären Knochen verbunden war, der von den Enden der Knochenfragmente her wuchs.

Zwei* Monate nach der Implantation zeigte eine Röntgenuntersuchung, daß der Fehler im Ellenknochen der Versuchs-

kaninchen durch ein hochmineralisiertes Knochengewebe ersetzt worden war. Eine abschließende Probe von Kaninchen aus der Testgruppe wurde hergestellt, und es wurden Proben der Implantationsstelle entnommen. Bei der mikroskopischen Analyse wurde festgestellt, daß der Fehler im Ellenknochen nunmehr gefüllt war, wobei der Knochen neu geformt worden war.

Beispiel 3

In diesem Versuch wurde die Induktion der Knochenbildung durch eine perforierte Knochenmatrix untersucht, die Löcher verschiedener Größen aufwies.

Wie in Beispiel 1 wurde im Einklang mit der Lehre der vorliegenden Erfindung eine Knochenmatrix hergestellt, wobei Löcher unterschiedlichen Durchmessers erzeugt wurden: 0,25 mm, 0,35 mm, 0,5 mm, 0,75 mm, 1,0 mm, 1,25 mm, 1,5 mm und 2,0 mm. Die perforierte Knochenmatrix wurde subkutan,wie in Beispiel 1 beschrieben,Laboratoriumsratten implantiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Implantation wurde jeweils eine Probe von Laboratoriumsratten aus der Versuchsgruppe hergestellt, und es wurden Proben aus den Implantationsstellen entnommen. Die mikroskopische Untersuchung der implantierten Knochenmatrix zeigte, daß der aktivste Knochenbildungsprozeß in solchen Proben zu erkennen war, bei denen der Durchmesser eines Lochs im Bereich von 0,2 5 bis 0,5 mm lag. Bei Proben mit einem Perforations-Durchmesser von 0,75 bis 1,0 mm waren die osteogenen Prozesse etwas weniger aktiv, während bei Proben mit einem Perforations-Durchmesser von 1,25 bis 2,0 mm die Osteogenese noch niedriger war als in der zuletzt genannten Gruppe.

Beis'piel 4

In diesem Versuch wurde die Induktion der Knochenbildung durch eine perforierte Knochenmatrix mit einer unterschiedliehen Perforationsdichte untersucht.

Es wurden verschiedene Versuchsgruppen gebildet, die jeweils eine Anzahl· von Laborratten umfaßten. Wie bereits beschrieben, wurde eine perforierte Knochenmatrix hergestellt und jeder Laborratte jeder entsprechenden Testgruppe subkutan implantiert.

Bei der ersten Gruppe wurde eine perforierte Knochenmatrix verwendet, die Perforation mit einem Durchmesser von 0,25 mm aufwies. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug 25. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 1,23% der gesamten Oberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei einer mikroskopischen Untersuchung zeigte diese perforierte Knochenmatrix eine hohe osteogene Aktivität.

Für die zweite Gruppe wurde eine perforierte Knochenmatrix verwendet, die Perforationen mit einem Durchmesser von 0,35 mm aufwies. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 20. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 1,92% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei der mikroskopischen Untersuchung zeigte diese perforierte Knochenmatrix eine hohe osteogene Aktivität.

Für die dritte Gruppe wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 0,5 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 16. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 3,14% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei der mikroskopischen Untersuchung zeigte diese perforierte Knochenmatrix eine hohe osteogene Aktivität.

3435771 -πι Für die vierte Testgruppe wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 0,75 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 12. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 5,3% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei einer mikroskopischen Untersuchung dieser perforierten Knochenmatrix wurde eine osteogene Aktivität festgestellt, die etwas niedriger lag als bei den vorausgehenden'drei Testgruppen.

Für die fünfte Versuchsgruppe wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 1,0 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 8. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 6,28% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Eine mikroskopische Untersuchung dieser perforierten Knochenmatrix ließ eine osteogene Aktivität erkennen, die ebenfalls etwas geringer war als in den Testgruppen 1 bis 3.

Für die Versuchsgruppe 6 wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 1,25 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 6. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche'betrug 7,36% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei der mikroskopischen Untersuchung ließ diese Knochenmatrix eine osteogene Aktivität erkennen, die beträchtlich niedriger lag als diejenige, die für die Testgruppen 1 bis 5 festgestellt worden war.

Für Versuchsgruppe 7 wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 1,5 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm3· betrug etwa 4. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 7,06% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei der mikroskopischen Untersuchung zeigte diese, per-

forierte Knochenmatrix eine osteogene Aktivität, die beträchtlich niedriger lag als sie für die Testgruppen 1 bis 5 festgestellt worden war.

Für die Versuchsgruppe 8 wurde eine Knochenmatrix mit Perforationen mit einem Durchmesser von 2,0 mm verwendet. Die Anzahl der Perforationen pro cm² betrug etwa 3. Die berechnete Summe der perforierten Oberfläche betrug 9,42% der Gesamtoberfläche der perforierten Knochenmatrix. Bei der mikroskopischen Untersuchung zeigte diese Knochenmatrix eine sehr niedrige osteogene Aktivität.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine künstlich perforierte Knochenmatrix und·ein Verfahren zu ihrer Herstellung, die für die Anregung der Induktion der Knochenbildung und für die Stimulation der Knochenregeneration geeignet ist. Erfindungsgemäß werden vor der Implantation der Knochenmatrix in dieser eine Vielzahl von Perforationen oder Löchern ausgebildet. Diese Perforationen erleichtern das Einwachsen von Zellen und Blutgefäßen nach der Implantation der Knochenmatrix und erhöhen deren Fähigkeit zur Induktion der Knochenbildung und zur Stimulation der Knochenregeneration beträchtlich.

Obwohl die vorliegende Erfindung in dieser Beschreibung in beispielhafter Form beschrieben wurde, versteht es sich für den Fachmann, daß zu den konkret beschriebenen .Ausführungsformen zahlreiche weitere Modifikationen und Variationen denkbar sind, die alle in den Bereich der vorliegenden Erfindung bzw. der Patentansprüche fallen.

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Claims

Dipl.-Chem. Dr. Statten ANDRAE DipJ.-Phys. Dieter FLACH Dipi.-mg. Dietmar HAUG 2 8, Sep. 1984 Dtol.-Chem. Dr. Richard KNEISSL PATENTANWÄLTE Steinstr. 44, D-8G00 München 80 Anm: Dr. El GENDLER Los Angeles, Kalifornien 90035, V.St.A. . Az: 257/AS/sc Knochenmatrix und Verfahren zu ihrer Herstellung Patentansprüche

1. Knochenmatrix zur chirurgischen Implantation, dadurch gekennzeichnet' , daß sie eine Vielzahl künstlich erzeugter Löcher aufweist.

2. Knochenmatrix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher einen regelmäßigen Querschnitt aufweisen.

3. Knochenmatrix nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher einen unregelmäßigen Querschnitt aufweisen. 10

Ά. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher gleichmäßig durch die gesamte Knochenmatrix verteilt vorliegen.

15. * Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnetι daß die Löcher in wenigstens einem Bereich der Knochenmatfix gehäuft ausgeführt sind.

6. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher eine dreieckige Form

aufweisen. ^:

7. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher eine polygonale Form aufweisen.

8. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher eine unregelmäßige Form aufweisen.'

. 9. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher eine schlitzartige Form aufweisen.

10. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher kreisförmig sind.

11. Knochenmatrix nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesser der Löcher 0,25 bis 1,0 mm, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 mm, beträgt.

12. Verfahren zur Herstellung einer Knochenmatrix für die chirurgische. Implantation, dadurch gekennzeichnet, daß in einer auf an sich bekannte Weise hergestellten Knochenmatrix vor deren chirurgischer Implantation eine Vielzahl künstlicher Löcher erzeugt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Löcher durch Bohren, Punktion oder unter Verwendung eines Lasers erzeugt werden.