DE3413660A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(trialkyl-silyl)-ergolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(trialkyl-silyl)-ergolinderivaten

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von
  • 2- (Trialkyl-silyl ) -ergolinderivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten, die so hergestellten Verbindungen und ihre Verwendung als Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
  • 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivate können an sich durch elektrophile Substitution von in 2-Stellung metallierten Verbindungen hergestellt werden. Dieses Verfahren ist bei Ergolinderivaten bisher nicht beschrieben worden.
  • Es verläuft jedoch nur mit unbefriedigenden Ausbeuten.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten bereitzustellen, welches bessere Ausbeuten liefert.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten dann gut gelingt, wenn man 2-Brom-l-(trialkyl-silyl)-ergolinderivate in einem cyclischen Ether mit einem Lithiumalkyl umsetzt und zur entsprechenden 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinverbindung umlagert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man das 2-Brom-l-(trialkyl-silyl)-ergolin bei tiefen Temperaturen in einem cyclischen Ether als Lösungsmittel mit einem Lithiumalkyl umsetzt und anschließend zum entsprechenden 2-Silyl-ergolinderivat durch eine verlängerte Reaktionszeit umlagert.
  • Als Lithiumalkyl kommt insbesondere tert. -Butyl-Lithium in Frage. Es wird in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten eingesetzt.
  • Unter tiefen Temperaturen sind Temperaturen unter 0 OC insbesondere solche im Bereich von -70 bis -20 OC zu verstehen, wie sie z.B. durch Kühlmittel wie festes Kohlendioxid in Methanol und/oder Methylenchlorid erreicht werden.
  • Als cyclische Ether sind insbesondere Tetrahydrofuran und Dioxan geeignet. Das Lösungsmittel wird im großen Uberschuß eingesetzt, d.h. der etwa 10 - 500-fachen Menge.
  • In Abhängigkeit von der chemischen Struktur des als Ausgangsmaterial eingesetzten Ergolins kann ein tertiäres Amin wie Tetramethylethylendiamin dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
  • Die Isomerisierung ist nach einigen Stunden, d.h. nach 2-8 Stunden, abgeschlossen.
  • Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war insofern überraschend, als die Umlagerungsreaktion in anderen bei Silylierungsreaktionen gebräuchlichen Lösungsmitteln wie Toluol oder Benzol nicht auftritt.
  • Das nachfolgende Beispiel soll diesen Tatbestand zeigen.
  • Man löste 800 mg 2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-8.9-didehydro-6.8-dimethyl-ergolin in 50 ml wasserfreiem Toluol, destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab und nahm mit 75 ml wasserfreiem, frisch destilliertem Toluol unter Argonatmosphäre auf. Zu dieser Lösung fügte man 1 ml wasserfreies Tetramethylethylendiamin ° hinzu und kühlte auf -90 C ab. Dann wurde mit 6,0 ml 1,4 tn tert.-Butyllitliunlösung in Hexan (8,4 mMol) versetzt und 5 Stunden gerührt. Dann gab man Wasser zu, schüttelte mit Methylenchlorid aus, trocknete die organische Phase mit Natriumsulfat und dampfte ein.
  • Man isolierte in quantitativer Ausbeute 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-ergolin. Das gewünschte 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-2-trimethylsilyl-ergolin konnte durch NMR nicht nachgewiesen werden.
  • Die für die Durchführung des erfinderischen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials Aus 27 ml 15%igem n-Butyllithium in Hexan (67 mMol), 9,1 ml wasserfreiem Diisopropylamin und 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bereitet man sich unter Eiskühlung eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid. Diese kühlt man auf ° -20 C ab und tropft eine Lösung von 12,7 g Bromagroclavin (30 mMol) in 115 ml wasserfroiem Tetrahydrofuran hinzu, rührt 15 min bei dieser Temperatur und gibt dann 7,3 ml tert.-Butyldimethylsilylchlorid (48 mMol) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Diese Mischung läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Tage lang.
  • Man verteilt zwischen Essigester und Bicarbonatlösung, trocknet die organische Phase über Natriu-sulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid1 dann mit Methylenchlorid/Methanol chromatographiert. Man erhält 2-Brom-l-(tert-butyl-dimethyl-silyl)-89-didehydro-6.8-dimethyl-ergolin in 83 %iger Ausbeute.
  • = = -161 ° (0,5 X in Chloroform).
  • In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9.10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.
  • Ausbeute: 72 , d. Th.
  • 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8aergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.
  • Ausbeute: 63 % (aus Diisopropylether) fia7D = +6 ° (0,5 X aus Chloroform) 3-(2-Brom-1-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-9.10-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8aergolinyl)-1.1-diethyl-thioharnstoff 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dimethylsilyl)-6-methyl-8ßergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, Ausbeute: 65 X fiaJD = -80 ° (0,5 X in Chloroform) 3-(2-Brom-l-(tert.-butyl-dive thrl 8 ilyl )-n-propyl-8aergolinyl)-l.l-diethylharnstoff, Ausbeute: 77 X = 5 -5 0 (0,5 X in Chloroform).
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
  • Zur Bildung von Salzen werden die Verbindungen der Formel I in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Saureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succiiiat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-l-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
  • Die neuen nach dem erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind biologisch wirksame Verbindungen im Bereich des Zentralnervensystems. Sie besitzen insbesondere zentrale antidopaminerge und/oder 2-Rezeptorblockierende Wirkungen und können deswegen als Neuroleptika zur Behandlung von Psychosen des schizophrenen Formenkreises oder als Antidepressiva in der Medizin verwendet werden.
  • Niedere Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen sind solche, die sich von aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüberhinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Die nachfolgenden Beispielse sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
  • Beispiel 1 Man löst 800 mg 3-(2-Brom-l-(tert.-dimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (1,5 mMol) in 75 ml wasserfreiem, fisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre. Zu dieser Lösung fügt man 1 ml wasserfreies Tetramethylethylendiamin hinzu und kühlt auf -80 OC (Badtemperatur) ab. Dann wird mit 6,0 ml 1,4 m tert.-Butyllithiumlösung in Hexan (8,4 mMol) versetzt. Man erhält eine Lösung von 3-(l-tert.-Butyldimethylsilyl)-2-lithium-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, die 5 Stunden bei -70 OC gerührt wird.
  • Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur gibt man Wasser zu, schüttelt mit Methylenchlorid aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. Man isoliert 265 mg 3-(2-tert.-Butyldimethylsilyl)-6-methyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff (40 96 d.Th.) Beispiel 2 Aus l-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-2-brom-8.9-didehydro-6.8-dimethylergolin bereitet man sich mit tert.-Butyllithium wie in Beispiel 1 beschrieben die 2-Lithiumverbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran. Diese Lösung läßt man bei -70 OC 5 Stunden rühren, arbeitet dann in der üblichen Weise auf und chromatographiert.
  • Ausbeute: 65 % 2-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-8.9-didehydro-6. 8-dimethyl-ergolin.
  • CaJD = -152 ° (0,5 % in Chloroform).
  • In gleicher Weise werden die folgenden 2-Silylverbindungen hergestellt: 3-(o-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-6-metllyl-8a-ergolinyl)-1. 1-diethylthioharnstoff, 3-(2-(tert.-Butyl-dimethylsilyl)-9.1o-didehydro-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 8.9-Didehydro-6.8-dimethyl-o-trimethylsilyl-ergolin, Ausbeute: 60 %; EajD = -177 ° (0,5 % in Chloroform), l.l-Diethyl-3-(6-methyl-2-trimethylsilyl-8a-ergolinyl)-harnstoff, 3-(9.10-Didehydro-6-methyl-2-trimethylsilyl-8a-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 3-(6-n-Propyl-2-trimethylsilyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethylharnstoff, 3-(2-tert.-Butyl-dimethylsilyl -6-methyl-8ß-ergolinyl)-l.l-diethylharnstoff.

Claims (3)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivaten der allgemeinen Formel I worin C8===C9 und C9===C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C.Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a- oder ß-ständig ist, wenn C8---C9 eine CC-Einfachbindung bedeutet, R C1 4-Alkyl, 6 R6 C1-3-Alkyl und 1-3 8 R Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder NH-CS-NEt2 darstellen, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Brom-l- (trialkylsilyl)-ergolin der allgemeinen Formel II worin C8---Cg, C9,===C10, R, R6 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Lithiumalkyl bei Temperaturen unter 0 O°C gegebenenfalls in Gegenwart eines tert.-Amins umsetzt und anschließend gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in das Säure-Additionssaiz überführt.
  2. 2. 2-(Trialkyl-silyl)-ergolinderivate der allgemeinen Formel I worin C8---Cg und C9===C10 eine CC-Einfach- oder eine C=C-Doppelbindung, jedoch keine kumulierte Doppelbindung bedeutet und der Substituent in 8-Stellung a- oder ß-ständig ist, wenn C8---C9 eine CC-Einfachbindung bedeutet, R C1-4-Alkyl, R6 C1-3-Alkyl und R8 Methyl oder die Gruppierung NH-CO-NEt2 oder NH-CS-NEt2 darstellen, und deren Salze.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Arzneimittel.
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EP85104073A EP0160842B1 (de) 1984-04-09 1985-04-03 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT85104073T ATE107647T1 (de) 1984-04-09 1985-04-03 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3587860T DE3587860D1 (de) 1984-04-09 1985-04-03 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
CA000478588A CA1291119C (en) 1984-04-09 1985-04-04 2-substituted ergoline derivatives, processes for their preparation and use thereof as medicinal agents
CS252585A CS247100B2 (en) 1984-04-09 1985-04-04 Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline
HU851292A HU205928B (en) 1984-04-09 1985-04-05 Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK158085A DK170644B1 (da) 1984-04-09 1985-04-09 2-substituerede ergolinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemiddel med indhold deraf
ES542070A ES8603189A1 (es) 1984-04-09 1985-04-09 Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-(trial- quil-silil)-ergolina
US06/721,522 US4731367A (en) 1984-04-09 1985-04-09 2-substituted ergolines useful as neuroleptics and antidepressants
JP60073670A JPH0791290B2 (ja) 1984-04-09 1985-04-09 ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤
IE88585A IE64864B1 (en) 1984-04-09 1985-04-10 Novel 2-substituted ergoline derivatives processes for their preparation and use thereof as medicinal agents
US07/136,311 US4847262A (en) 1984-04-09 1987-12-22 2-substituted ergolines having neuroleptic and antidepressant activities

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ES (1) ES8603189A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107405346A (zh) * 2015-01-20 2017-11-28 Xoc制药股份有限公司 异麦角灵化合物及其用途
US10246458B2 (en) 2015-01-20 2019-04-02 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
US10301311B2 (en) 2017-06-01 2019-05-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic compounds and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029243A (en) * 1960-06-20 1962-04-10 Miles Lab Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine
US3251846A (en) * 1966-05-17 G-dimethyosoergolenyl-b
US3953454A (en) * 1971-08-05 1976-04-27 Spofa, United Pharmeceutical Works N-(D-6-methyl-8-isoergoline-I-yl)-N',N'-diethylurea
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3251846A (en) * 1966-05-17 G-dimethyosoergolenyl-b
US3029243A (en) * 1960-06-20 1962-04-10 Miles Lab Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine
US3953454A (en) * 1971-08-05 1976-04-27 Spofa, United Pharmeceutical Works N-(D-6-methyl-8-isoergoline-I-yl)-N',N'-diethylurea
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107405346A (zh) * 2015-01-20 2017-11-28 Xoc制药股份有限公司 异麦角灵化合物及其用途
EP3247357A4 (de) * 2015-01-20 2018-07-11 Xoc Pharmaceuticals, Inc Isoergolinverbindungen und verwendungen davon
US10246458B2 (en) 2015-01-20 2019-04-02 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
US10308651B2 (en) 2015-01-20 2019-06-04 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
US10464936B2 (en) 2015-01-20 2019-11-05 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
US10703753B2 (en) 2015-01-20 2020-07-07 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
AU2016209490B2 (en) * 2015-01-20 2020-09-03 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
US10301311B2 (en) 2017-06-01 2019-05-28 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic compounds and uses thereof
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