DE3433475A1 - Pharmazeutische formulierung und ihre verwendung in der chemotherapie, insbesondere zur behandlung und verhinderung der symptome von asthma - Google Patents

Pharmazeutische formulierung und ihre verwendung in der chemotherapie, insbesondere zur behandlung und verhinderung der symptome von asthma

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Description

Beschreibung
Neuere Studien haben bestätigt, daß Theophyllin möglicherweise der wirksamste Bronchodilator ist, der zur Behandlung von Asthma parenteral oder oral verabreicht werden kann. Leider ist der therapeutische Bereich von Theophyllin ziemlich eng, und seine toxischen Effekte rühren weitgehend von seiner Wirkung auf das Zentralnervensystem, das cardiovaskuläre System und den Gastrointestinaltrakt her. Diese unerwünschten pharmakologischen Wirksamkeiten und auch der erwünschte brönchodilatorische Effekt dürften mit der Fähigkeit von Theophyllin zusammenhängen, Phosphodiesterase (PDE), nämlich ein Enzym, das Cyclo-AMP abbaut, kompetitiv zu hemmen. Es besteht daher der Wunsch nach selektiven Hemmstoffen für Cyclo-AMP-phosphodiesterase, die über eine günstige brönchodilatorische Wirksamkeit verfügen, die nachteiligen Reaktionen von Theophyllin jedoch nicht aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich nun auf die Erkenntnis, daß bestimmte 5,6-disubstituierte Benzothiophen-2-carbonsäuren starke Phosphodxesterasehemmer sind und zugleich brönchodilatorische Wirksamkeit besitzen. 5,6-Dimethoxybenzothiophen-2-carbonsäure wurde zuerst gemäß J. Chem. Soc. 1314 (1953) (Bew und Clemo) und später gemäß J. Org. Chem. 26, 359 (1961) (Campaigne und Kreighbaum) hergestellt. In diesem Zusammenhang wird auch auf Tetrahedron 25 (14) , 2781 (1969) hingewiesen. In J. Org. Chem. 26, 1327 (1961) (Campaigne) wird berichtet, daß bestimmte Amidderivate eine analgetische und diuretische Wirksamkeit besitzen. In J. Org. Chem. 26, 1326 (1961) (Campaigne) wird auch 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure beschrieben, obwohl darin keine pharmazeutische Brauchbarkeit hierfür beschrieben ist.
Erfindungsgemäß ist nun eine Verbindung der Formel (I)
(I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin R. und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C7-Al]CyI sind, ein brauchbares Mittel, das die Fähigkeit der Erzeu-0 gung einer Bronchodilation bei Säugetieren hat. Durch die Erfindung werden insbesondere Verbindungen zur Behandlung eines Säugetieres, das an Asthma leidet oder dafür empfänglich ist, bereitgestellt. Bei einer solchen Behandlung verabreicht man dem Säugetier eine chemotherapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon.
Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer Verbindung der oben beschriebenen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R1 und R„ jeweils unabhängig Methyl, Ethyl oder Propyl sind. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung, worin R Ethyl ist. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure und 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
Der Ausdruck C1-C_-Alkyl bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, sec-Amyl, sec-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl),tert-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Di-
methylbutylf 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Isoheptyl (5-Methylhexyl), sec-Heptyl (1-Methylhexyl), 2,2-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1,2-Dimethylpentyl, 1,3-Dimethylpentyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,2,3-Trimethy!butyl, 1,1,2-Trimethylbutyl oder 1,1,3-Trimethy!butyl. Geradkettige Reste sind bevorzugt, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, wobei Ethyl ganz besonders bevorzugt ist.
Zu den erfindungsgemäß geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen, nämlich den Salzen, die für die Chemotherapie bei warmblütigen Tieren geeignet sind, gehören Salze, die abgeleitet sind von anorganischen Basen, wie den Hydroxiden,Carbonaten und Bicarbonaten von Ammonium, Alkalimetallen und Erdalkalimetallen und dergleichen, und auch Salze, die abgeleitet sind von nichttoxischen basischen organischen Aminen, wie aliphatischen Aminen, aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen oder Hydroxyalkylaminen. Zu Basen, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäß geeigneten Salze eignen, gehören beispielsweise Natriumhydroxid, Natriumacetat, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin oder Ethanolamin. Die Formen der Kaliumsalze und Natriumsalze sind besonders bevorzugt;
Die Verbindungen der Formel (I) werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Hierzu gehören die Cyclisierung eines 3,4-Dialkoxyphenylpropionsäurechlorids mit Thionylchlorid (Aust. J. Chem. 32 (4), 833 (1979) (Bonnin et al.), die Umsetzung eines 4,5-Dialkoxy-2-nitrobenzaldehydsmit Methylthioglykolat unter anschließender Hydrolyse der erhaltenen Methylester von Verbindungen (I) (J. Org. Chem. 37 (21), 3224 (1972) (Beck)), die Kondensation eines 4,5-Alkoxy-2-mercaptobenzaldehyds mit einer Halogenessigsäure unter anschließender Cyclisierung (J. Chem. Soc. 1314 (1953) (Bew und Clemo)) oder vorzugsweise die Cyclisierung einer ß-(3,4-Disubstituierten-phenyl)-a-mercaptoacrylsäure
(J. Org. Chem. 26, 359 (1961) und 26, 1326 (1961) (Campaigne und Kreighbaum), Tetrahedron 25 (14) , 2781 (1969) (Chakrabarti et al.)).
Ferner können die Verbindungen der Formel (I) auch aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Eine Dialkoxyverbindung der Formel (I) kann in bekannter Weise zuerst verestert und dann durch Monodealkylierung in 5-Alkoxy-6-hydroxyderivate und/oder 5-Hydroxy-6-alkoxyderivate überführt werden oder durch Didealkylierung in die entsprechende 5,6-Dihydroxyverbindung überführt werden, nachdem die Estergruppe nach irgendeinem hierzu geeigneten Verfahren hydrolysiert worden ist. Diese Dealkylierungen können unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Einsatz von Bortribromid in Ethylendichlorid, einem Gemisch aus Methansulfonsäure und Methionin oder einem Gemisch aus Ethanthiol und Aluminiumchlorid in Ethylenchlorid. Die als Zwischenprodukte erhaltenen Hydroxyester oder Dihydroxyester können durch Hydrolyse in die erfindungsgemäßen Carbonsäureverbindungen überführt werden und lassen sich durch übliche Mono- oder Dialkylierung mit dem geeigneten Alkylhalogenid, vorzugsweise in einem einen Säurefänger enthaltenden nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel, und anschließende Hydrolyse der Estergruppe auch in andere erfindungsgemäße Verbindungen umwandeln.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär, intranasal oder durch Inhalation, und sie werden gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Formulierung angewandt. Solche Formulierungen lassen sich in in der Pharmazie üblicher Weise herstellen und enthalten wenigstens einen Wirkstoff. Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses haben kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich hierbei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das die Funktion eines Vehikels, Hilfsstoffes oder Mediums für den Wirkstoff hat. Die Formulierung kann daher die Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit einem Gehalt von beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern haben.
Beispiele geeigneter Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziegummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die Formulierungen können so formuliert sein, daß sich eine rasche, allmähliche oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis 500 mg (etwa 5 bis 50 mg im Falle einer parenteralen Verabreichung oder einer Verabreichung durch Inhalation und etwa 25 bis 500 mg im Falle einer oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (I) enthält. Der Ausdruck Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und
Säugetiere geeignet sind, wobei jede Dosis eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist,' daß sich der gewünschte therapeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger ergibt.
Die aktiven Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Geeignete Tagesdosen fallen beispielsweise gewöhnlich in den Bereich von etwa 0,5 bis 300 mg Wirkstoff pro kg. Für die Behandlung erwachsener Menschen ist der Bereich von etwa 1 bis 50 mg Wirkstoff pro kg in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen bevorzugt. Die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung wird jedoch vom Arzt bestimmt, und zwar unter Berücksichtigung der jeweiligen Umstände unter Einschluß des zu behandelnden Zustands, der Auswahl der zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des jeweiligen Patienten und der Stärke der beim Patienten herrschenden Symptome. Die obigen Dosierungsbereiche sind daher nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend anzusehen.
Bevorzugte pharmazeutische Formen der vorliegenden Erfindung sind Kapseln,Tabletten, Suppositorien, injizierbare Lösungen, Cremes und Salben. Besonders bevorzugt :Sind Formulierungen zur Anwendung durch Inhalation und Insufflation, wie Aerosole, oder zur oralen Einnahme.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der Ausgangsmaterialen, Zwischenprodukte und erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen weiter beschrieben. Diese Beispiele dienen nur zur Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1
5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure A. Herstellung von 5-(3,4-Diethoxybenzyliden)rhodanin
Eine Lösung von 10,0 g 3,4-Diethoxybenzaldehyd, 6,86 g Rhodanin und 14,5 g geschmolzenem Natriumacetat in 70 ml Essigsäure wird eine Stunde auf Rückflußtemperatu'r erhitzt. Das heiße Gemisch wird unter Rührung in einen Liter Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Ethanol gelangt man zu 10,22 g des im Titel genannten Zwischenprodukts .
B. Herstellung von ß-(3,4-Diethoxyphenyl)-a-mercaptoacrylsäure
Eine Lösung von 33,0 g 5-(3,4-Diethoxybenzyliden)rhodanin und 23,4 g Natriumhydroxid in 148 ml Wasser wird 30 Minuten auf 7 00C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird durch Eingießen in überschüssige kalte 10-prozentige Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, wodurch man 25 g des gewünschten Zwischenprodukts erhält, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
C. Herstellung von 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure
2 g ß-(3,4-Diethoxyphenyl)-a-mercaptoacrylsäure werden in 68,5 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 2,74 g Iod versetzt. Die Lösung wird 22 Stunden auf 60 bis 700C erwärmt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 550 ml Wasser, entfärbt mit 11,0 g Natriumbisulfit und rührt kräftig mehrere Minuten. Das Rohprodukt wird zur Filtration gesammelt und in etwa 15 ml einer warmen 10-prozentigen Natriumhydroxidlösung gelöst. Die alkalische Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Sodann läßt man die
Lösung über Nacht bei Kühlschranktemperatur stehen. Die erhaltenen pinkfarbenen Kristalle werden gesammelt und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure versetzt, und der erhaltene Niederschlag wird gesammelt, wodurch man 0,5 9 g des gewünschten Produkts erhält. Durch zweimalige Umkristallisation aus 95-prozentigem Ethanol gelangt man zu weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C.
Analyse für C13H14O4S:
Berechnet: C 58,63, H 5,30, S 12,04; Gefunden: C 58,84, H 5,03, S 12,05.
Beispiele 2 bis 9
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 werden die folgenden Benzothiophen-2-carbonsäuren ausgehend von Rhodanin und den entsprechenden Benzaldehydderivaten hergestellt. Die Ausbeuten sind als die prozentmolare Ausbeute aus dem Benzaldehyd ausgedrückt.
2. 5-Methoxy-6-ethoxybenzothiophen-2-carbonsäure. Schmelzpunkt = 2 36 bis 238DC, Ausbeute = 12 %. Analyse für C13H12O4S:
Berechnet: C 57,13, H 4,79, S 12,71; Gefunden: C 57,22, H 5,05, S 12,45.
3. 5-Methoxy-6-butyloxybenzothiophen-2-carbonsäure1 Ausbeute =
Analyse für
Ausbeute = 10,5 %, Massenspektrum M = 280.
Berechnet: C 59,98, H 5,75, S 11,44; Gefunden: C 60,10, H 5,87, S 11,22.
4. S-Methoxy-e-hexyloxybenzothiophen-^-carbonsäure. Schmelzpunkt =165 bis 1660C. Ausbeute = 13 %. Analyse für C. JH30O4S:
Berechnet: C 62,31, H 6,54, S 10,40; Gefunden: C 62,51, H 6,28, S 10,13.
5. S-Methoxy-ö-heptyloxybenzothiophen-^-carbonsäure. Schmelzpunkt =163 bis 164°C, Ausbeute = 9,4 %.-Analyse für C17H O4S:
Berechnet: C 63,33, H 6,88; Gefunden: C 63,11 , H 6,96.
6. 5,6-Dihydroxybenzothiophen-2-carbonsäure Ausbeute = 5,5 %, Massenspektrum M =210. Analyse für C_H,O.S:
Berechnet: C 51,43, H 2,88, S 15,25; Gefunden: C 51,68, H 3,11, S 15,01.
7. 5-Hydroxy-6-methoxybenzothiophen-2-carbonsäure. Schmelzpunkt = 1900C (Zersetzung), Ausbeute = 3,4 %, Massenspekt
Analyse für
Massenspektrum M = 224.
Berechnet: C 53,56, H 3,60, S 14,30; Gefunden: C 53,79, H 3,65, S 14,09.
8. S-Ethoxy-e-hydroxybenzothiophen^-carbonsäure. Schmelzpunkt = 210,5 bis 2110C, Ausbeute = 6,4 %, Analyse für C11H10O4S:
Berechnet: C 55,45, H 4,23; Gefunden: C 55,47, H 4,36.
9. 5,e-Dimethoxybenzothiophen^-carbonsäure. Schmelzpunkt = 257 bis 2580C, Ausbeute = 7 %. Analyse für C11H10O4S:
Berechnet: C 55,45, H 4,23, S 13,46; Gefunden: C 55,72, H 4,25, S 12,72.
Beispiel 10
5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure
A. Herstellung von Methyl-S-ethoxy-G-hydroxybenzothiophen-2-carboxylat
Eine Lösung von 0,71 g 5-Ethoxy-6-hydroxybenzothiophen-2-carbonsäure, 0,29 g Methanol und einer katalytischen Menge an Schwefelsäure in Methylenchlorid wird 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt, worauf man sie zuerst mit einer 10-prozentigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser wäscht. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch man den als Zwischenprodukt gewünschten Ester erhält, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
B. Herstellung von Methyl-5-ethoxy-6-propyloxybenzothio-
phen-2-carboxylat
Eine Lösung von 0,42 g Methyl-5-ethoxy-6-hydroxybenzothiophen-2-carboxylat, 0,25 g Kaliumcarbonat, einer katalytischen Menge Kaliumiodid und 0,31 g Propyliodid in Methylethylketon wird 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, wodurch man das gewünschte Zwischenprodukt erhält, das ohne Reinigung für die anschließende Umsetzung verwendet wird.
C. Herstellung von 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure
Eine Lösung von 0,45 g Methyl-S-ethoxy-ö-propyloxybenzothiophen-2-carboxylat und 0,34 g Kaliumhydroxid in Ethanol wird zwei Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man gießt die Lösung in Wasser, säuert mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wird mit 1n Natriumhydroxid extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man das Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 1940C in einer gesamten molaren Ausbeute von 36 % aus 5-Ethoxy-6-hydroxybenzothiophen-2-carbonsäure erhält.
Analyse für C14H16O4S:
Berechnet: C 59,98, H 5,75;
Gefunden: C 59,78, H 5,99.
Beispiele 11 bis 12
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 stellt man die folgenden Verbindungen ausgehend von der entsprechenden Hydroxybenzothiophen-2-carbonsäure und dem geeigneten Alkylhalogenid her. Die Ausbeuten sind als die prozentmolare Ausbeute aus den Hydroxybenzothiophen-2-carbonsäuren ausgedrückt.
11. S-Ethoxy-o-methoxybenzothiophen-^-carbonsaure.
Schmelzpunkt = 233 bis 234,5°C, Ausbeute = 50 %. Analyse für C12H13O4S:
Berechnet: C 57 ,13 , H 4,79;
Gefunden: C 56,97, H 4,81.
12. S-Propyloxy-e-methoxybenzothiophen^-carbonsäure. Schmelzpunkt = 172 bis 1730C, Ausbeute = 50 %, Massenspektrum M = 266.
Analyse für C13H .0.S:
Berechnet: C 58,63, H 5,30, S 12,04;
Gefunden: C 57,04, H 5,05, S 11,85.
Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstoffe irgendeine der erfindungsgemäß zu verwendenden pharmazeutisch wirksamen Verbindungen enthalten.
Beispiel 13
lg Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile . Menge (mg/Kapsel)
Wirkstoff 250
Stärke 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 14
Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der gO folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile Menge (mg/Tablette) Wirkstoff 250
Mikrokristalline Cellulose 400
Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10 Magnesiumstearat 5
Die Bestandteile werden miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt, die jeweils 665 mg wiegen.
Beispiel 15
Eine Aerosollösung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bestandteile Gewichtsprozent
Wirkstoff 0,25
Ethanol 30,00
Treibmittel 11 10,25
(Tri chlorfluormethan)
!5 Treibmittel 12 29,75
(Dichlordifluormethan)
Treibmittel 114 29,75
(Dichlortetrafluorethan)
Der Wirkstoff wird in dem Ethanol gelöst, und die Lösung . wird zum Treibmittel 11 gegeben, auf -300C gekühlt und in eine Füllvorrichtung übertragen. Die erforderliche Menge wird dann in ein Behältnis gegeben und mittels des Kaltfüllverfahrens oder des Druckfüllverfahrens mit einem Vorgemisch aus den Treibmitteln 12 und 114 weiter aufgefüllt. Sodann werden die Ventile auf die Behältnisse aufgesetzt.
Beispiel 16
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 60 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Menge mg
3433475 60 mg
45 mg
35 mg
4 mg
4,5 mg
0,5 mg
1
Bestandteile
Wirkstoff
Stärke
Mikrokristalline Cellulose
Polyvinylpyrrolidon
(als 10-prozentige Lösung in Wasser)
Natriumcarboxymethylstärke
Magnesiumstearat
Talkum
Gesamt 150 mg
Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt, worauf man das Ganze durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Maschenweite führt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 600C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,0 mm lichter Maschenweite gesiebt. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum, welche man vorher durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt hat, werden dann zu den Granulaten gegeben, worauf man das Ganze nach Vermischung auf einer Tablettenmaschine verpreßt und so Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg bildet.
Beispiel 17
Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 80 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile Menge
Wirkstoff 80 mg
Stärke 5 9 mg
Mikrokristalline Cellulose 59 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Gesamt 200 mg
χ Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite geschickt und in Mengen von 200 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 18
Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 225 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile Menge
Wirkstoff 225 mg
Ungesättigte oder gesättigte
Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt und in den Fettsäureglyceriden suspendiert , die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme aufgeschmolzen hat. Hierauf gießt man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g und läßt es abkühlen.
Beispiel 19
Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg auf eine Dosis von 5 ml werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
an Bestandteile Menge
Wirkstoff 50 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Zucker 1 g
Methylparaben 0,05 mg
35 Propylparaben 0,03 mg
Aroma q.v.
Farbstoff q.v.
Gereinigtes Wasser auf 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,35 nun lichter Maschenweite geschickt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose, dem Zucker und einem Teil des Wassers unter Bildung einer Suspension vermischt. Die Parabene, das Aroma und der Farbstoff werden gelöst und mit einer gewissen Menge des Wassers verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Sodann wird soviel Wasser zugegeben, daß man das erforderliche Volumen erhält.
IQ Die Verbindungen der Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon verfugen über brauchbare pharmazeutische Eigenschaften. Die Verbindungen eignen sich als Hemmstoffe für das Enzym Phosphodiesterase und sind auch zur Blockierung anaphylaktischer Reaktionen und einer Broncho-5 konstriktion geeignet. Die Verbindungen lassen sich daher zur Behandlung von Säugetieren verwenden, die an Asthma leiden oder für Asthma empfänglich sind. Diese biologische Wirksamkeit wird durch das folgende Versuchssystem gezeigt.
Unter Befolgung des in Brit. J. Pharmacol. 69, 467 (1980) (Andersson) beschriebenen allgemeinen Verfahrens sensibilisiert man Meerschweinchen (250 bis 300 g) beiderlei Geschlechtsvom Stamm Hartley gegenüber Eialbumin durch eine einzige Injektion von 1 ug Eialbumin im Gemisch mit 50 mg Aluminiumhydroxid pro Tier. 21 bis 26 Tage darauf verwendet man diese Tiere zur Aerosolbehandlung mit Eialbumin.
Zur Einleitung einer Anaphylaxe läßt man auf die Tiere über ein Tri-R Venturisprühgerät während 10 Minuten ein Aerosol mit einer Teilchengröße von 2 bis 5 μ Durchmesser aus 10 mg Eialbumin pro ml Wasser unter einer Abgabemenge von 0,4 ml Lösung pro Minute einwirken. Zur Behandlung mit dem Aerosol werden die Meerschweinchen in eine speziell konstruierte Kammer gegeben. Das Aerosol wird über den Boden in die Kammer eingeführt und an deren Kopf abgeführt. Durch Ablenkvorrichtungen oberhalb des Einlasses der Kammer wird für eine gleichförmige Verteilung des Aerosols in der Kammer gesorgt. Die Tiere werden oberhalb des Einlasses
auf einer Drahtgitterplatte gehalten. Die Kammer steht unter einem leichten negativen Druck, um so den Austritt des Aerosols zu erleichtern, das zuerst durch eine mit Calciumchlorid gefüllte Falle und dann durch eine stark gekühlte Kühlfalle geführt wird.
Gruppen aus 5 Meerschweinchen behandelt man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, mit klinischen Mitteln gegen Asthma oder mit Placebo (nur Träger) zwei Stunden vor der Behandlung mit Aerosol. Alle Tiere erhalten zwei Stunden vor der Behandlung mit Aerosol oral 3 mg Pyrillamin pro kg, um die Histamxnkomponente der Anaphylaxe abzustumpfen. Die Verbindungen werden oral in Form einer Suspension in 10 % Akazie verabreicht.
. .
Während der 10 Minuten langen Behandlung mit Aerosol werden die Tiere nach der in J. Physiology 117, 251 (1952) (Herxheimer) beschriebenen Methode bezüglich der Symptome von konvulsivem Husten, konvulsivem Kollaps und Tod beobachtet.
Hierbei ermittelt man die Anzahl an Tieren, die auf die Behandlung mit Aerosol für jeden der obigen Parameter anspricht und bestimmt auch die Zeit, die bis zu einem solchen Ansprechen vergeht. Die Versuchsdaten werden analysiert, indem man den Stärkeindex (die Summe aus der Anzahl an Tieren, die husten, kollabieren und/oder verenden) zwischen der behandelten Gruppe und der Placebogruppe an Meerschweinchen vergleicht. Das Maximum des Stärkeindex für jede Gruppe aus 5 Meerschweinchen beträgt daher 15. Im Mittel liegt der Stärkeindex für die Placebogruppe bei 10 bis 12. Die prozentuale Hemmung der Anaphylaxe wird nach folgender Gleichung bestimmt:
S, Prozentuale Hemmung = [1- ^-= ] χ
1 Hierin ist S, der Stärkeindex für die mit Wirkstoff behandelten Tiere, während S der Stärkeindex für die mit Placebo behandelten Tiere darstellt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle Durch Antigen eingeleitete Anaphylaxe bei Meerschweinchen
10 Verbindung von Prozentuale
Beispiel Nr. Hemmung*
1 0
2 1
3 2
4
5
6
7
8
9
1
1
1
93 55
15 -
18 38 40 63
20 Λ
30 90 5 30
* Mittel aus zwei Versuchen. Die Verbindungen werden oral in einer Dosis von 50 mg/kg gegeben.

Claims (8)

  1. X-5941
    Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
    Pharmazeutische Formulierung und ihre Verwendung in der Chemotherapie, insbesondere zur Behandlung und Verhinderung der Symptome von Asthma
    Patentansprüche
    *° 1. Pharmazeutische Formulierung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung der Formel (I)
    k*°\ /\/
    worin R1 und R„ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C -C-Alkyl sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.■
  2. 2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30
    daß R. Ethyl ist.
  3. 3. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff enthält .
  4. 4. Formulierung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure
    1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon als Wirkstoff enthält.
  5. 5. Formulierung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie für eine Verabreichung durch Inhalation oder auf oralem Weg formuliert ist.
  6. 6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    R2O-A. \ /»-COOH (I)
    5 worin R, und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C7-AIkYl sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, in der Chemotherapie.
  7. 7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon gemäß Anspruch 1 zur Behandlung eines Säugetieres, das an Asthma leidet oder dafür empfänglich ist.
  8. 8. Verwendung von 5,6-Diethoxybenzothiophen-2-carbonsäure oder 5-Ethoxy-6-propyloxybenzothiophen-2-carbonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer dieser Verbindungen zur Behandlung oder Verhinderung der Symptome von Asthma.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253650A3 (de) * 1986-07-18 1989-09-13 Eli Lilly And Company Benzothiophen-Derivate
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US4863923A (en) * 1988-07-01 1989-09-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting superoxide release
CZ181493A3 (en) * 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
WO2001013953A2 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
US6132757A (en) * 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6426084B1 (en) 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6458804B1 (en) 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US20030096748A1 (en) * 2001-06-04 2003-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
US7041677B2 (en) * 2002-03-01 2006-05-09 R.T. Alamo Ventures I, Llc Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction
US7208628B2 (en) * 2002-05-13 2007-04-24 Kansas State University Research Foundation Compositions and methods for the treatment of hepatitis C virus infection
US7074893B2 (en) * 2002-06-03 2006-07-11 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
WO2004087211A2 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US20050089558A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene
WO2007098010A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Improved low molecular weight myc-max inhibitors
JP6897971B2 (ja) 2015-05-15 2021-07-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 関節炎を処置するための、方法および組成物
JP2021502361A (ja) 2017-11-07 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 共有エピトープ−カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH508615A (de) * 1968-05-30 1971-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
US4101668A (en) * 1977-05-10 1978-07-18 Bristol-Myers Company Antiosteoporotic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
IT1176702B (it) 1987-08-18
DK434884A (da) 1985-03-14
NZ209516A (en) 1987-01-23
PH21102A (en) 1987-07-16
US4552891A (en) 1985-11-12
DK434884D0 (da) 1984-09-12
ZA847193B (en) 1986-04-30
CY1513A (en) 1990-08-03
AU563650B2 (en) 1987-07-16
DE3433475C2 (de) 1992-12-24
EP0139464B1 (de) 1988-10-19
GB2146527A (en) 1985-04-24
GB2146527B (en) 1987-05-20
CA1229047A (en) 1987-11-10
DK158972C (da) 1991-01-07
IL72928A0 (en) 1984-12-31
HK38990A (en) 1990-05-25
DK158972B (da) 1990-08-13
SG74789G (en) 1990-04-20
DE3474662D1 (en) 1988-11-24
IT8422626A0 (it) 1984-09-12
AU3192084A (en) 1985-03-21
EP0139464A1 (de) 1985-05-02
IL72928A (en) 1987-10-20
ATE38036T1 (de) 1988-11-15
JPS6084221A (ja) 1985-05-13
GB8423081D0 (en) 1984-10-17
MY101614A (en) 1991-12-17

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