DE60216353T2

DE60216353T2 - Kollagen-Membranen als Schleimhautregenerierende Vorrichtungen

Info

Publication number: DE60216353T2
Application number: DE60216353T
Authority: DE
Inventors: Peter Geistlich; Lothar Schloesser; Philip J. Loma Linda Boyne
Original assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Current assignee: Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
Priority date: 2001-04-27
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2022-04-27
Also published as: CA2383636C; DK1252903T3; JP2003010313A; RU2288001C2; AU784394B2; PL206261B1; CZ20021479A3; ES2275810T3; AU3561802A; DE60216353D1; PL353657A1; RU2002111375A; EP1709981A1; CZ302044B6; ATE346620T1; EP1709981B1; CN1383897A; DK1709981T3; CN1253213C; US20020160036A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein mehrschichtige Kollagenmembranen zur Verwendung bei der Schleimhautregeneration.
Die Verwendung von Spalthauttransplantaten und freien Mundschleimhauttransplantaten bei vestibulären Vertiefungen und anderen Typen von Vestibuloplastikoperationen in der Mundhöhle ist seit einiger Zeit ein etabliertes Verfahren. Zusätzlich wurde die Anwendung freier Schleimhauttransplantate, die aus dem Gaumen und aus der Wangenschleimhaut entnommen wurden, bei der Wiederherstellung befestigter Schleimhautoberflächen in zahnlosen Alveolarkammbereichen insbesondere im Zusammenhang mit der Verwendung von Wurzelformimplantaten verwendet.
Während solche Transplantationsverfahren gut etabliert sind, würde die Entwicklung eines effektiven alloplastischen oder xenogenen Ersatztransplantationsmaterials für die Rekonstitution und Regeneration der normalen Schleimhautmembran eine sehr viel weitere Anwendung von Vestibuloplastikoperationsverfahren mit sich bringen.
Auf dem Gebiet der Technik bleibt ein Bedarf für Verbesserungen bei der Förderung der Regeneration der Schleimhaut im Allgemeinen und insbesondere nach Vestibuloplastikoperationsverfahren bestehen.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von gereinigtem Kollagenmaterial, das aus natürliches Kollagen enthaltendem Gewebe stammt, bei der Herstellung einer mehrschichtigen Blattmembran zur Verwendung bei der Förderung der Schleimhautregeneration zur Verfügung, wobei die Membran (i) eine Sperrschicht, die eine äußere glatte Sperrseite und eine faserige Seite gegenüber der glatten Sperrseite einschließt, und (ii) eine Matrixschicht aus Kollagenmaterial, die durch Gefriertrocknen einer Aufschlämmung von Matrix-Kollagenmaterial, welches auf die faserige Seite aufgebracht wurde, gebildet wurde, wodurch die Matrixschicht an der faserigen Seite haftet und eine offene schwammartige Struktur aufweist, umfasst.
Während Membranen gemäß der Erfindung im Folgenden in Verbindung mit der Förderung der Schleimhautregeneration in der Mundhöhle nach speziellen Typen von Operationen im Mund beschrieben werden, wird man erkennen, dass diese eingesetzt werden können, um die Schleimhautregeneration in irgendeinem Teil des Körpers mit geschädigtem Schleimhautgewebe zu fördern, indem die zu behandelnde Fläche mit einem Pflaster bedeckt wird, welches das Kollagenmembranmaterial umfasst. Das Pflaster wird über einer Schädigung in der Schleimhaut, vorzugsweise durch Nähte, fixiert, und die Schleimhaut wird sich regenerieren gelassen.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird in Bezug auf die begleitenden Figuren beschrieben, in welchen:
1 eine Draufsicht ist, welche ein Pflaster aus Kollagenmembranmaterial zeigt, welches einen Bereich der Schleimhaut, der behandelt werden soll, bedeckt;
2 eine seitliche Schnittansicht ist, welche eine Membran zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird, wie in 1 gezeigt ist, ein Defekt in einer Schleimhautoberfläche M repariert, indem ein Pflaster 10 über dem Defekt angeordnet wird und das Pflaster an Rändern der Schleimhautoberfläche um den Defekt herum befestigt wird. Der mit dem Pflaster versehene Bereich wird dann Schleimhaut regenerieren gelassen. In 1 wird das Pflaster 10 durch Nähte 12 an der Schleimhautoberfläche M befestigt gezeigt. Alternativ kann das Pflaster über dem Defekt befestigt werden, indem das Pflaster auf die umgebende Schleimhaut des Wirtes oder andere Strukturen, welche den zu behandelnden Bereich umgeben, aufgeklebt wird, indem beispielsweise ein organischer Kleber, wie er im Stand der Technik bekannt ist, oder irgend ein anderes geeignetes Verfahren benutzt wird.
Das Pflaster 10 wird aus einem Präparat gebildet, welches eine mehrschichtige Kollagenmembran mit geeigneter Biegsamkeit, um sich eng an die Form der Schleimhautoberfläche anzupassen, umfasst, auf welcher dieses angeordnet wird. Man wird erkennen, dass wenigstens eine Kollagenschicht der Membran eine ausreichende Festigkeit haben sollte, um das Festnähen an der Schleimhaut auszuhalten und die Schleimhautoberfläche während des Heilungsprozesses vor einer Verletzung zu schützen.
2 zeigt eine mehrschichtige Kollagenmembran 14, die als ein Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Diese Membran beinhaltet eine Kollagensperrschicht 16, welche vorzugsweise im Wesentlichen aus Kollagen I, Kollagen III oder einer Mischung von diesen besteht. Ein geeignetes Material für diese Schicht ist Biogide^® von der Ed. Geistlich Söhne AG für Chemische Industrie. Das Biogide^®-Material wird in dem U. S.-Patent Nr. 5,837,278 beschrieben.
Die Membran beinhaltet weiterhin eine gefriergetrocknete Kollagenmatrixschicht 22 mit einer offenen schwammartigen Textur. Die Matrixschicht 22 wird an der faserigen Seite 20 der Sperrschicht 16 zur Anordnung auf der Schleimhautoberfläche, um die Schleimhautregeneration zu fördern, befestigt. Die Matrixschicht 22 kann aus Kollagen I, II, III, IV, VII oder irgendeiner Kombination dieser Kollagentypen gebildet werden, wird aber vorzugsweise vorwiegend aus Kollagen I, Kollagen II oder einer Kombination von Kollagen I und Kollagen III gebildet (z. B. 95 % Kollagen Typ I und 5 % Kollagen Typ III). Die Kombination der Sperr- und Matrixschichten 16 und 22 erhöht die Dicke der Membran 14 zur leichten Handhabung und verbesserten Heilung. Die Dicke der Membran kann abhängig von der Anwendung variieren, wird aber typischerweise von ca. 0,5 mm bis ca. 5 mm reichen, wobei ein bevorzugter Bereich zwischen ca. 2 mm und ca. 5 mm liegt und eine Dicke von ca. 3 mm am meisten bevorzugt ist.
Die Sperrschicht 16 in der Ausführungsform, die in 2 gezeigt ist, kann auf einer Vielzahl von Wegen erzeugt werden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf die Verfahrensschritte, die in dem U. S.-Patent Nr. 5,837,278 beschrieben werden; durch Entlüften und Trocknen an der Luft einer Aufschlämmung (folienähnliche transparente Membran); durch Entlüften und Vakuumtrocknen einer Aufschlämmung (folienähnliche transparente Membran); oder unter Verwendung komprimierter Schwämme. Die Sperrschicht 16 kann aus Kollagen I, II, III oder IV oder Kombinationen dieser Kollagentypen erzeugt werden.
Die schwammähnliche Matrixschicht 22 in der Ausführungsform, die in 2 gezeigt ist, ist eine gefriergetrocknete Kollagenaufschlämmung und kann aus Kollagen I, II, III, IV oder VII oder Kombinationen dieser Kollagentypen erzeugt werden. Vorzugsweise wird die Matrixschicht aus Kollagen I, Kollagen II oder einer Mischung von Kollagen I und III erzeugt.
Die Matrixschicht 22 kann aus einem Material aus Rindern oder Schweinen gebildet werden und wird vorzugsweise aus einem Material aus Schweinen gebildet.
In der Ausführungsform, welche in 2 gezeigt ist, werden die Sperr- und Matrixmembranschichten 16 und 22 miteinander verbunden, indem die faserige Seite der Sperrschicht mit einer Kollagenaufschlämmung des gewünschten Kollagentyps für die Matrixschicht beschichtet wird und dann die Kombination gefriergetrocknet wird.
Wenn gewünscht können Wachstumsfaktoren wie z. B. EGF (epidermaler Wachstumsfaktor), IGF-1 (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor), β-FGF (Fibroblasten-Wachstumsfaktor), PDGF (Thrombozyten-Wachstumsfaktor), TGF-β (transformierender Wachstumsfaktor), welche die Schleimhautregeneration fördern, in die Membran eingebracht werden und/oder zu der Oberfläche der Membran zugefügt werden, die auf der Schleimhaut angeordnet wird.
Die Erfindung wird nun detaillierter in den folgenden nicht beschränkenden Beispielen beschrieben.
BEISPIEL 1
Herstellung eines Pflasters

(A) Die Sperrschicht wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in der WO 93/11723 beschrieben wird (Herstellung von gereinigtem Typ I-Kollagen, Schweinehaut). Die endgültigen gewaschenen Fasern werden nicht gefriergetrocknet, sondern das Material wird vakuumentlüftet, in eine Form (trace) gegossen und in einer Laminarströmung bei Raumtemperatur getrocknet.
(B) Das Matrixschichtmaterial wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in der WO 93/11723 beschrieben wird (Herstellung von gereinigtem Typ I-Kollagen, Schweinesehne). Die endgültigen gewaschenen Fasern werden nicht gefriergetrocknet. Sie werden wieder mit Salzsäure auf pH 2,9–3,2 bis auf einen Trockengehalt von 1,2–1,8 % angesäuert.
(C) Die Sperr- und Matrixschichten werden kombiniert, indem die Sperrschicht auf einer Seite mit der Aufschlämmung bei pH 2,9–3,2 wie oben beschrieben bedeckt wird. Die Aufschlämmung wird aufgesogen und gefriergetrocknet.

BEISPIEL 2
Herstellung eines Pflasters

(A) Die Sperrschicht wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in dem U. S.-Patent Nr. 5,837,278 beschrieben wird.
(B) Das Matrixschichtmaterial wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in der WO 99/19005 zur Herstellung einer Aufschlämmung von Typ II-Kollagen beschrieben wird. Ins besondere, Herstellung von gefrorenem Knorpel aus frisch geschlachteten Schweinen bis zu dem Waschschritt mit kaltem Wasser, lang genug, damit der pH-Wert durch Spülen auf pH 3–3,5 gebracht wird. Dieses Material wird dann 5mal homogenisiert und mit Wasser verdünnt, um eine homogene Masse mit einem Trockengehalt von 0,5–2,0 % zu erhalten.
(C) Die Sperr- und Matrixschichten werden kombiniert, indem die Aufschlämmung aus dem vorausgehenden Schritt auf die Sperrschicht gegossen wird. Nach ca. 30 Minuten wird das kombinierte Produkt gefriergetrocknet.

BEISPIEL 3
Herstellung eines Pflasters

(A) Die Sperrschicht wird gemäß dem Verfahren hergestellt, das in dem U. S.-Patent Nr. 5,837,278 beschrieben wird.
(B) Das Matrixschichtmaterial wird hergestellt, indem entfettete Schwarten von Schweinen mit 1 N Natriumhydroxidlösung für ca. 4 Stunden bei ca. 20°C behandelt werden, dann mit 1 N Salzsäurelösung für ca. 2 Stunden bei ca. 20°C behandelt werden und wie in Beispiel 2 beschrieben homogenisiert werden.
(C) Die Sperr- und Matrixschichten werden kombiniert, indem die Aufschlämmung aus dem vorausgehenden Schritt auf die erste Schicht gegossen wird. Nach ca. 30 Minuten wird das kombinierte Produkt gefriergetrocknet.

BEISPIEL 4
Test
Das untersuchte Membranmaterial wurde aus Schweinekollagen Typ I und Typ III hergestellt, das in zwei Schichten fabriziert wurde. Die tiefe oder innere (Matrix)Schicht der Kollagenmembran weist eine aufgeraute Oberfläche auf, welche neben der operativ vorbereitenden Stelle des Wirts angeordnet wird, um die Organisation des Blutgerinnsels zu erleichtern und die Neoangiogenese zu fördern. Die äußere (Sperr)Schicht der zweischichtigen Kollagenmembran weist eine glatte Textur auf, mit geeigneten elastischen Eigenschaften, um das Festnähen an den Schleimhauträndern des Wirtes auszuhalten und die Transplantat(Pflaster)Materialien vor Verletzungen im Mund während der biologischen Abbau- und Heilungsprozesse zu schützen. Die benutzten Stellen waren alle vier Mundschleimhautquadranten von ausgewachsenen Papio anubis-Pavianen. Eine elliptische Exzisionswunde von 3 cm × 2 cm im Durchmesser wurde in der Submucosa in der Tiefe der Vestibulae des Eckzahns und des vorderen Backenzahns ausgeführt. Dieses Modell lieferte 12 Probenstücke zur Auswertung der vestibulären Vertiefungsstellen.
Zusätzlich wurde ein Bereich der befestigten Schleimhaut der zahnlosen Maxilla benutzt, um festzustellen, wie wirksam das Material wäre, wenn es als eine Grundlage für die Wiedererlangung einer befestigten Schleimhautmembran in zahnlosen Bereichen des Alveolarkamms verwendet würde. Eine Fläche von 1 ½ cm × 3 cm wurde über dem Scheitelpunkt des Kamms, welcher sich von der Wangenoberfläche aus erstreckte, und der Scheitelfläche des Kamms 1 cm über der Gaumenoberfläche beidseitig in den drei Tieren seziert.
Das Membranmaterial wurde über den Rändern der Schleimhautoberfläche des Wirts angeordnet und daran mit unterbrochenen Nähten mit einem 4 – 0 Monofilament-Nylonmaterial befestigt. (Die Gesamtzahl der Nähte für die Anordnung jeder Kollagenmembran variierte von 10 bis 16). Den Tieren wurde nach der Operation für vier Tage nach der Operation intramuskulär ein Antibiotikaschutz, bestehend aus Penicillin, 150.000 Einheiten Procain und 150.000 Einheiten Bicillin, gegeben. Die Tiere wurden normal ernährt und es wurde ihnen in großen Käfigen mit Ausläufen eine freie Bewegung erlaubt.
Biopsien von den vestibulären Operationsstellen wurden am Ende von drei Wochen und sechs Wochen durchgeführt. Nach drei Wochen wurde eine Biopsie auf einer Seite (2 Quadranten) jedes Tieres so durchgeführt, dass sie sich von der oberen nativen Restschleimhautoberfläche des Wirts über die Oberfläche des Membranmaterials hinweg zu dem gegenüber liegenden unteren Rand des Transplantats des Wirtes erstreckte. Die Oberflächen der Probenstücke waren in geeigneter Weise zur Orientierung bei der histologischen Untersuchung mit Nähten markiert. Der Bereich der Biopsie wurde mit unterbrochenen Nähten verschlossen und heilen gelassen. Zwei Quadranten jedes Tieres wurden für sechs Wochen bestehen gelassen, wonach der gesamte Bereich herausgeschnitten wurde und die Schleimhautoberfläche untergraben und zusammengebracht wurde, um einen primären Verschluss zu erhalten.
Biopsien der befestigten Schleimhautfläche wurden in ähnlicher Weise entnommen: Eine Seite nach 3 Wochen und eine Seite jedes Tieres nach 6 Wochen für insgesamt drei Probenstücke für jeden Zeitraum.
Die Nähte wurden in allen Fällen am 14. Tag nach der Operation entfernt. Der klinische Verlauf nach der Operation bei den Tieren war ohne Vorfälle. Es gab kein klinisches Anzeichen einer Entzündung oder Infektion und keine Verschorfung des Membranmaterials. Die Membran blieb an ihrem Ort und die Ränder zeigten eine schrittweise erneute Epithelbildung von den peripheren Schleimhautoberflächen des Wirts aus. Bereiche mit restlichem Membranmaterial wurden klinisch von der zweiten bis zu der dritten Woche nach der Operation beobachtet. Nach sechs Wochen hatte sich über der gesamten Operationsstelle ein neues Epithel mit einer normal erscheinenden Schleimhaut gebildet.
Die Biopsien am Ende der drei Wochen zeigten eine erneute Epithelbildung der Ränder mit normaler Bildung von Epithelzapfen (rete peg). Im Abbau befindliche Bereiche von Kollagen, wobei das Epithel über die Oberfläche der Membran wanderte, wurden beobachtet. In dem zentralen Bereich der Membran, welcher ungefähr 0,5 cm × 0,3 cm maß (von der ursprünglichen Größe von 3 × 2 cm), gab es keine Epithelneubildung.
Bei den 6-Wochen-Probenstücken gab es eine ausgezeichnete Schleimhautoberfläche, die sich vollständig um den mit dem Pflaster bedeckten Bereich herum entwickelten, mit Anzeichen einer submukosalen Neoangiogenese und einer Bildung von normalem geschichtetem Plattenepithel, das bei einem vollständigen Herausschneiden und einer Biopsie des mit einem Pflaster versehenen Bereichs ersichtlich wurde. Es gab Anzeichen für die vollständige Akzeptanz des Membranmaterials. Sehr kleine Bereiche von restlichem Kollagen konnten unterhalb des Oberflächenepithels beobachtet werden. Färbungen, die benutzt wurden, waren Trichrom nach Mason und Hematoxyclin und Eosin.
Mehrere Schnitte wurden mit den 6-Wochen-Probenstücken durchgeführt, um eine vollständige Auswertung der gesamten mit Pflaster versehenen Bereiche zu ermöglichen, sodass kein restliches Membranmaterial bei dem histologischen Untersuchungsverfahren unentdeckt bleiben würde.
Das Pflaster zeigte, wenn es an dem hinteren Alveolarkamm und der Gaumenmaxillaoberfläche angeordnet wurde, einen Austausch des Membranmaterials, der ähnlich war zu dem, welcher bei einer Teststelle vom Typ vestibuläre Vertiefung beobachtet wurde. Nach drei Wochen gab es Anzeichen von restlichem Membranmaterial, welches sich in dem zentralen Bereich der mit Pflaster versehen Stelle befand. Fibroblasten und wanderndes Epithel konnten von den peripheren Rändern der mit Pflaster versehenen Stelle aus beobachtet werden. Bei den 6-Wochen-Probenstücken konnte eine neu befestigte Schleimhaut bei allen Probenstücken auf der Gaumenoberfläche, auf dem Scheitelpunkt des Alveolarkamms und auf der Wangenseite des Alveolarkamms beobachtet werden. Dieses zeigte eine vollständige Akzeptanz des Materials und eine ausgezeichnete Neubildung von befestigter Schleimhaut.
Das histologische Erscheinungsbild zeigte, dass dieses Material in dem hinteren maxillären Bereich verwendet werden konnte, um eine befestigte Schleimhaut im Zusammenhang mit Wurzelformimplantaten wieder herzustellen, auch wenn dieser Bereich der Wirksamkeit in diesem Test nicht speziell untersucht wurde.
Die Stellen, die in den Tieren für vestibuläre Implantate ausgewählt wurden, lagen in dem maxillären und mandibulären Schleimhautbereich der Vestibulae des Eckzahns und vorderen Backenzahns. Dieser Bereich ist bei dem Papio anubis-Pavian besonders anfällig für Verletzungen während der Fütterung und des Kauens und würde als eine beanspruchungserzeugende Teststelle dienen. Somit wurde das Material einer Situation ausgesetzt, in welcher es eine hohe Wahrscheinlichkeit für plötzliche Verletzungen mit resultierender Infektion und Entfernung des Pflasters gab. Dieses trat bei keiner der Teststellen auf, und die Materialien blieben an Ort und Stelle und wurden durch einen sehr milden Prozess der Aktivität der Wirtszellen biologisch abgebaut.
Auf der Grundlage dieser Tests wurde geschlossen, dass die Verwendung einer Kollagenmembran als ein Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung ein ausgezeichneter Ersatz für autogene Weichgewebeimplantate ist. Einige Typen von alloplastischen oder allogenen Oberflächenverbandstoffen neigen dazu, eine Kontraktur der Wunde und eine Narbenbildung zu erzeugen. Ebenso besteht bei künstlichen Hautoberflächenverbandstoffen eine Tendenz, sich entweder biologisch abzubauen und vorzeitig abzulösen oder für verlängerte Zeiträume mit einer verzögerten Entzündungsreaktion bestehen zu bleiben. Bei der vorliegenden Erfindung gab es kein Anzeichen von entweder einer Narbenbildung oder einer verlängerten Entzündungsreaktion. Darüber hinaus gab es keinerlei Anzeichen einer submukosalen Fibrose, welche manchmal bei der Verwendung von chirurgischen Verbandstoffen auftritt.
Somit scheint es, das dieses Material als ein Ersatz für freie Schleimhauttransplantate oder Spalthauttransplantate, um die vestibuläre Höhe zu erhalten und bei der Wiederherstellung der befestigten Schleimhaut in dem Bereich von Wurzelformimplantaten verwendet werden kann. Einige der offensichtlichen Vorteile dieser Methode sind, dass die Membran (a) sich ohne eine nachteilige entzündliche Reaktion biologisch abbauen wird, (b) die Regeneration des Bereichs mit normaler Schleimhaut fördern wird und (c) bei chirurgischen Operationen technisch handhabbar sein wird und eine Verträglichkeit mit Nähten zeigen wird.

Claims

Verwendung von gereinigtem Kollagenmaterial, das aus natürliches Kollagen enthaltendem Gewebe stammt, bei der Herstellung einer mehrschichtigen Blattmembran zur Verwendung bei der Förderung der Schleimhautregeneration, wobei die Membran (i) eine Sperrschicht, die eine äußere glatte Sperrseite und eine faserige Seite gegenüber der glatten Sperrseite einschließt, und (ii) eine Matrixschicht aus Kollagenmaterial, die durch Gefriertrocknen einer Aufschlämmung des Matrix-Kollagenmaterials, welches auf die faserige Seite aufgebracht wurde, gebildet wurde, wodurch die Matrixschicht an der faserigen Seite haftet und eine offene schwammartige Struktur aufweist, umfasst.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Sperrschicht im Wesentlichen aus Kollagen I, Kollagen III oder einer Mischung von diesen besteht.
Verwendung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei die Matrixschicht Kollagen I, Kollagen II, Kollagen III, Kollagen IV, Kollagen VII oder eine Kombination von diesen umfasst.
Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei die Matrixschicht im Wesentlichen aus Kollagen I besteht.
Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei die Matrixschicht im Wesentlichen aus Kollagen II besteht.
Verwendung wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei die Membran eine Dicke von ca. 0,5–5 mm aufweist.
Verwendung wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei die Membran wenigstens einen schleimhautregenerierenden Wachstumsfaktor trägt.
Verwendung wie in Anspruch 7 beansprucht, wobei der Wachstumsfaktor ausgewählt wird aus epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGF-1), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (β-FGF), Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), transformierendem Wachstumsfaktor (TGF-β) und Mischungen von diesen.
Verwendung wie in irgendeinem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei die Membran zur Verwendung bei der Abdeckung einer Fläche einer Schleimhautverletzung hergestellt wird.
Verwendung wie in Anspruch 9 beansprucht, wobei die Schleimhautverletzung eine orale Schleimhautverletzung ist.