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Verfahren zur Herstellung von Indolin und von Indolin-
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Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Indolin sowie von Indolin-Derivaten durch Cyclisierung von 2-(2-Halogen-phenyl)-ethylaminen
in Gegenwart eines Kupferkatalysators.
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Es ist bekannt, 2-(2-Aminophenyl)-ethylamine unter saurer Katalyse
zu cyclisieren (Ragaku Daijiten, Band 4, Seite 409, Kyoritsu K.K.). Nachteilig bei
diesem Verfahren ist die unbefriedigende Ausbeute.
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Weiterhin ist bekannt, 2- 2-(2-Halogenphenyl)-ethylamin in Gegenwart
von überschüssigem wäßrigem Ammoniak und in Gegenwart eines Kupferkatalysators zum
entsprechenden Indolin zu cyclisieren (DE-OS 2 649 744). Nachteilig bei diesem Verfahren
ist, daß wegen der entstehenden hohen Drücke in einem Autoklaven gearbeitet werden
muß.
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Darüber hinaus entsteht bei der Cyclisierung zwangsläufig eine wäßrige
Ammoniumhalogenid-Lösung, die unter den Reaktionsbedingungen stark korrosiv auf
die Materialien wirkt. Außerdem ist es erforderlich, das
Ammoniumhalogenid-haltige
Abwasser aufzubereiten, was zu Lasten der Wirtschaftlichkeit des in der DE-OS 2
649 744 beschriebenen Verfahrens geht.
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Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten durch
Cyclisierung von 2-Halogenophenethylaminen ist außerdem in der DE-OS 2 943 192 beschrieben.
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Statt Ammoniak werden bei dem in der DE-OS 2 943 192 beschriebenen
Verfahren Amine eingesetzt, vorzugsweise solche, deren hoher Siedepunkt ein druckloses
Verfahren bis zu 1500C gestattet. Von Nachteil ist bei dem Verfahren der DE-OS 2
943 192, daß die teuren Amine im Uberschuß, vorzugsweise 2 bis 5 Mol pro Mol Halogenphenylethylamin,
eingesetzt werden müssen. Die dann bei der Umsetzung anfallenden Amin/Aminhydrochlorid-Gemische
sind, falls sie nicht verworfen werden, in einem zusätzlichen Verfahrensschritt
durch Entfernen von Halogenwasserstoff aufwendig zu regenerieren.
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Dies gilt insbesondere für das bevorzugt eingesetzte, gut wasserlösliche,
hygroskopische Ethanolamin.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Indolin und von Indolin-Derivaten
der allgemeinen Formel I
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy stehen und R3 Wasserstoff oder niederes
Alkyl bedeutet, durch Cyclisierung von 2-(2-Halogen-phenyl)-ethylaminen der allgemeinen
Formel II
worin R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht,
in Gegenwart eines Kupferkatalysators gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man die Cyclisierung zusätzlich in Gegenwart von anorganischen Carbonaten und/oder
Hydrogencarbonaten und in Gegenwart von Komplexbildnern für Kupferionen durchführt.
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Als niedere Alkylreste kommen solche mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis
4 Kohlenstoffatomen in Frage, wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-,
iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-Rest; bevorzugt der Methyl-, Ethyl- und Isopropyl-Rest;
als niedere Alkoxyreste solche mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wie
der Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-Rest. Als Halogene seien genannt, Fluor,
Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Chlor.
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Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Indoline der
allgemeinen Formel (I) hergestellt, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Halogen, bevorzugt
Chlor, und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispielsweise seien als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Indoline
genannt: 4-Chlor-indolin, 4-Chlor-3-methylindolin, 4-Chlor-3-ethyl-indolin, 4-Chlor-3-isopropylindolin,
6-Chlor-indolin, 6-Chlor-3-methyl-indolin, 6-Chlor-3-ethyl-indolin, 6-Chlor-3-isopropyl-indolin,
3-Methyl-indolin, 3-Ethyl-indolin und 3-Isopropylindolin.
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Besonders bevorzugt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das
Indolin selbst hergestellt.
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Als Ausgangsmaterial werden bevorzugt die 2- (2-Chlorphenyl)-ethylamine
wie sie sich aus der Formel (II) ergeben,. eingesetzt.
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Als Komplexbildner für Kupferionen kommen solche in Frage, die sich
aus der Gruppe der zweizähnigen Liganden ableiten, wobei mindestens eine zur Komplexbildung
befähigte funktionelle Gruppe ein Anion bilden kann.
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Als funktionelle Gruppen, die solche Anionen bilden können, seien
genannt: die Carboxyl-Gruppe, Sulfonsäure-Gruppen und die phenolische Hydroxyl-Gruppe,
bevorzugt die Carboxyl-Gruppe und die phenolische Hydroxyl-Gruppe.
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Zum Beispiel eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren als Komplexbildner
2-Hydroxy- und 2-Amino-benzoesäuren, aliphatische Oi- und j3-Hydroxycarbonsäuren,
d2- und 8-Aminocarbonsäuren, 2-Hydroxy-benzaldehyde und deren Oxime, 2-Hydroxybenzophenone
und deren Oxime und in bevorzugter Weise Pyridin-2-carbonsäuren und 8-Hydroxychinoline.
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Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt: Salicylsäure, 5-Amino-salicylsäure,
5-Methylsalicylsäure, 3-Methyl-salicylsäure, 3-Methoxy-salicylsäure, 5-Chlorsalicylsäure,
5-Nitrosalicylsäure, Anthranilsäure, 5-Chlor-anthranilsäure, 5-Nitroanthranilsäure,
5-Sulfoanthranilsäure, 5-Methyl-anthranilsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, 8-Hydroxypropionsäure,
2,2-Bis-(hydroxymethyl)-propionsäure, Salicylaldehyd, 2-Hydroxybenzaldoxim, 2-Hydroxyacetophenon,
2-Hydroxyacetophenon-oxim, Pyridin-2-carbonsäure, 8-Hydroxychinolin und 5 ,7-Dichlor-8-hydroxychinolin.
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Besonders bevorzugt werden als Kupfer-Komplexbildner Pyridin-2-carbonsäure,
8-Hydroxy-chinolin und 5,7-Dichlor-8-hydroxychinolin in das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzt. Die Komplexbildner können sowohl einzeln als auch im Gemisch untereinander
eingesetzt werden.
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Erfindungsgemäß setzt man die Komplexbildner für Kupferionen in einer
Menge von etwa 0,5 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 2 Mol, pro Mol Kupferkatalysator ein.
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Als Kupferkatalysatoren eignen sich alle Verbindungen,
die
Kupferionen in das Reaktionssystem einführen, wie anorganische und organische Verbindungen
des einwertigen und zweiwertigen Kupfers. Beispielsweise seien genannt: Kupferw
chlorid, Xupfer-(II)-chlorid, Kupfer- (1) -bromid, Kupfer-(II)-bromid, Kupfer-(I)-iodid,
Kupfer-(II)-sulfat, Kupfer-(I)-oxid, Kupfer-(II)-oxid, Kupfer-(I)-cyanid, Kupfer-(II)-cyanid,
Kupfer-(II)-carbonat, Kupferhydroxide, Kupfer-(II)-acetat sowie metallisches Kupfer.
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Bevorzugt wird Kupfer(I)-chlorid in das erfindungsgemäße Verfahren
eingesetzt.
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Die Menge des Kupferkatalysators kann in weiten Bereichen schwanken
und läßt sich leicht durch entsprechende Vorversuche ermitteln. Üblicherweise setzt
man 0,5 bis 5 Mol-%, bezogen auf eingesetztes Halogenphenethylamin ein. Vorzugsweise
beträgt die Menge an Kupferkatalysator 1 Mol-%, bezogen auf eingesetztes Halogenphenethylamin.
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Als anorganische Carbonate und/oder Hydrogencarbonate werden erfindungsgemäß
bevorzugt die Alkali- und/oder Erdalkalicarbonate und/oder -hydrogencarbonate eingesetzt.
Besonders bevorzugt wird Natriumcarbonat verwendet. Die einzusetzende Menge an anorganischen
Carbonaten und/oder Hydrogencarbonaten ist zweckmäßigerweise äquivalent zur Halogenwasserstoffmenge,
die bei der Cyclisierung frei wird. Die einzusetzende Menge ist ohne weiteres durch
Vorversuche zu ermitteln.
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Üblicherweise setzt man etwa 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 1,5 Äquivalente,
bezogen auf 1 Mol Halogenphenethylamin an anorganischen Carbonaten und/oder Hydrogencarbonaten
in das erfindungsgemäße Verfahren ein. Es ist für das erfindungsgemäße Verfahren
auch nicht von Nachteil, wenn eine
größere Menge an anorganischen
Carbonaten und/oder Hydrogencarbonaten eingesetzt wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann man in Gegenwart oder in Abwesenheit
eines inerten Lösungs- und/oder Verdünnungsmittels durchführen. Für die Cyclisierung
gut geeignet sind protische Lösungs- und/oder Verdünnungsmittel, wie Alkohole und
Wasser sowie dipolare aprotische Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid,
Sulfolan und/oder Diglykoldimethylether. Bevorzugt wird Isobutanol verwendet.
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Die Reaktionstemperatur liegt beim erfindungsgemäßen Verfahren im
allgemeinen oberhalb von 800C, bevorzugt bei 100 bis 15O0C, besonders bevorzugt
bei 115 bis 1300C.
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Setzt man 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin, Natriumcarbonat, Kupfer (1)-chlorid
sowie 8-Hydroxychinolin als Ausgangsstoffe in das erfindungsgemäße Verfahren ein,
so kann der Reaktionsablauf durch folgende Formelgleichung wiedergegeben werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man z.B. technisch wie folgt
durchführen: 2-Halogenphenethylamin, Natriumcarbonat, Kupferkatalysator, Komplexbildner
und Isobutanol werden vorgelegt und zum Sieden erhitzt. Durch Abnahme eines wasserhaltigen
Isobutanols, beispielsweise über einen Wasserabscheider, unter gleichzeitiger Konzentration
des Reaktionsgemisches wird im Sumpf die besonders bevorzugte Reaktionstemperatur
von 115 bis 1300C gehalten. Man erhitzt bis zur vollständigen Umsetzung des Ausgangsmaterials.
Das Ende der Reaktion ist am Abklingen der CO2-Entwicklung beobachtbar.
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Anschließend entfernt man die gelösten und komplexierten Kupfer ionen
in an sich bekannter Weise durch Reduktion zu metallischem Kupfer mit beispielsweise
Hydrazin oder unedlen Metallen wie Eisen und Zink, oder durch Fällen als schwerlösliche
Verbindungen mit z.B. Natriumsulfid.
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Bei Einsatz von Hydrazin ist es manchmal für eine vollständige und
schnelle Abscheidung vorteilhaft, wenn zusätzlich eine geringe Menge an Natronlauge
hinzugefügt wird.
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Die ungelösten Bestandteile des Reaktionsgemisches werden anschließend
abfiltriert und das Filtrat destilliert.
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Man erhält die Indoline in hoher Ausbeute und ausgezeichneter Reinheit.
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Ersetzt man Isobutanol durch niedrigsiedende Lösungs-und/oder Verdünnungsmittel,
wie Methanol, Ethanol oder
Wasser, so erzeugt man die besonders
bevorzugte Reaktionstemperatur zweckmäßigerweise durch Einstellen eines leichten
Überdrucks mittels eines Druckhalteventils.
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Um höhere Temperaturen bei der lösungsmittelfreien Variante zu erreichen,
ist es gegebenenfalls vorteilhaft, das Reaktionswasser azeotrop durch Zugabe einer
geringen Menge von beispielsweise Toluol aus dem Reaktionsgemisch auszuschleusen.
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Man kann beim erfindungsgemäßen Verfahren die eingesetzten Carbonate
oder Hydrogencarbonate ganz oder teilweise durch andere Basen ersetzen, z.B. durch
Hydroxide oder Oxide von Alkali- oder Erdalkalimetallen. Das kann z.B. durch Zugabe
der letztgenannten Basen entsprechend dem Reaktionsfortschritt erfolgen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch mehrere Vorteile
gegenüber dem Stand der Technik aus.
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Man kann kostengünstigere, leicht verfügbare anorganische Neutralisationsmittel
einsetzen. Die Reaktion ist in einfacher Weise in gewöhnlichen Kesselapparaturen
drucklos, ohne Korrosionsprobleme durchführbar.
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Die Cyclisierung in seiner bevorzugten Variante mit Isobutanol liefert
so gut wie kein Abwasser. Das eingesetzte Lösungsmittel ist problemlos rückgewinnbar
und wieder einsetzbar. Der zwangsweise anfallende Chlorwasserstoff wird bei den
besonders bevorzugten
Varianten in Form seines Natriumsalzes durch
Filtration in einfacher Weise ausgeschleust.
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Indolin ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung neuer Pflanzenschutzmittel
(vgl. EP 90769 und GB-PS 1 394 373). Darüber hinaus eignen sich Indolin und Indolin-Derivate
zur Herstellung von Indolen, welche wichtige Ausgangsmaterialien für Agrochemikalien,
Medikamente, Geruchsstoffe und Farbstoffe sind (vgl. Ullmanns Encyclopädie der technischen
Chemie, 4. Auflage, Seite 207 ff).
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
verdeutlichen, ohne es auf diese Beispiele einzuschränken. Die eingesetzten 2-(2-Halogenphenyle)-ethylamine
sind aus den entsprechenden Benzylcyaniden nach bekannten Methoden durch Hydrieren
mit z.B. Raney-Nickel oder Raney-Cobalt in Gegenwart von Ammoniak leicht herstellbar
(val. F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen, Enke Verlag, Stuttgart (1965),
Seite 256 ff).
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Beispiel 1 In einem 6-l-Kolben mit Wasserabscheider werden unter Stickstoff
1588 g 98,0-%iges 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin (10 mol), 9,9 g Kupfer(I)-chlorid
(0,1 mol), 17,4 g 8-Hydroxychinolin (0,12 mol), 583 g Soda (5,5 mol) und 1000 ml
Isobutanol zum Sieden erhitzt. Durch Abnahme von Isobutanol/Wasser wird die Temperatur
bei 1200C gehalten. Nach 4 bis 6 h ist die CO2-Entwicklung beendet und der Umsatz
vollständig. Man fügt dann 8 ml 50 %ige Hydrazinhydrat-Lösung zum Ansatz und erhitzt
noch 1 h unter Rückfluß. Der Festkörperanteil des Ansatzes wird abgesaugt und mit
Isobutanol gewaschen. Man fraktioniert das Filtrat im Vakuum und erhält 1122 g 99,9-%iges
Indolin (94 % der Theorie).
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Beispiele 2 bis 19 Man verfährt wie bei Beispiel 1 unter Verwendung
der in Tabelle 1 angegebenen Komplexbildner.
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Beispiel 20 In einem 1-l-Kolben mit Wasserabscheider werden unter
Stickstoff 390,5 g 99,7-%iges 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin (2,5 mol), 146 g Soda
(1,38 mol), 2,5 g Kupfer(I)-chlorid und 3,8 g Pyridin-2-carbonsäure vorgelegt. Man
füllt den Abscheidearm des Wasserabscheiders mit Toluol,
läßt noch
ca. 3 bis 4 ml Toluol in den Reaktionskolben fließen und erhitzt dann 4 h auf 140
bis 1500C. Es schei den sich ca. 22 bis 23 ml Wasser ab. Zum abreagierten An satz
wird 1 ml Hydrazinhydrat gegeben, 30 min bei 1000C nachgerührt, abgesaugt, der Festkörper
mit Toluol gewaschen und das Filtrat im Vakuum fraktioniert. Man erhält 272 g 99,9-%iges
Indolin (91 % der Theorie).
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Tabelle 1 Beispiel Komplexbildner Temp. Zeit Indolin-°C h Ausbeute
z d.Th.
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2 5,7-Dichlor-8-hydroxy- 120 6 95 chinolin 3 Pyridin-2-carbonsäure
120 6 93 4 5-Chloranthranilsäure 120 6 91 5 Anthranilsäure 120 7 89 6 Salicylsäure
120 7 90 7 3-Methylsalicylsäure 120 7 91 8 5-Aminosalicylsäure 120 8 90 9 5-Methylsalicylsäure
120 9 90 10 Salicylaldehyd 120 9 91 11 2-Hydroxy-benialdoxim 120 7 90 12 5-Nitroanthranilsäure
130 10 89 13 Milchsäure 120 9 90 14 Hydroxyessigsäure 130 10 92 15 2,2-Bis-(hydroxymethyl)-
120 12 90 propionsäure 16 2-Hydroxyacetophenon 130 10 89 17 ß-Alanin 130 10 88 18
Glycin 130 12 90 19 5-Nitrosalicylsäure 130 12 91
Beispiel 21 In
einem VA-Stahlautoklaven werden unter Stickstoff 93,3 g 98,8-%iges 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin,
38,2 g Soda, 0,6 g Kupfer (1) -chlorid, 0,89 g Picolinsäure und 200 ml Wasser 4
h auf 1300C erhitzt. Über ein Druckhalteventil wird der sich aufbauende Gasdruck
bei 5 bar gehalten. Man kühlt ab, nimmt die organische Phase in ca. 100 ml Toluol
auf, trennt die wäßrige Phase ab, fraktioniert die organische Phase im Vakuum und
erhält 65,0 g 99,9-%iges Indolin (91 % der Theorie).
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Beispiel 22 In einem 2-l-Kolben werden unter Stickstoff 390,5 g 99,7-*iges
2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin, 350 ml Glykol, 146 g Soda, 2,5 g Kupfer(I)-chlorid
und 3,7 g 8-Hydroxychinolin 2 h auf 1300C erhitzt. Man fügt 1 ml Hydrazinhydrat
zum Reaktionsgemisch und rührt 1 h bei 1300C nach. Der Festkörper wird abgesaugt,
mit ca.
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500 ml Toluol gewaschen und das Filtrat in 1000 ml Wasser gegossen.
Man trennt die Toluolphase ab, wäscht sie noch dreimal mit je 300 ml Wasser und
fraktioniert dann im Vakuum. Man erhält 283 g 99,9-%iges Indolin (95 % der Theorie).
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Beispiel 23-26 Man verfährt analog Beispiel 22, setzt aber die in
Tabelle 2 aufgeführten Lösungsmittel ein.
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Tabelle 2 Beispiel Lösungsmittel Temp. Zeit Indolin-OC h Ausbeute
% d.Th.
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23 N-Methylpyrrolidon 130 7 96 24 Sulfolan 130 3 97 25 DMSO 130 6
96 26 Diglykoldimethyl- 130 6 91 ether Beispiele 27 bis 38 Man verfährt analog Beispiel
1, setzt aber die in Tabelle 3 aufgeführten 2-(2-Halogenphenyl)-ethylamin-Derivate
ein.
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Tabelle 3
| Beispiel Ausgangsmaterial Produkt Temp. Zeit Ausbeute |
| [°C[ [h] [% d. Th.] |
| 27 2-(2-Bromphenyl)-ethylamin Indolin 120 5 94 |
| 28 2-(2-Chlorphenyl)-propylamin 3-Methylindolin 135 5 92 |
| 29 2-(2-Chlorphenyl)-butylamin 3-Ethylindolin 135 5 92 |
| 30 2-(2-Chlorphenyl)-isoamylamin 3-Isopropylindolin 140 8 92 |
| 31 2-(2,6-Dichlorphenyl)-ethylamin 4-Chlorindolin 130 5 94 |
| 32 2-(2,6-Dichlorphenyl)-propylamin 4-Chlor-1-methyl-indolin
135 5 92 |
| 33 2-(2,6-Dichlorphenyl)-butylamin 4-Chlor-1-ethyl-indolin
135 5 91 |
| 34 2-(2,6-Dichlorphenyl)-isoamylamin 4-Chlor-1-isopropyl-indolin
140 8 91 |
| 35 2-(2,4-Dichlorphenyl)-ethylamin 6-Chlorindolin 130 5 93 |
| 36 2-(2,4-Dichlorphenyl)-propylamin 6-Chlor-1-methyl-indolin
135 5 93 |
| 37 2-(2,4-Dichlorphenyl)-butylamin 6-Chlor-1-ethyl-indolin
135 5 92 |
| 38 2-(2,4-Dichlorphenyl)-isobutylamin 6-Chlor-1-isopropyl-indolin
140 8 92 |