DE3417368A1

DE3417368A1 - Pyridazinone, ihre herstellung und verwendung, pyridazinone enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3417368A1
Application number: DE3417368A
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr. 7760 Radolfzell Amschler; Manfrid Dr. 7750 Konstanz Eltze; Wolf-Rüdiger Dr. Ulrich
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1983-05-11
Filing date: 1984-05-10
Publication date: 1984-11-15
Also published as: IT8420849A0; EP0141847A1; WO1984004522A1; IT8420849A1; JPS60501256A; IT1173591B

Description

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung Byk-Gulden-Straße 2, D-7750 Konstanz, Bundesrepublik Deutschland

Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung, Pyridazinone enthaltende Arzneimittel

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Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft Pyridazinone, ihre Herstellung und Verwendung und Pyridazinone enthaltende Arzneimittel.

Stand der Technik

6-Aryl-3-[2H]pyridazinone als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln sowie Verfahren zu ihrer Herstellung werden beispielsweise beschrieben^von Baddar et al. [J.Chem.Soc. 1965, 3342], Steck [J.Heterocycl.Chem. 11(1974)755, Albright et al. [J.Heterocycl.Chem. 15(1978)881], Schreiber et al. - [Bull.Soc.Chim.France 2(1973)625],"Pitarch et al* [Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica 9(1974)644] und Curran et al. [J.Med.Chem. 17(1974)273] oder sind u.a. aus folgenden Beschreibungen bekannt DE-OS 24 35 244, DE-OS 24 45 681, DE-OS 27 57 923.

6-Aryl-3[2H]pyridazinone mit bestimmter Wirkung sind z.B. aus folgenden Beschreibungen bekannt DE-OS 24 27 943, DE-OS 28 10 267, DE-OS 28 45 220, EP-OS 8391, EP-OS 10 156, JA-OS 58 008 015 und US-PS 4 397 854.

6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon wird beschrieben von Steck; Pitarch et al.; in DE-OS 24 35 244 und DE-OS 23 10 267. 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon wird beschrieben in der DE-OS 24 35 144. 6-(3-Trifluormethylphenyl )-3[2H]pyridazinon und 6-(4-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon werden beschrieben von Albright et al.

Darstellung der Erfindung

Bestimmte 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I weisen nun eine starke bronchospasmolytische Wirkung auf.

Gegenstand der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I
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worin einer der Substituenten R1 oder R2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl oxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmoiytikum.

Alkoxy, Alkenyloxy und Al-k-inyl oxy-sind geradkettig oder verzweigt. Die Doppelbindung bzw. Dreifachbindung von Alkenyloxy bzw. Alkinyloxy geht nicht von dem Kohlenstoffatom aus, das an das Sauerstoffatom bindet. Als

Beispiele für Alkoxy, Alkenyloxy und Alkinyloxy seien genannt n-Butoxy, . n-Propoxy, Ethoxy, Methoxy, 2,2-Dimethylpropyloxy, Isopentyloxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Isopropoxy, Buten-2-yloxy, Allyloxy, Methallyloxy, Propin-2-yloxy; bevorzugte Alkoxy sind n-Propoxy, Isopropoxy und Isobutoxy.

Als Salze kommen Salze mit anorganischen und organischen Basen in Betracht. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kationen der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle verwendet, es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine oder Aminoalkanole, Aminozucker' etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze von Natrium, Magnesium, Calcium, Dimethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, N-Methylglucamin, Glucosamin, N-Methylglucosamin genannt.

Eine Ausgestaltung der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ia

(R2a) #A-^\=(Xa) (Ia),

worin

R1a ein Wasserstoffatom,

R2a eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und

Xa ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmoiytikum.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ib

5 (RTb)

worin -<■-'--

RIb eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl-

^g .oxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen,

R2b ein Wasserstoffatom und

Xb ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, '

und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung

als Bronchospasmolytikum.

Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung Ia sind solche, in denen R2a. eine Methoxy, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy oder Isobutoxygruppe

bedeutet. Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung Ib sind solche, in denen R1b eine n-Propoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt, wobei für Xb die Bedeutung Schwefelatom gegenüber Sauerstoffatom bevorzugt ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
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(RIc]

(R2c) (' ^X) K >= (Xc) (Ic),

worin einer der Substituenten R1c oder R2c ein Wasserstoffatorn und der andere eine Alkoxygruppe mit Γ bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Xc ein Sauer stoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, wobei Xc nicht ein Sauerstoff-

_ft35 atom bedeutet, wenn R1c ein Wasserstoffatom und R2c eine Methoxy-, n-Butoxy- oder Trifluormethylgruppe oder wenn R1c eine Trifluormethylgruppe und R2c ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.

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Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung Ic sind solche, in denen R1c Wasserstoff, R2c n-Propoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy und Xc ein Sauerstoffatom, oder R1c Wasserstoff, R2c Methoxy oder 3-Methylbutoxy und Xc ein Schwefel -

... - atom, oder R1c n-Propoxy oder Trifluormethyl, R2c Wasserstoff und Xc ein Schwefelatom bedeuten.

Bevorzugte Vertreter der-Erfindung zur Verwendung als Bronchospasmolytikum sind

6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinthion 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion 6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-[4-(3-methylbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion 6-(4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

wobei die vier erstgenannten bevorzugt sind. 20

Gegenstand der Erfindung-ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen, das dadurch gekennzeichnet ist,

daß man
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a) ein 6-Aryl"-tetrahydropyridazinon der allgemeinen Formel II

worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt, . oder

-V ^ 3 A17368

b) eine Morpholinobuttersäure der allgemeinen Formel III

COOH ■ ^:

-CH

(III),

GO-CH₂-C

worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt, oder

c) eine Acrylsäure der allgemeinen Formel IV

CO-CH=CH-COOH (IV),

worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt.

Die Oxydation (Dehydrierung) nach Verfahrensvariante a) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Dehydrierung mit Brom in Eisessig [Steck et al. J.Amer.Chem.Soc. 75(1953)1117]; in Gegenwart von Edelmetallen der 8. Nebengruppe, z.B. Palladium oder Platin [DE-OS 27 57 923]; mit Chromtrioxid [Overend et al. J.Chem.Soc. 1947, 239] mit Nitrobenzolsulfonsäuren oder Nitronaphthalinsulfonsäuren, bevorzugt mit deren Natrium- oder Ammoniumsalzen [GB-PS 1,168,291].vorgenommen werden.

Die Umsetzung nach Verfahrensvariante b) erfolgt analog Schreiber et al. [Bull.Soc.chim.France 2(1973)625]. Beispielsweise wird die Mor-•phoTinobuttersäure III in einem Niederalkanol, z.B. n-Butanol, mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß umgesetzt. Alternativ kann das durch

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Reaktion des entsprechenden Acetophenons mit Glyoxylsäure, und Morpholin erhaltene Morpholiniumsalz der Verbindung III in saurer Lösung ,.mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.

Die Umsetzung nach Verfahrensvariante c) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Verbindungen IV analog der DE-OS 24 45 681 in Gegenwart von basischen Verbindungen, wie Alkalimetallcarbonaten oder -hydroxiden oder -niederalkanolaten oder tert.-Aminen, mit Methano}-eder-wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur umgesetzt, aus dem entstehenden Salz die Säure in Freiheit gesetzt und diese mit 1 bis 1,5 Mol Hydrazinhydrat erhitzt, wobei mindestens ein neutrales, vorzugsweise jedoch saures Milieu aufrechterhalten wird.

Die überführung der erhaltenen Arylpyridazinone I (X, = Sauerstoff) in die Arylpyridazinthione I (X = Schwefel) erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Arylpyridazinone I analog Albright et al. [J.Heterocycl.Chem. 15(1978)881] mit Phosphoroxidhalogeniden bei 80-120⁰C in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol, Xylol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise ohne Lösungsmittel .zu den entsprechenden 6-Aryl-3-halogenpyridazinen umgesetzt, deren Reaktion (Jahine et al. [Ind.J.Chem. 16B(1978)1000-1003]) mjt Thioharnstoff, z.B. durch 5- 10-stündiges Erhitzen in einem Niederalkanol, wie n-Butanol, Methyl- oder Ethyl cellosolve bei 100 bis 14O⁰C, zu den Arylpyridazinthionen I führt.

Die Oberführung der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone I in die Salze erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. Als alkalischer Reaktionspartner wird diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze beispielsweise, indem man die Pyridazinone I mit dem stöchiometrischen Äquivalent an entsprechender Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriummethanolat umsetzt, oder leicht lösliche Salze durch doppelte Umsetzung in schwer lösliche Salze überführt.

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III

Für die Herstellung der neuen Verbindungen Ic werden entsprechende Ausgangsverbindungen Hc, HIc oder IV c

(lic),

CO-CH₂-I

COOH

(HIc)₁

15 (R1c)

(R2c) C3"" ^C0"^CH=CH-^C00H * (IVc), j

worin R1c und R2c die oben angegebene Bedeutung haben, eingesetzt.

Die Verbindungen II, III und IV sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Fp. bedeutet Schmelzpunkt, Temperaturangaben erfolgen in C.

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10 15 20 25

Beispiel 1: 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

a) 28 g 6-(4-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin-3-on werden in einer Lösung von 24,2 g Ätznatron und 35,4 g Natrium-metanitrobenzolsulfonat in 400 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man fügt Aktivkohle zu, filtriert die Reaktionslösung noch heiß und kühlt sie auf Raumtemperatur ab. Durch Zugabe von konzentrierter. Salzsäure wird die Lösung auf pH 1-2 angesäuert; der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser_säurefrei-gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,2 g (90,9 % d.Th.) der Titelverbindung mit einem Fp. von 166-168°. Nach Umkristallisation aus Ethanol steigt der Fp-. auf 169°.

b) Analog erhält man

6-(4-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, Fp. 175°, Ausb. 72,3 % d.Th, 6-(4-i-Propoxyphenyl)-3[2H] pyridazinon, Fp. 178°, Ausb. 64,4 % d.Th.; 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, Fp. 177°, Ausb. 33,8 % d.Th. 6-(3-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 140°, Ausb. 29,3 % d.Th.; 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 147°, Ausb. 87,5 % d.Th.; 6-(3-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 150°, Ausb. 50,9 % d.Th.; 6-(3-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 131°, Ausb. 71,8 % d.Th.; 6-(4-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 152°, Ausb. 91,9 % d.Th.; 6-(4-Propinyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 170°, Ausb. 26,9 % d.Th.; 6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon; Fp. 184°, Ausb. 79,7 % d.Th.; 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-3L2H]pyridazinon;__Fp. 153°, Ausb. 68,7 % d.Th.; 6-(4-Isopenty]oxyphenyl)-3[2H]pyridazinon ; Fp. 180°, Ausb. 88,6 % d.Th, aus den entsprechend substituierten 6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onen.

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c) Die als Ausgangsmaterial verwendeten 6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-onewerden wie folgt hergestellt:

10 g 6-(4-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on werden mit 12,8 g Allylbromid und 14,6 g Kaliumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Aceton 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Die Lösung wird heiß filtriert, der Filterkuchen wird mit heißem Aceton ausgewaschen und die gesammelten Filtrate werden eingedampft. Man erhält 10,6 g (87,6 % d.Th.) 6-(4-Allyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on vom Fp. 130-132°. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 135°.

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Analog erhält man

6-(4-Ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 143°; 6-(4-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 149 ; 6-(4-n-Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 129°; 6-(4-Propinyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 185°; 6-(4-Isopropyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 162 ; 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 119°; 6-(4-Isobutoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 150°; 6-[4-(3-Methylbutoxy)phenyl]-2,T,T,5-tetrahydropyridazin-3-on, F. 118°; durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylbromide mit 6-(4-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on. Analog erhält man

6-(3-Ethoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on; Fp. 117°; 6-(3-n-Propoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on; Fp. 90°; 6-(3-Allyloxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on, Fp. 113-114 ; 6-(3-sec.Butoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on ; Fp. 84°; durch Umsetzung der entsprechenden Alkyl- bzw. Alkenyl bromide mit 6-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on.

Beispiel 2: 6-(4-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon Zu einer Lösung von 14,0 g 6-(4-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-on in 250 ml Eisessig werden unter Rühren und Erhitzen auf 90-100° langsam 3,3 ml Brom in 25 ml Eisessig zugetropft. Die Lösung wird weitere 30 Minuten erhitzt und mit Wasser auf das dreifache Volumen verdünnt, der Feststoff wird abgesaugt. Der Filterkuchen wird in gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Dichlormethan erhält man 13,2 g (91 % d.Th.) der Titelverbindung mit dem Fp. 192-193°.

Beispiel 3: 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon 12,2 g Glyoxylsäuremonohydrat werden in 20 ml Ethanol unter Aufkochen gelöst; nach dem Abkühlen werden unter Kühlung 23,0 g Morpholin und 25,0 g 3-Trifluormethylacetophenon zugegeben und die Mischung 16 Stunden bei 50 gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen und mit Essigsäure auf pH 4,5 angesäuert. Das sich abscheidende ül wird abgetrennt, in 150 ml n-Butanol aufgenommen und mit 14 g 100 %-igem Hydrazinhydrat 8 Stunden am

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Rückfluß gekocht. Anschließend wird'die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 200 ml 2 N Salzsäure aufgekocht, abgekühlt, die sich bildende 'Krista-H-masse-abgesaugt und getrocknet. Man erhält 18,0 g (56,6 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 206-212°. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt die Verbindung bei 217-218°. .--~"*~

Beispiel 4: 6-(4-Methoxyp1renyl )-~3[2H]pyridazinon 16,5 g 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-crotonsäure und 12,2 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 14,7 ml konzentrierter Salzsäure - angesäuert, mit 22 ml 100-%igem Hydrazinhydrat versetzt und 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit ca. 2 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, während 2 Stunden werden daraus 120 ml Methanol abdestilliert. Beim Stehen über Nacht im Kühlschrank kristallisiert die Ti te!verbindung aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,5 g (77,3 % d.Th.) vom Fp. 187-190°.

Beispiel 5: 6-(4-Methoxypheny1)-3[2H]pyridazinthion

a) 22 g 3-Chlor-6-(4-methoxyphenyl)-pyridazin werden mit 11 g Thioharnstoff in 100 ml Ethylenglykolmonoethylether 8 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird nach dem Abkühlen mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroform-Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol kristallisiert. Man erhält 6,8 g (31,3 % d.Th.) der Titel verbindung vom Fp. 195 .
Analog erhält man
6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinthion," Fp. 180°; Ausbeute 92,9 % d.Th., 6-[4-(3-Methylbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion, Fp. 175°; Ausbeute

100 % d.Th., 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion, Fp. 139°; Ausbeute 51,6 % d.Th.

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b) 23,2 g 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon werden portionsweise in

63. ml Phosphoroxidtrichlorid unter Rühren eingetragen und anschlies- -'send 1 Stunde bei 100° gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und unter gutem Rühren auf Eis gegeben. Die 5 sich abscheidendeTPKrTsTaTVe werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 25 g 3-Chlor-6-(4-methoxyphenyl) pyridazin vom Fp. 164°.

Analog erhält man

10 3-Chlor-6-(3-trifluormethyl phenyl)pyridazin, Fp. 131°, 3-Chlor-6-[4-(3-methylbutoxy}phenyl]pyridazin, Fp. 145°, 3-Chlor-6-(3-n-propoxyphenyl)pyridazin, Fp. 104°.

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Gewerbliche Anwendbarkeit

.Die 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I und die der Ausgestaltungen Ia, Ib odenJc besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie zeichnen sich überraschenderweise durch eine bronchospasmolytische Wirkung aus, die diejenige des Theophyllins z.T. erheblich übertrifft. Außerdem weisen sie im Vergleich zu Theophyllin eine höhere organselektive Wirkung auf. Die ausgezeichnete Wirksamkeit der 6-Aryl-3[2H]pyridazinone ermöglicht ihren Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin, wobei sie zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen, verwendet werden. Beispielsweise können chronisch obstruktive Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, Asthma bronchiale) bei Mensch und Tier behandelt .werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher _sein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge eines oder mehrerer der Verbindungen der Formel I verabreicht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere der 6-Aryl-3£2H3pyridazinone der allgemeinen Formel I· oder der Ausgestaltungen Ia, Ib oder Ic' enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, so beträgt der Wirkstoff gehalt dieser Mischungen 0,5 bis 95", vorzugsweise 15 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung. Die Wirkstoffe bzw. die Arzneimittel werden in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhai tung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen

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erreicht werden, üblicherweise liegt die pharmazeutischeZubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Ver-.abreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen' einer therapeutischen Eihzeldosis entspricht/Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine*einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die orale Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 10 bis 500 mg, vorteilhafterweise 50 bis 300 mg und insbesondere 100 bis 300 mg Wirkstoff enthalten. Parenterale Zubereitungen können etwa 2 bis 40 mg, vorteilhafterweise 4 bis 30 mg und insbesondere 10 bis .25 mg Wirkstoff enthalten.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8, insbesondere 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht, ge-^3u gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Er- ' . zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 6, vorzugsweise 0,5 bis 4, insbesondere 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Für die bevorzugte in-

halative Verabreichung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die 35

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Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 8 mg, insbesondere 2 bis 5 mg,· gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zu verabreichen.

Zubereitungen für die intravenöse Verabreichung sind vor allem für die akute Behandlung, z.B. Notfallbehandlung, zweckmäßig.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage, zu-festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Bei akuten-Fällen wird zu Beginn der Behandlung eine höhere Dosis verabreicht. Nach Eintreten der gewünschten Wirkung wird auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Aplikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

■ .

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel- aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel auf nähme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige -und öl ige'Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Parefffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wäßrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden, · können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, '" Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin;-Konservierungsmittel,. z.B. Methyl- oder Propylhydroxybehzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose Inver.tzuckersirup, enthalten.

ülige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

Im Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischungen mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln,'z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

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Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinö'l neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, T.raganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

Zur rektalen Anwendung der Arznei stoffe werden Suppositorien verwendet, die mit Hilfe von bei Rektal temperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.

Die orale Anwendung der Arzneistoffe ist bevorzugt.

Bevorzugt ist auch die inhalative Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese werden entweder direkt als Pulver oder durch Vernebeln von die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Lösungen oder Suspensionen verabreicht. Die Verneblung kann dabei auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Preßluftvernebler oder Ultraschallvernebler, erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Verabreichung aus Sprühdosen, insbesondere solcher mit einem herkömmlichen Dosierventil (Dosier-Aerosole).

Mittels Dosier-Aerosolen ist es möglich, pro Sprühstoß eine definierte Menge an Wirkstoff bereitzustellen. Von besonderem Vorteil sind hier sogenannte Synchron-Inhalatoren, womit die Wirkstoffabgabe synchron zur Einatmung geschehen kann. Geeignete Synchron-Inhalationsvorrichtungen sind z.B. in der DE-PS 19 45 257, DE-PS 19 17 911 und DE-OS 20 55 734

offenbart.· . ' . "

Für Inhalationszwecke kommen die Wirkstoffe vorzugsweise in mikronisierter Form zum Einsatz, wobei Teilchengrößen von weniger als 10yt/m vorteilhaft

sind . Zur Applikation aus Sprühdosen werden die Wirkstoffe in üblichen 35

EPO COPY <

' - **-■ ~ 3Λ17368

Treibmitteln dispergiert, vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Dispergiermittels. Als Treibmittel kommen insbesondere Gemische von Trichlorfluormethan (FrigenvB/11) und Dichlordifluormethan (Frigen^12) in Frage wobei Trichlorfluormethan ganz oder teilweise durch 1,1,2-Trichlortrifluorethan (Frigen^i13) ersetzt werden kann. Als Dispergiermittel kommen insbesondere die für diese Zwecke gebräuchlichen Sorbitanester {Spanender Firma Atlas GmbH) und Lecithin in Frage. Das Dispergiermitte wird in der gekühlt vorgelegten schwerer flüchtigen Treibmittel komponente gelöst. In die Lösung wird der mikronisierte Wirkstoff bzw. werden die mikronisierten Wirkstoffe eingerührt. Die Dispersion wird in Sprühbüchsen eingefüllt. Nach dem Vercrimpen wird die leichter flüchtige Treibmittelkomponente aufgedrückt.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.

Tabletten mit 100 mg 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

40 kg Wirkstoff, 24 kg Milchzucker und 16 kg Maisstärke werden mit 4 kg Polyvinylpyrrolidon (MG°^25 000) in 5,5 Liter Wasser granuliert und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschenweite gepreßt. Nach dem Trocknen werden 10 kg Carboxymethylcellulose, 4 kg Talkum und 2 kg Magnesiumsteara . zugegeben. Auf einer Exzentermaschine wird das Granulat zu Tabletten von 9 mm Durchmesser, 250 mg Gewicht und einer Härte von 4 bis 5 kg verpreßt.

Kapseln mit 15 mg 6-( 4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon 150 mg Wirkstoff, 845 mg mikrokristalline Cellulose und 5 mg amorphe Kieselsäure werden feingepulvert, gut vermischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

" '

Dosieraerosol zubereitung enthaltend 6-*(3-Trif1uormethyl phenyl )-3[2H]-

pyridazinon ^

0,540 g SpanC§85 und 0,135 g Aroma werden in 10,215 g gekühltem FrigenL gelöst. In die Lösung werden 0,270 g mikronisierter Wirkstoff eingerührt und in 24 ml-Dosen eingefüllt. Nach dem Vercrimpen werden 14,971 g Frigen^ 12 eingepreßt. Bei einem Kammervolumen des Dosierventils von 125 ul werden pro Ventilhub 1,6 mg Wirkstoff als Aerosol freigesetzt.

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• Biologische Untersuchungen

Die 6-Aryl-3C2H]pyridazinone der allgemeinen Formel I weisen eine
bronchospasmolytische Wirkung auf, welche diejenige des Theophyllins z.T. erheblich Übertrifft. Außerdem weisen sie im Vergleich' zu Theophyllin eine höhere organselektive Wirkung auf, wie der Vergleich Bronchospasmolyse an der isolierten, spontan kontrahierten Trachealspangenkette des . Meerschweinchens zur positiv inotropen Wirkung am elektrisch gereizten linken Vorhof der Ratte erkennen läßt. Theophyllin wird seit langer Zeit als Broncholytikum bei_der_J5ehandlung des Asthma bronchiale und anderen spastischen Zuständen der glatten Bronchialmuskulatur verwendet. Seine Nebenwirkungen,besonders die auf Herz und Kreislauf, sind bekannt
[vergl. Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Verlag Chemie Weinheim/Bergstraße 1972, Bd. 1, Seite 341, Bd. 2, Seite 258; Schulze - Werninghaus Pharmakotherapie 4(1981)168 bis 177].

Die relaxierende Wirkung der 6-Aryl-3[2HJ]pyridazinone I wurde an der Tracheal spangenkette (Tr.) des Meerschweinchens in vitro geprüft. Die positiv inotrope Wirkung wurde am linken, elektrisch gereizten Vorhof der Ratte (Ii.Y.) in vitro geprüft. Als Maß für die organselektive Wirkung dient der Quotient DR aus [EC₄₀ _t jlinker Vorhof und [EC_5Q]Trachea:

DR (dose ratio) = ^

^LhL50^JTr.

Als Maß für die Wirkungsstärke dient der Quotient W aus [ECr_nJirachea
für Theophyllin (T) und für die geprüfte Verbindung (I):

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Die Verbindungen werden in den folgenden Tabellen durch eine laufende Nummer bezeichnet:

1: 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

2: 6-(4-Methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion

3: 6- (3-Tri fi uormethyl phenyl)-3 [2H] pyri dazi non

4: 6-(4-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

5: 6-(4-n-Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

6: 6-(4-Isopropoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon ·

7: 6-(4-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

8: 6-(4-Isobutoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

9: 6-(4-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

10: 6-(3-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

11: 6-(3-sec.Butoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

12: 6-(4-Propinyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

13: 6-(4-Allyloxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

14: 6-(3-Ethoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon

15: 6-(3-TrifTuormethylphenyl)-3[2H]pyridazinthion

16: 6-[4-(3-methylbutoxy)phenyl]-3[2H]pyridazinthion

17: 6-(3-n-Propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinthion

Tabelle I: Organselektive Wirkung und Toxizität

lfd.	Trachea	Ii.Vorhof	Hi V	ri ™~ ■	^LD50
Nr.	-Ig[Ec₅₀]		DR=¹· 4OpOt.-¹ ' '	LEC₅₀JTr^	Maus p.o.
1	5,05	3,77	LEC₅₀JIr.	15,1	>400*
2	5,29	4,38	19,0	26,3	>600*
3	4,66	<3,0	8,1	6,2	2000
4	5,33	<3,0	>45,7	28,8	>639*
5	5,02	<3,0	> 214	• 14,1	>678*
6	4,87	<3,0	>105	10,0	>640
7	4,82	<3,0	>74,2	8,9	-
8	5,63	4,68	> 66,1	57,6
9	4,82	<3,0	8,9	8,9
10	4,94	3,94	>66,1	11,6
11	5,05	4,22	10,0	15,1	>678*
12	4,60	<3,0	6,8	5,4	•t I
>39,8

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236

. 5/84

Fortsetzung Tabelle I:

10

lfd. Nr.	Trachea -Ig[EC₅₀]	Ii.Vorhof	DR=^_40pot.]li.V.	[EC-_n]Tr._T	^LD50 Maus p.o.
13 14 15 16 17 Theophyllin	5,21 4,98 5,43 5,16 5,27 3,87	4,52 4,60 <3,0 4,04 3,38	LEC₅₀]Ir.		>634- >711 >684* 280
4,9 2,4 >269 >133 17,0 3,1	21,9 12,9 36,4 19,5 25,1 1,0 j

15

Die Werte sind Angaben für die Dosis tolerata.

20 25 30 35

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Die bronchospasmolytische Wirkung der Verbindungen auf die Trachealspangen-kette des Meerschweinchens wurde in vitro geprüft: Vier parallele, aus jeweils 6 Ei.nzelringen bestehende Trachealspangen-Ketten des Meerschweinchens (#und-p, 430-600 g) im Organbad D> ml, Krebs-Henseleit-Lösung mit Zusatz von Phentolamin (10*" mol/1), 37⁰C, Vorspannung der Organe 2 g, Begasung mit Carbogen]] entwickeln nach etwa 20 bis. 30 Minuten eine stabile, tonische Spontankontraktur. An diesen dauerkontrahierten Organen kann unter isometrischen Meßbedingungen durch Applikation der Prüfsubstanz in kumulativ -halblogarithmisch ansteigender Konzentration .(z.B. 1x10~⁶ + 2x10~⁶ + 7x10"⁶ + 2x10"⁵ usw. mol/1) eine Relaxation herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Relaxations-Antwort abgewartet wird, bevor die nächst höhere Konzentration appl.iziert wird. ObeFTfnen Zeitraum von 20 bis 30 Minuten wird somit eine vollständige Dosis-Wirkungskurve der Testsubstanz erhalten. Die jeweilige Relaxation wird als Prozentbruchteil der durch Gabe von (-)Isoprenalin (10~ mol/1) maximal erreichbaren Relaxation ausgedrückt. Als Maß für die bronchodilatorische Aktivität dient die Konzentration der Testsubstanz, welche 50 % der maximal erreichbaren Relaxation bewirkt, ausgedrückt durch den negativen Logarithmus der EC₅₀ mol/1:

Die positiv inotrope Wirkung der Verbindungen wurde am linken, elektrisch gereizten Vorhof der Ratte in vitro geprüft.

Registriert wurden isometrische Kontraktionen (HSE-Kraftaufnehmer K-30; Watanabe-Schreiber Linear Corder Mark 5) isolierter, linker Vorhöfe von Ratten {(f, 250-300 g) im Organbad (10 ml, Tyrode-Nährlösung, 31° , Begasung mit Carbogen, Vorspannung der Organe 0,25 g) unter elektrischer Stimulation (HSE-Reizgerät, 7 V, 3 ms, 2 Kz). Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 min kann durch Applikation der Prüfsubstanz in kumulativhalblogarithmisch ansteigender Konzentration (z.B. 1x10"⁶ + 2x10~⁶ + 7x10"⁶ 2x10 usw. mol/1.) eine dosisabhängige Zunahme der Kontraktionskraft herbeigeführt werden, wobei nach jeder Einzeldosis der Testsubstanz eine konstante Inotropie-Antwort abgewartet wird, bevor die nächst höhere Konzentration appliziert wird. Die jeweilige Zunahme der Kontraktionskraft wird in % zum Ausgangswert vor der Substanzapplikation ausgedrückt. Als

Maß für die kardiotonische Aktivität dient die Konzentration der Testsubstanz, welche die Kontraktionskraft des Vorhofes um 402 über den Ausgangswert verstärkt [EC_{40 t} mol/I],-ausgedrückt durch den negativen

. Logarithmus der [EC_40pot]: -C^

Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 23-30 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Futter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden einmal als Suspension in-Methocel per Schlundsonde verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 7 Tage. Die Dosis tolerata (DT), d.h. die höchste Dosis, bei der noch.keine Tiere sterben, wird durch Beobachtung ermittelt. Die mittlere Dosis letal is (LDj-q), d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird aus der Dosis-Wirkungskurve mittels linearer Regression ermittelt.

Die in-vitro-Befunde werden durch die Ergebnisse von in-vivo-Untersuchungen unterstützt, wie aus Messungen der Bronchospasmolyse am Meerschweinchen hervorgeht.

Tabelle II gibt die Ergebnisse der Prüfung der Hemmung des Histamininduzierten Bronchospasmus an narkotisierten Meerschweinchen wieder.

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236

20 25

Tabelle II Prozentuale Hemmung des Histamin-induzierten Bronchospasmus am narkotisierten Meerschweinchen

lfd. Nr.	Dosis [ yuMol/kg] i.V.	[min] p.a.	2	10	20	30	60	I	-
1	20	Vmax.	• 83	25	12	20		7
		Vmax	73	18	10	17	-	8
		^ZVi	64	16	,5	5	-	3
3	20	Vmax.	72	26	23	21	9
		Vmax	66	26	22	18	8
		^ZVi	70	19	24	20	. 7
	60	Vmax.	88	43	48	66	65
		Vmax_e	70	33	45	47	51
		^ZVi	80	42	42	56	58
Theo	20	Vmax.	49	11	8	8
phyllin		1 Vroax_e	51	10	9	13
		^ZVi	45	5	5	10
	60	Vmax.	95	38	19	18
		Vmax	79	27	15	15
		^ZVi	78	27	16	16

30 35

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Vmax.--.'.. maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während

der Inspiration
Vmax ... maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während

der Exspiration
ZV. ... Atemzugvolumen

Es wurde eine Methode zur simultanen Registrierung von pharmakodynamischen bzw. toxischen-E-f-f-ekten-an inneren sensiblen Rezeptoren, auf die Atmung und am Herz-Kreislauf-System vom Meerschweinchen verwendet [U.Kilian, E.Müller, E.Ch.Dittmann und J.Hamacher, Arzneimittel-Forschung 28 (II) ^:1699-1708, 1978]. An narkotisierten (Ethylurethan 1,25 g/kg i.p.), monovagotomierten, spontanatmenden Meerschweinchen {6 , 350-450 g) wurde das Pneumotachogramm registriert. Zur Charakterisierung des durch Histamin (0,09-0,18 ,umol/kg i.v.) ausgelösten Bronchospasmus wurden die maximale Strömungsgeschwindigkeit der Atemluft während Inspiration (Vmax.) und Exspiration (Vmax_e) und das.Atemzugvolumen (ZV₁-)- gemessen. Ein Histaminspasmus vor Substanzgabe wurde mit mehreren Histaminspasmen nach Substanzgabe verglichen. Die Prüfsubstanzen wurden intravenös appliziert. Pro Messung wurden 5 bis 10 Tiere eingesetzt, aus den Ergebnissen wurde der arithmetische Mittelwert errechnet..

Tabelle III Schutzwirkung gegen den Acetylcholin-induzierten Bronchospasmus am wachen Meerschweinchen

lfd. Nr.	Dosis[pmol/kg3p.o.	A	B
3 .	100	10(9)	9(9)
Theophyllin	100	6(4)	3(2)

In Spalte A ist angegeben, bei wievielen von 10 Tieren sich die Latenzzeit 30 Minuten nach der Applikation des Wirkstoffs mehr als verdoppelt,

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In Klammem ist angegeben, bei wievielen von 10 Tieren sich die Latenzzeit mehr als verdreifacht.

Spalte B gibt die Ergebnisse eines Versuchs wieder, bei dem die Latenzzeit 45 Minuten nach der Applikation bestimmt wurde. -

Unter Latenzzeit wird die Zeit von.'Beginn der Acetylcholin-VernebeTung bis zum Auftreten deutlicher Asthmasymptome verstanden.

Aus der Tabelle III ergibt sich, daß die Verbindung 3 eine erheblich höhere Schutzwirkung gegen den durch Acetylcholin-Vernebelung erzeugten Bronchospasmus beim wachen Meerschweinchen bewirkt als die Vergleichssubstanz Theophyllin.

Die Versuchsdurchführung erfolgt in Anlehung an T. Olsson, Acta Allergologica 26, 438-447(197.1):

Meerschweinchen (250-350 g) werden in einem verschlossenen Plexiglaszylinder (Volumen: 5 1) zweimal im Abstand von 20 Minuten einem Acetyl cholin-Nebel (0,06 % in 0,9 % Natriumchloridlösung; Ultraschallvernebler Heyer Use 77) ausgesetzt. Die Zeit vom Beginn der Vernebelung bis zum Einsetzen deutlicher Atemanstrengungen (unter Umständen hypoxischer Krampfanfall in Seitenlage) wird gemessen und als Latenzzeit bezeichnet. Im Kontrollversuch (ohne Substanzapplikation) liegt die Latenzzeit bei 2 Minuten. Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt per oral mittels Schlundsonde (Standarddosis 100 piol/kg, Volumen 1 ml 4 %ige Methocel-

suspension in 0,9 %iger Natriumchloridlösung/kg). Nach 30 Minuten (in einer zweiten Versuchsserie nach 45 Minuten) werden die Tiere erneut dem Acetylcholin-Nebel ausgesetzt und die Latenzzeiten gemessen. Eine Verlängerung der Latenzzeit auf mindestens die zweifache Länge wird als Schutzwirkung angesehen.

Claims

20 25

Patentansprüche

Rl.

worin einer der Substituenten R1 oder R2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als
2. 6-Aryl-3[2H]pyr^-fdaÖin^:bne der allgemeinen Formel Ia

(Xa) (Ia),

worin

R1a ein Wasserstoffatom,

R2a eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine

Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Xa ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur Verwendung als Bronchospasmolytikum.
3. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1a und R2a die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und Xa ein. --Sauerstoffatom bedeutet. ..---"""

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5/84
4. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ib

(Xb) (Ib),

worin -

R1b eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine

Alkenyl oxy gruppe~mitr3~öder 4 Kohlenstoffatomen, R2b ein Wasserstoffatom und

Xb ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen zur_ Verwendung als Bronchospasmolytikum.
5. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß RIb und R2b die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben und Xb ein Sauerstoffatom bedeutet.
6. 6-Aryl-3[2H]pyridazinone der allgemeinen Formel Ic

(R1c

(R2c)

(Xc)

(Ic),

worin einer der Substituenten R1c oder R2c ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Xc ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten, wobei Xc nicht ein Sauerstoffatom bedeutet, wenn R1c ein Wasserstoffatom und R2c eine Methoxy-, n-Butoxy- oder Trifluormethylgruppe oder wenn R1c eine Trifluormethylgruppe und R2c ein Wasserstoffatom darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze mit Basen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6,jn denen R1c Wasserstoff, R2c n-Propoxy, Isopropoxy oder Isobutoxy und Xc ein Sauerstoffatom, oder R1c Wasserstoff, R2c Methoxy_oder 3-Methylbutoxy und Xc ein Schwefelatom, oder R1c n-Propoxy oder Trifluormethyl, R2c Wasserstoff und Xc ein

^ Schwefelatom bedeuten.
8. Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-3[2H]pyridazinonen der allgemeinen Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man

-

a) ein 6-Aryl-tetrahydropyridazinon der allgemeinen Formel II

R1>
R2—</ \>-^ >= O (II),

* ■ worin R1 und R2'die oben angegebene Bedeutung haben, oxydiert, oder

b) eine Morpholinobuttersäure der allgemeinen Formel III Ri

COOH

CO-CH₉-CFf

2 _χ r-^

worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt, oder

c) eine Acrylsäure der allgemeinen Formel IV ³⁰

R2 (/ NW CO-CH=CH-COOH (IV),

worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt,

und jeweils gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion I (X = S) und/oder in das Salz überführt.

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9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein 6-Aryl -tetrahydropyridazinon der Formel Hc

(Rick -:.-':

(R2c;—(/ Vf >= O (lic),

worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, oxydiert, oder

b) eine Morpholinobuttersäure der Formel 11Ic

- · ■

COOH (R2c) <S__y—CO-CH₂-CH

worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt, oder

c) eine Acrylsäure der Formel IVc
" (RIc)."

(R2c) (( \- CO-CH=CH-COOH (IVc)

worin R1c und R2c die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt

und jeweils gewünschtenfalls anschließend das erhaltene Pyridazinon I (X = 0) in das Pyridazinthion (X = S) und/oder in das Salz überführt.
10. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1.

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236 · - · ... -- 5 -·- ·■· ■ ·« · ■ 5/84
11. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch .
12. Arzneimittel, nach einem der Ansprüche 10 oder 11 dadurch gekenn-5 zeichnet, daß es sich um Dosieraerosolzubereitungen handelt.
13. Verwendung von Verbindungen-gemäß Anspruch Ί bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen.

^⁰
14. Verwendung von 6-(3-Trifluormethylphenyl)-3[2H]pyridazinon bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen der Bronchien beruhen.

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