DE3329303A1 - Zusammensetzung zum inhibieren des wachstums von streptococcus mutans und deren anwendung - Google Patents

Zusammensetzung zum inhibieren des wachstums von streptococcus mutans und deren anwendung

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DE3329303A1 DE19833329303 DE3329303A DE3329303A1 DE 3329303 A1 DE3329303 A1 DE 3329303A1 DE 19833329303 DE19833329303 DE 19833329303 DE 3329303 A DE3329303 A DE 3329303A DE 3329303 A1 DE3329303 A1 DE 3329303A1
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Description

NABISCO BRANDS, INC., PARSIPRANY/USA
Zusammensetzung zum Inhibieren des Wachstums von Streptococcus mutans und deren Anwendung
Die Erfindung betrifft eine Methode und eine Zusammensetzung zur Vorbeugung und zur Verminderung von Zahnkaries durch Inhibieren des Wachstums von Streptococcus mutans in der Mundhöhle.
5
Nahrungsmittel, die fermentierbare Kohlehydrate, wie Mono-, Di- und Polysaccharide enthalten, sind als Hauptursache für die Zahnkaries bekannt. Diese Kohlehydrate leiten insbesondere deshalb Zahnkaries ein, weil sie eine leicht verarbeitbare Quelle für die Ernährung von Bakterien, wie Streptococcus mutans, die in der Mundhöhle vorkommen, sind und wobei die Bakterien die Hauptursache für die Bildung von Plagues an der Oberfläche der Zähne sind..
£>. mutans ist einer der stärksten kariogenen oralen Bakterien wegen seiner Fähigkeit, an der Oberfläche des Zahnschmelzes durch Ausbildung einer Dextranmatrix, insbesondere in Gegenwart von Saccharose, zu haften und zu kolonnisieren. Auf diese Weise haftet S_. mutans fest an der Zahnoberfläche, an welcher eine lokale Fermentierung von Kohlehydraten zur Bildung von organischen Säuren führt und zwar insbesondere von Milchsäure, die die Komponenten des Zahnschmelzes aufzulösen vermag.
Um den Zahnzerfall zu verringern, hat man schön künstliche Süssungsmittel, wie Saccharinsalze und Zyklamatsalze,als Ersatz für natürliche Süssungsmittel in zahlreichen Lebensmitteln verwendet. Ebenso hat man auch nicht-fermentierbare Kohlehydrate, wie mehrwertige Alkohole, z.B. Sorbit, Mannit und Xylit, allein oder in Kombination mit künstlichen Süssungsmitteln anstelle von natürlichen Süssungsmitteln in Kaugummis und in Süsswaren verwendet. Diese Süssungsmittel weisen jedoch eine schlechtere Süsse auf als die üblicherweise verwendeten Mono- und Disaccharide.
Es wurde schon festgestellt, dass die Verwendung von.
Saccharin in Nahrungsmitteln, Süsswaren, Kaugummis und Getränken und dergleichen als Ersatz für fermentierbare Kohlehydrate oder in Kombination mit Zuckern und/oder mehrwertigen Alkoholen ein sehr wirksames Mittel zur.. Vorbeugung und Inhibierung des Zahnzerfalls ist, Saccharin inhibiert das Wachstum von Stämmen von S_. mutans, dem am stärksten virulenten der kariogenen
Bakterien. Siehe hierzu US-PS 4 291 045.
Natriumsaccharin ist inert gegenüber einem Metabolismus durch orale Mikroorganismen und weist die gewünschten organoleptischen Eigenschaften, die bei einem Süssungsmittel erforderlich sind, auf und erfüllt somit die Kriterien für ein künstliches Süssungsmittel. Neben seinem Wert als künstliches Süssungsmittel haben jüngere Untersuchungen ergeben, dass Natriumsaccharin in einer Konzentration von mehr als 0,2 Gew.% auch eine Inhibierungswirkung gegen eine Reihe oraler Plaqueformen der Streptococcen hat (Slee und Tanzer, 5th Ann. ADAHF Conf., 1981). (Alle Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.)
Die inhibierende Wirkung von Fluoriden in Zusammensetzungen gegenüber dem Metabolismus von kariogenen Mikroorganismen in der Mundhöhle ist schon häufig demonstriert worden, z.B. in US-PS 4 265 877, sowie in den US-PSen 2 700 012 und 2 627 493. Obwohl Fluoride und Saccharin individuell als Inhibitoren für Bakterienwachstum in der Mundhöhe erkannt worden sind, wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Kombination von Fluorid und Saccharin eine überraschende Wirkung beim Inhibieren des Wachstums von £». mutans und anderen kariogenen Bakterien ergibt im Vergleich zu der Inhibierungswirkung von gleichen Mengen der Einzelkomponenten.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung
zum Vermindern oder zum Verhindern von Zahnkaries, enthaltend eine Saccharinverbindung und ein Fluorid in einer Menge, die ausreicht, um das Wachstum von Streptococcus mutans zu vermindern oder zu verhindern. Weiterhin betrifft die Erfindung eine synergistische Kombination von Saccharin und Fluorid, durch welche Dentalkaries vermindert wird, wenn man die Kombination in Süsswaren, Kaugummi und andere Nahrungsmittel einbringt.
Die Erfindung umfasst daher auch ein Verfahren zum Behandeln von Zähnen, um Zahnkaries zu inhibieren oder zu verhindern, wobei man im Speichel während des Kauens bzw. der Nahrungsaufnahme eine Zusammensetzung löst, die aus einer synergistischen Zusammensetzung aus Saccharin und einem Fluorid in einer ausreichenden Menge besteht, um das Wachstum von kariogenen Mikroorganismen in Gegenwart von fermentierbaren Kohlehydraten zu inhibieren oder dem Wachstum vorzubeugen.
Die Erfindung ist aber auch auf ein Verfahren ausgerichtet, das Wachstum von S_. mutans zu inhibieren und ist dadurch gekennzeichnet, dass man S_. mutans mit Speichel, enthaltend eine synergistische Zusammensetzung Saccharin und einem Fluorid in einer wirksamen Menge um das Wachstum von £>. mutans in Gegenwart eines fermentierbaren Kohlehydrats zu verhindern, in Berührung bringt.
Schliesslich umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, bei denen die erfinderische Idee verwirklicht werden kann. Solche Zusammensetzungen sind z.B. Kaugummis, andere Süsswaren, Getränke, Desserts oder andere
Nahrungsmittel, die alle eine synergistische Kombination aus Saccharin und einem Fluorid in einer wirksamen Menge enthalten, um Karies in Gegenwart von fermentierbaren Kohlehydraten zu inhibieren oder zu verhindern, wenn eine solche Zusammensetzung als Nahrung zugeführt wird.
Fig. 1A ist eine grafische Darstellung und
zeigt die Inhibierungswirkung von Natriumsacchariden auf S_. mutans NCTC
10449,
Fig. 1B ist eine grafische Darstellung und
zeigt die Inhibierungswirkung von Natriumfluorid gegenüber S. mutans NCTC
10449,
Fig. 2A bis 2E sind grafische Darstellungen und zeigen
die Inhibierungswirkung von verschiedenen Kombinationen aus Natriumsaccha-
riden und Natriumfluorid gegenüber £3. mutans NCTC 10449,
Fig. 3A ist eine grafische Darstellung und zeigt die Inhibierungswirkung von Na
triumsaccharin gegenüber S^ mutans 6715-13,
Fig. 3B ist eine grafische Darstellung und zeigt die Inhibierungswirkung von Na
triumf luorid gegenüber £5. mutans 6715-13,
-s-
Fig. 4A bis 4E sind grafische Darstellungen, die die inhibierungswirkung von verschiedenen Kombinationen aus Natriumsaccharid und Natriumfluor id gegenüber £5. mutans 6715-13 zeigen.
Die Erfindung betrifft eine Methode und eine Zusammensetzung, um wirksam Zahnkaries zu inhibieren oder vorzubeugen. Sie betrifft insbesondere eine Kombination aus Saccharin und Fluorid, die synergistisch Zahnkaries inhibiert oder vorbeugt, indem sie das Wachstum von S_. mutans, der in der Mundhöhe vorkommt, inhibiert.
Die hier verwendeten Begriffe "Saccharin", "Saccharinverbindung", "Saccharinmaterial", "Saccharinsalz" und ähnliche Ausdrücke schliessen die leicht erhältlichen löslichen Saccharinsalze, wie Natriumsaccharin, Kaliumsaccharin, Kalziumsaccharin, Ammoniumsaccharin und dergleichen und auch die verhältnismässig unlöslichen Formen des Saccharins, wie die freie Säureform des Saccharins, ein.
Die Begriffe "Fluorid", "Fluoridverbindung", "Fluoridmaterial", "Fluoridsalz" und ähnliche Begriffe schliessen die leicht verfügbaren löslichen Fluoridsalze, wie Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Zinnfluorid und dergleichen ein, sowie auch die verhältnismässig unlöslichen Formen der Fluoride, wie Kalziumfluorid, Strontiumfluorid und Monofluorophosphat.
Bei der praktischen Anwendung der Erfindung wird die
"3 3'2 9 3 O
Kombination aus der Saccharinverbindung und der Fluoridverbindung im allgemeinen zusammen mit einem nichtgiftigen essbaren Träger in Form eines Nahrungsmittels, einer Süssware, eines Kaugummis oder eines Getränks oder dergleichen verwendet. Die Saccharinverbindung wird im allgemeinen in einer Menge im Bereich von 0,1 bis etwa 1 oder mehr Gew.% der Gesamtzusammensetzung verwendet, wobei jedoch durch die Erfindung die Menge des Saccharins wirksam vermindert werden kann.
Der Kern der vorliegenden Erfindung ist die synergistische Wirkung beim Inhibieren des Wachstums von S_. mutans , die man erzielt, indem man Saccharin und ein Fluorid in Kombination in einer wirksamen Konzentration in Gegenwart eines fermentierbaren Kohlehydrats anwendet und zwar insbesondere im Inneren der Mundhöhle. Man benötigt kleinere Mengen von jedem der Materialien, um eine wirksame Inhibierung des Wachstums von S_. mutans zu erzielen, im Vergleich zu der alleinigen Anwendung der Einzelkomponenten. Diese Ergebnisse sind deshalb so erstaunlich, weil jede der Verbindungen unterschiedliche Aspekte im Metabolismus von S_. mutans bewirkt. Man gibt ausreichende Mengen von jedem der Materialien zu den jeweiligen Nahrungsmitteln und dergleichen zu, um auf diese Weise wirksame Mengen der Kombination von Saccharin und Fluorid in die Mundhöhle einzubringen. Nach den bisherigen Kenntnissen benötigte man für die Einzelkomponenten wirksame Mengen, die im Speichel eine Konzentration von wenigstens 0,2 % Saccharin oder wenigstens 10 ppm Fluorid ergeben. Es wurde jetzt aber festgestellt, dass man ganz beachtlich kleinere Niveaus an
- 11 -
jeder der Komponenten anwenden kann, wenn man diese in Kombination verwendet, um auf diese Weise eine gleiche Wachstumsinhibierung zu erzielen. Verschiedene Beispiele für brauchbar niedrige Konzentrationsniveaus bei der Anwendung einer Kombination aus Natriumfluorid und Natriumsaccharin werden nachfolgend gezeigt.
Fluorid (ppm) (als Natriumfluorid vorliegend)
2,0
2,0 10,0
10,0
Natrium- Wirkung auf saccharin (%) Streptococcus mutans
0,2 ^ 0,1 verminderte Wachs
tumsausbeute
1,0 ^ 0,1 Il
2,0 - 0,05 erhöhte Wachstums-
^ 0,1
^ 0,2
^ 0,01
^ 0,05
verzögerung
verminderte Wachstumsausbeute
ti
erhöhte Wachstumsverzögerung
verminderte Wachstumsausbeute
Mit den vorstehenden Daten kann ein Fachmann ohne grosse Experimente geeignete minimale Niveaus an synergistischen Kombinationen aus Saccharin und Fluorid, die in einem Träger eingebracht werden, erarbeiten, um den gewünschten Grad der Wachstumsinhibierung von £3. mutans zu erzielen.
Die vorstehenden Kombinationen stellen sehr niedrige Konzentrationsniveaus der jeweiligen Komponenten dar,
"3379303
wobei durch die Erfindung alle Konzentrationsniveaus umfasst sind, die erforderlich sind oder zweckmässig sind, um bei einem spezifischen Träger das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Beispielsweise kann man 100 ppm Fluorid mit 1,0 % Saccharin verwenden, um eine ausserordentlich hohe Wachstumsinhibierung zu erzielen, im Vergleich zu einer Wirkung, wie sie sich bei gleichen Konzentrationen der Einzelkomponenten ergeben würde.
Man nimmt an, dass die Wirksamkeit der Kombination von Saccharin und Fluorid das Wachstum von j3. mutans zu inhibieren sowohl mit steigenden Konzentrationen an Saccharin und Fluorid als auch mit der Kontaktzeit erhöht wird. Die Gegenwart von verhältnismässig kleinen Mengen an Saccharinverbindungen oder Fluoridverbindungen, gelöst im Speichel während längerer Zeit (z.B. 1 bis 300.mg Saccharinverbindung und Fluoridverbindung während 15, 20, 30 oder mehr Minuten) ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wünschenswerter als die Gegenwart von Sacharinverbindung und Fluoridverbindung, die im Speichel eine verhältnismässig kurze Zeit gelöst vorliegen (z.B. 1 bis 300 mg Saccharinverbindung und Fluoridverbindung während einer Zeit von 1 bis 4 Minuten). Die Kombination aus einer Saccharinverbindung und einer Fluoridverbindung wird also vorzugsweise in einer solchen Form oder Zusammensetzung verwendet, dass eine kontrollierte oder verlangsamte Abgabe und Auflösung in verhältnismässig geringen Mengen im Speichel während eines längeren Zeitraums erfolgt; weiterhin können zwar grosse Mengen an der Kombination aus
Saccharinverbindung und Fluoridverbindung anfangs vorliegen,, zu jeder gegebenen Zeit werden die Mengen an Saccharinmaterial, die organoleptisch akzeptierbar sind (d.h. unterhalb der Bitterkeitsschwelle und unterhalb der unerwünschten übersüssungsschwelle) im Speichel aufgelöst und stehen dann für die Ausbildung des Geschmacks zur Verfügung.
Die Quellen für Saccharin- und Fluoridionen, insbesondere lösliche Saccharin- und Fluoridsalze, werden deshalb vorzugsweise in einer solchen Form ausgewählt, dass eine verhältnismässig langsame Freigabe oder Auflösung im Speichel erfolgt. Beispielsweise kann die Kombination aus einer Saccharinverbindung und einer Fluoridverbindung mit einer nicht-toxischen, wasserunlöslichen polymeren Substanz beschichtet sein, integriert sein oder darin eingekapselt sein, z.B. mit Polyvinylestern gemäss US-PSen 3 826 847 und 3 795 744, organischen Säuren gemäss US-PS 3 761 288 oder anderen essbaren Materialien, z.B. einem der Schmelzmittel gemäss US-PS 3 928 633,oder mit hydrophilen Kolloiden, wie Ethylzellulose, Paraffinwachs oder Natriumalginat. Die Kombination aus einer Saccharinverbindung und einer Fluoridverbindung, die in einer solchen Weise modifiziert wurde und die zusammen mit üblichen Trägern der vorerwähnten Art angewendet wird, löst sich dann langsam im Speichel über einen längeren Zeitraum auf.
Verwendet man die Kombination aus einer Saccharinverbindung und einer Fluoridverbindung in einer Kaugummizusammensetzung, dann werden die Verbindungen, um eine
langsame Freigabe zu erzielen, in feinteiliger Form mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse unterhalb etwa 150 μΐη {etwa 100 mesh) angewendet und werden in den Pflanzanharzanteil des Kaugummis inkorporiert. Die . 5 feinteilige Saccharinverbindung und die Fluoridverbindung werden im wesentlichen in der Pflanzenharzbasis zurückgehalten und während des Kauens erfolgt dann eine langsame und kontrollierte Abgabe in den Speichel. Ein durchschnittlicher Kaugummistreifen oder eine Kaugummitablette enthält vorzugsweise etwa 1,5 bis etwa 25/0 mg aus der Kombination einer Saccharinverbindung und einer Fluoridverbindung.
Es ist bekannt, dass man durch feines Pulverisieren von Kristallen schlecht löslicher Materialien oder sich langsam auflösender Materialien oder selbst von gut löslichen Materialien die Oberfläche vergrössern kann, wodurch dann gleichzeitig die Löslichkeitsrate erhöht wird. Es wurde nun überraschenderweise und unerwarteterweise gefunden, dass feinteilige Saccharinverbindungen, z.B. feine pulverisierte freie Saccharinsäure oder die löslichen Saccharinsalze beim inkorporieren in eine Kaugummigrundmasse sich genau umgekehrt verhalten; die Extraktionsrate einer solchen Saccharinverbindung aus der Kaugummibase während des Kauens wird mit abnehmender Teilchengrösse verkleinert. Das Ergebnis ist dann derart, dass verhältnismässig kleine Konzentrationen der löslichen Saccharinverbindung (jedoch in einer Konzentration oberhalb der organoleptisehen Süssungsschwelle) im Speichel über einen längeren Zeitraum vorliegen. Der Grund hierfür ist darin zu
sehen, dass bei feineren Teilchengrössen die Saccharinverbindung durch die Harzbasis vor direktem Kontakt mit dem Speichel geschützt ist. Dadurch erfolgt eine kontrollierte Freigabe der Saccharinverbindung aus der Harzbase. Feinteilige Fluoridverbindungen verhalten sich in gleicher Weise«
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Kaugummizusammensetzungen,, die Saccharin und Fluorid langsam oder kontrolliert abgeben, erhält man, indem man eine geschmolzene Harzbase mit einem Weichmacher, z.B. einer sirupartigen Substanz, wie Maissirup oder einem modifizierten Stärkesirup oder Sorbitsirup bei einer Temperatur im Bereich von etwa 82 bis etwa 990C (180 bis 2100F) unter Ausbildung einer Mischung aus der Grundmasse und dem Sirup vermischt, wobei man gewünschtenfal-ls ein Geschmacksöl zu der Mischung zugibt, und wobei man während der ersten 5 Minuten des Vermischens, wenn die Mischung sich noch gut aufrollen lässt, die Grundmassen-Sirupmischung mit einer feinteiligen Saccharinverbindung und Fluoridverbindung unter Ausbildung einer kontinuierlichen Harzmasse, in welcher die Teilchen der Saccharinverbindung gründlich dispergiert sind, vermischt und anschliessend gewünschtenfalls diese Mischung mit einem oder mehreren leicht extrahierbaren wasserlöslichen Lösungsmitteln abmischt, z.B. mit natürlichem Zucker, löslichen Saccharinsalzen, wasserlöslichen Wahrungsmittelsäuren und/oder Geschmacksstoffen. Die erhaltene Mischung wird dann zu Streifen oder Tabletten in üblicher - für die Herstellung von Kaugummis bekannter Weise geformt.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens verwendet man vorzugsweise die Saccharxnverbindung und die Fluoridverbindung in einer schlecht wasserlöslichen Form an, z.B. aisfreie Saccharinsäure und Kalziumfluorid, Strontiumfluoriä und dergleichen, so dass sich diese Verbindungen nicht in dem Weichmacher auflösen (wobei der Weichmacher normalerweise ein wässriger Weichmacher, wie ein Maissirup, ist), bevor sie in die Harzgrundmasse überführt wird. Wendet man jedoch einen nicht-wässrigen Weichmacher an, so kann das Saccharinmaterial und das Fluoridmaterial wasserlöslich sein, wie z.B. Natriumsaccharinsalz und Natriumfluoridsalz.
Falls man lösliche Saccharin- und Fluoridsalze in einem Kaugummi, welches einen wässrigen Weichmacher enthält, anwenden möchte, gibt man die löslichen Saccharin- und Fluoridsalze zu den Bestandteilen der Harzgrundmasse, bevor man den wässrigen Weichmacher zugibt. Auf diese Weise werden die löslichen Saccharin- und Fluoridsalze in die Harzgrundmasse überführt und nicht vorher in dem Weichmacher aufgelöst.
Die Teilchen der wasserlöslichen Saccharin- und/oder Fluoridsalze können weiterhin so behandelt werden, dass sie weniger löslich oder sogar unlöslich werden, z.B.
durch übliche Beschichtungsverfahren oder Einkapselungsverfahren, wie sie in den US-PSen 3 795 744 und 3 826 beschrieben werden. Die so behandelten Teilchen können zu der Harzgrundmasse entweder vor oder nach der Zugabe des Weichmachers (wässrig oder nicht-wässrig) gegeben werden. Unabhängig von der Löslichkeit der Saccharinverbindung und der Fluoridverbindung wird bevorzugt, dass
die Teilchen dieser Verbindungen eine durchschnittliche Teilchengrösse von weniger als 150 μπι haben, um eine kontrollierte Freigabe in den Speichel sicherzustellen.
Arbeitet man in der vorerwähnten Weise, so werden die feinteiligen Saccharin- und Fluoridverbindungen in die Harzgrundmasse inkorporiert und dort zurückgehalten und in kontrollierter Weise im Mund während einer Zeit bis zu 30 Minuten oder mehr freigegeben, wodurch man Konzentrationen an Saccharin und Fluoridverbindungen unterhalb der Bitterschwelle erhält, wobei jedoch ausreichende Mengen vorliegen, um das Wachstum von S_„ mutans zu inhibieren und einen angenehmen süssen Geschmack auszubilden=
Die Saccharin-Fluorid-Kombination gemäss der Erfindung kann nicht nur in Kaugummis sondern in einer Vielzahl von Trägermaterialien angewendet werden,, Beispielsweise kann man sie für Getränke, 2.B. Diätsoda, und für Heiss- und Kaltgetränke anwenden=
Ebenso kann man die erfindungsgemässen Zusammensetzungen in einem Getränk als Träger anwenden, um die synergistisch wirkende Kombination in die Mundhöhle einzubringen» Da Saccharin als Zuckerersatz in zahlreichen Getränken verwandet wird, z„B„ in kohlesäurehaltigen Diätgetränken oder in Getränken mit niedrigem Kaloriengehalt, wie Eistee oder Limonaden und auch in heissen Getränken, wie heisser Schokolade, kann man die erfindungsgemässe Kombination aus Saccharin und Fluorid in alle diese handelsüblichen Getränke einbringen=
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben.die synergistische Wirkung bei der Anwendung eines Saccharins und eines Fluorids in Kombination, um das Wachstum von £5. mutans zu inhibieren.
5
Beispiel 1
Es wurde eine Reihe von in vitro Versuchen durchgeführt, um die Wirkung einer Kombination aus Natriumfluorid und Natriumsaccharin auf das Wachstum von oralen Streptococcen zu erforschen.
Die verwendeten Materialien und die angewendeten Methoden werden nachfolgend beschrieben:
Mikroorganismen^
Streptococcus mutans NCTC 10449 und Streptococcus mutans 6715-13 wurden für die Untersuchungen verwendet. Beide Stämme wurden entweder in gefrorenem (-700C) oder lyophilisiertem Zustand aufgehoben und wurden auf ihre Echtheit . vor der Durchführung der Untersuchungen geprüft. Für experimentelle Anwendungen wurden die Arbeitskulturen zweimal monatlich mit einem flüssigen Thioglykolatmedium, enthaltend 20 % (Vol/Vol) Fleischextrakt und einen Überschuss an Kalziumkarbonat,durchströmt.
Kulturbedingungen z_
Die Mikroorganismen wurden in einem destillierten chemischen Medium gezüchtet (Terleckyj et al., Infec. Immun.
11;649/ 1975) , dem entweder Glukose oder Saccharose bis zu einer Endkonzentration von 0,4 % (Gew./VoI) zugegeben wurde. Das Grundmedium wurde durch Membranfiltrationstechnik (0,45 μπι Porengrösse) sterilisiert» Natrxumsaccharin und Natriumfluorid wurden allein oder in Kombination aseptisch zugegeben. Die bei diesen Untersuchungen angewendeten Konzentrationen werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt»
0 Vor de:: Anwendung für die Wachstumsuntersuchungen wurden die Mikroorganismen an das Kohlehydrat-ergänzte Grundmedium angepasst, indem man die Kulturen wenigstens zweimal transferierte» Von der letzten Kultur, die sich in der spaten logarithmischen Wachstumsphase befand, wurden 0,1 ml Aliquote verwendet, um das Wachstumsmedium zu inokulieren» Alle Kulturen wurden bei 370C unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Periodisch wurden die Kulturen kräftig mit einem Vortex-Rührer gerührt und die Extinktion der Kultur wurde bei einem O»D»g-.Q unter Verwendung eines Spectronic 20 Spektrofotometers bestimmt.
Tabelle 1
Schema und Konzentration von bei den Wachstumsuntersuchungen verwendetem Natriumfluorid und Natriumsaccharid
Fluorid (ppm)
(vorliegend in
Form von Na
tr iumf luor id)		 Natrium
saccharin
(%)		 Fluorid (ppm)
(vorliegend in
Form von Na
tr iumf luor id)		 Natrium
saccharin
(%)
0,2 0,01 0,2 0,01
1/0 0,05 0,2 0,05
2,0 0,10 • 0,2 0,10
4/0 0,50 0,2 0,20
10,00 1 ,00
20,00 2,00 1/0 0,01
100,00 1/0 0,01
1/0 0,10
1/0 0,20
2,0 0,01
2,0 0,05
2,0 0,10
2,0 0,20
4,0 0,01
4,0 0,05
4/0 0,10
4,0 0,20
10,0 0,01
10,0 0,05
10,0 0,10
10,0 0,20
"3 3"2 9 3 O
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden in den Fig. 1A und 1B und 2A bis 2E gezeigt. In der nachfolgenden Tabelle 2 wird die bei diesen Figuren verwendete Legende erläutert.
5
Tabelle 2
FIGUREN-LEGENDE
Figo 1A: Wachstumskinetik von £>. mutans Stamm NCTC 10449 in dem chemisch definierten Medium, ergänzt mit 0,4 % Glukose und entweder keinem Saccharin (&), 0,2 % Natriumsaccharin (Δ),
0,5 % Natriumsaccharin (θ) oder 1,0 % Natriumsaccharin (o) .
Fig. 1B; Wachstumskinetik von S, mutans Stamm NCTC 10449 in dem chemisch definiertem Medium, ergänzt mit 0,4 % Glukose und entweder keinem Natriumfluorid (A), Natriumfluorid in einer Menge, die ausreicht, um 4,0 ppm zu ergeben (Δ) , 10,0 ppm Fluorid (D), 20,0 ppm Fluorid (©) oder 100,00 ppm Fluorid (o).
Fig. 2 : Wachstumskinetik von J3. mutans Stamm NCTC 10449 in einem chemisch definierten Medium, ergänzt mit 0,4 % Glukose und verschiedenen Niveaus an NaF und Natriumsaccharin wie folgt:
A. 0,2 ppm Fluorid, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (ο), 0,05 % (A), 0,10 % (Δ) oder 0,20 % (©) ;
B. Fluorid bei 1,0 ppm, alle Inkubationen,
und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,05 % U), 0,10 % (Δ) oder 0,20 % (θ);
C. Fluorid bei 2,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,05 %
U), 0,10 % (Δ) oder 0,20 % (·) ;
D. Fluorid bei 4,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o) , 0,05 % U)/ 0,10 % (Δ) oder 0,20 % (·);
E. Fluorid bei 10,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,01 % U), 0,05 % (Δ) , 0,10 % (D) oder 0,20 % (©)
Fig. 3A: Wachstumskinetik von £. mutans Stamm 6715-13 in dem chemisch definierten Medium, ergänzt mit 0,4 %. Sacharose und entweder keinem Saccharin (A), 0,2 % Natriumsaccharin (Δ), 0,5 % Natriumsaccharin (©) oder 1,0 % Natrium
saccharin (o) .
Fig. 3B: Wachstumskinetik von i3. mutans 6715-13 in dem chemisch definierten Medium, ergänzt mit 0,4% Sacharose und entweder keinem Natrium-
fluorid (A) oder Natriumfluorid in einer
ausreichenden Menge um 4,0 ppm Fluorid (Δ), 10,0 ppmFluorid (©), 20,0 ppm Pluorid (ο) oder 100,0 ppm Fluorid (D) zu ergeben.
Fig» 4 : Wachstumskinetik von £5. mutans Stam 6715-13 in dem chemisch definierten Medium, ergänzt mit 4,0% Sacharose und verschiedenen Niveaus an NaF und Natriumsaccharin wie folgt:
A. Fluorid bei 0,2 ppm, alle Inkubationen, und Watriumsaccharid bei 0,0 % (o), 0,05 % (A), 0,10 % (Δ) oder 0,20 %
B. Fluorid bei 1,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,05 % , 0,10 % (Δ) oder 0,20 % (©) ;
C. Fluorid bei 2,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,05 % f 0,10 % (A) oder 0,20 % (©) ;
E). Fluorid bei 4,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0,0 % (o), 0,01 % , 0,05 % {Δ) oder 0,10 %
L Fluorid bei 10,0 ppm, alle Inkubationen, und Natriumsaccharin bei 0.0 % (o), 0,01 % (A)1 0,05 % (4) oder 0,10 % (®) .
Aus den Untersuchungen geht hervor, dass die Zugabe von Natriumsaccharin zu Glukose- oder Saccharose-gewachsenen Kulturen das Wachstumsmuster der beiden S. mutans
Stämme beeinflusst. Die Inhibierungsbeeinflussung war konzentrationsabhängig, wobei Konzentrationen von mehr als 0,2 % inhibierend wirkten (Fig. 1A). Ebenso beeinflusst die Zugabe von Natriumfluorid zu sowohl Glukose- als auch Saccharose-gewachsenen Kulturen die Wachstumsrate von S. Mutans. Der Inhibierungsgrad war wiederum konzentrationsabhängigf wobei 10,0 ppm Pluorid die niedrigste Konzentration war, bei der die Wachstumsrate merklich beeinflusst wurde (Fig. 1B).
Die Zugabe von sowohl Natriumfluorid als auch Natriumsaccharin zu den jeweiligen Kulturen zeigte, dass eine Inhibierung bei Niveaus stattfand, die unterhalb der Niveaus lag, die erforderlich waren, wen man die Verbindungen einzeln verwendete. Fig. 2A und 2B zeigen, dass Natriumsaccharin bei Niveaus von mehr als 0,1 % in Gegenwart von 0,2 ppm oder 1,0 ppm Fluorid die endgültige Wachstumsausbeute verminderten und dass alle geprüften Konzentrationen an Natriumsaccharin die Initiierung des logarithmischen Wachstums verzögerten. In Gegenwart von Fluorid bei einer Konzentration von 2,0 ppm (Fig. 2C und 4C) wurde festgestellt, dass durch den Einschluss von Natriumsaccharin schon bei Niveaus von 0,05 % Wachstumsverzögerung erhöht wurde, d.h. zu einer Zeit, bevor die Kokken sich zu teilen begannen. Die Zugabe von 0,1 % und 0 ,.2 % Natriumsaccharin zu dem definierten Wachstumsmedimm, enthaltend 2,0 ppm Fluorid, verringerte merklich die Wachstumsendausbeuten dieser Kulturen. Die Verzögerungszeit wurde auch progressiv erhöht, wenn man das Fluorid auf 4,0 ppm erhöhte (Fig. 2D und 4D).
- .25 -
Fig. 2E und 4E zeigen die Wirkung von unterschiedlichen Konzentrationen von Natriumsaccharin in Gegenwart von 10,0 ppm Fluorid auf das Wachstumsmuster von glukoseadaptierten jS. mutans NCTC 10449 und saccharoseadaptierten S^. mutans 6715-13. Die Zugabe von Natriumsaccharin in Mengen von nur 0,01 % erhöhte die Zeit, die erforderlich war, bis die Kulturen das logarithmische Wachstum initiierten. Bei Konzentrationen von so niedrig wie 0,05 % Natriumsaccharin wurde sowohl die Wachstumsrate als auch die endgültige Wachstumsausbeute von £>. mutans nicht merklich verringert.
Das heisst, dass Natriumsaccharin bei einer Konzentration von 0,2 % das Wachstumsmuster von £3. mutans NCTC 10449 und von S. mutans 6715-13, adaptiert bei einem Wachstum in Glukose und Saccharose ergänzten definierten Wachstumsmedien beeinflusst. In ähnlicher Weise stört Fluorid bei. einer Konzentration von 10,0 ppm das Wachstumsmuster dieser Stämme. Wenn diese beiden Verbindungen in das Wachstumsmedium zusammen inkorporiert werden, dann wird die Konzentration, die erforderlich ist, um das Wachstumsmuster zu stören, erheblich vermindert. Diese beiden Mittel haben somit eine synergistische Wirkung auf das Wachstum von S. mutans NCTC 10449.
Die Wachstumsinhibierung wird durch drei Parameter beeinflusst, nämlich durch die erhöhte Verzögerung (am empfindlichsten),durch verringerte Wachstumsausbeuten und durch eine verringerte Wachstumsrate (am wenigsten empfindlich). Die synergistische Kombination gemäss der Erfindung kann wirksam das Wachstum von S_. mutans bei einer Saccharinkonzentration von wenigstens 0,05 %,
berechnet als Natriumsalz, und bei einer minimalen Fluoridkonzentration von wenigstens 0,2 ppm in Form des Natriumsalzes inhibieren, wobei diese Konzentrationen die Konzentrationen der Materialien in der Speichelflüssigkeit, in welcher sich £. mutans Kolonnien in den Zahnplaques befinden, sind.
Die nachfolgenden Beispiele beschrieben die Erfindung. 10
Beispiel 2
Ein Saccharinzucker enthaltendes Kaugummi mit Kirschgeschmack wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Harzgrundmasse
Zucker
Maissirup
Dextrose
Lecithin
Zitronensäure
Fumarsäure (kleiner 0,105 mm)
freie Saccharinsäure (kleiner 0,105 mm) Kalziumfluorid (kleiner 0,105 mm) künstliches Kirscharoma
mit Gummiarabikum beschichtetes Kirscharoma
Die Harzgrundmasse wird bei 1320C (2700F) geschmolzen und in einen Standard-Doppelmischkessel mit Sigmaschaufeln eingebracht. Maissirup und Lecithin werden zugegeben
Gew.-Texle ,2
20 ,5
50
16 ,1
10 ,2
0
0 ,5
2
0
0
1
1
3323303
und 2 Minuten bei 930C (2000F) eingemischt. Wenn die Mischung ein gutes Walzfell ergibt, gibt man pulverisiertes freies Saccharin, pulverisiertes Fluorid und pulverisierte Fumarsäure zu der Grundmassen-Sirupmischung und mischt das Gemisch 1 Minute bei 93°C (2000F). Anschliessend werden Sacharose, Dextrose, Geschmacksöl, Zitronensäure und Farbstoffe zu der obigen Mischung während 5 Minuten bei 710C (1600F) zugemischt. Das erhaltene Kaugummi wird aus dem Kessel entnommen und in üblicher Weise zu Streifen verarbeitet.
Ein so erhaltenes Kaugummi hat einen angenehmen ausgeglichenen, süss-sauren Geschmack während 30 Minuten und inhibiert wirksam das Wachstum von £5. mutans in der Mundhöhle.
Beispiel 3
20
Ein saccharingesüsstes Kaugummi mit Pfefferminzgeschmack wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gew.-Teile
Harzgrundmasse 20
Maissirup, 44° BeV ■ 17
pulverisierte freie Saccharinsäure
(pulverisiert auf kleiner 0,105 mm) 0,1
pulverisiertes Natriumfluorid
(pulverisiert auf kleiner 0,105 mm) 0,2
pulverisierter Zucker (Saccharose) 50
Dextrose 10
Pfefferminzöl 1
Lecithin 0,2
Die Harzgrundmasse wird bei 1320C (2700F) geschmolzen undin einen Standard-Doppelmischkessel mit Sigmaschaufeln eingefüllt. 'Maissirup und Lecithin werden zugegeben und 2 Minuten bei 930C (2000F) eingemischt. Wenn die Mischung ein gutes Walzfell ergibt/ gibt man pulverisiertes freies Saccharin und pulverisiertes Fluorid hinzu und mischt das Gemisch weitere 3 Minuten bei 930C (2000F). Dann gibt man Saccharose, Dextrose und Geschmacksöl zu und mischt die Mischung v/eitere 5 Minuten.
Das Kaugummi wird aus dem Kessel entnommen und zu Blöcken von 11,3 kg (25 Ib) geschnitten und auf 32 bis 49°C (90 bis 1200F) abgekühlt. Es wird dann auf einer Standard-Gimpelmaschine auf eine Dicke von 0,178 cm ausgewalzt und zu Streifen von 7,26 cm Breite und 41,9 cm Länge geschnitten und .12 bis 18 Stunden gekühlt.
Man erhält ein Kaugummi mit einem angenehmen süssen Geschmack, der bis zu 30 Minuten anhält und das Wachstum von jS. mutans in der Mundhöhle inhibiert. 25
Beispiel 4
Ein saccharingesüsstes Kaugummi mit Spearmintgeschmack wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gew.-Teile
Harzgrundmasse 20
Zucker (Saccharose) · 52
Maissirup 44° Be' 17
Dextrose 10 Lecithin 0,2
freies Saccharin (pulverisiert
auf kleiner 0,105 mm) 0,1 Kalziumfluorid (pulverisiert
auf kleiner 0,105 mm) 0,2
SpearmintÖl 0,6
Die Harzgrundmasse wird bei 1320C (2700F) geschmolzen und in einen Standcird-Doppelmischkessel mit Sigmaschaufe-n eingefüllt. Maissirup und Lecithin werden 2 Minuten bei 93°C (2000F) zugemischt. Wenn sich aus der Mischung ein-gutes Walzfell bilden lässt, gibt man pulverisiertes freies Saccharin, pulverisiertes Fluorid und Geschmacksöl während 1 Minute bei 930C (2000F) zu. Anschliessend werden Saccharose, Dextrose und Farbstoffe zugegeben und in die Mischung während 5 Minuten bei 710C (1600F) eingemischt. Das erhaltene Kaugummi wird aus dem Kessen entnommen und zu Streifen in üblicher Weise verarbeitet.
Das so erhaltene Kaugummi hat einen angenehmen süssen Geschmack, der bis zu 30 Minuten anhält und inhibiert das Wachstum von S. mutans in der Mundhöhle.
Beispiel 5
Ein zuckerhaltiges Saccharin/Kalziumfluorid enthaltendes Kaugummi mit Spearmintgeschmack wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Gew.-Teile
Harzgrundmasse 18,5
Natriumsaccharin 0,2
Kalziumfluorid 0,2
Kreide 3,3
Zucker 49
Maissirup 17
Lecithin 0,2
Sorbit 10
Spearmintgeschmack (öl) 1
Spearmint (sprühgetrocknet 0,5
Die Harzgrundmasse wird bei 60 bis 650C (140 bis 1500F) geschmolzen und Kreide, vorgemischt mit Natriumsaccharin und Kalziumf luorid (Teilchengrüsse 64 μπι oder weniger) wix-d zugegeben und die Mischung wird in einem Standard-Doppelmischer mit Sigmauschaufeln gemischt.
Dann gibt man Zucker zu und mischt 3 Minuten bei 930C (2000P). Anschliessend wird der flüssige Geschmacksstoff zugegeben und 2 Minuten eingemischt und dann gibt man eine Vormischung aus Lecithin und Maissirup zu und mischt diese 3 Minuten ein. Dann wird Sorbit zugegeben und 1 Minute eingemischt und sprühgetrockneter Geschmacksstoff wird zugegeben und eine weitere Minute
eingemischt. Die erhaltene Kaugummimasse wird aus dem Kessel entnommen und in üblicher Weise zu Streifen verarbeitet
Das so erhaltene Kaugummi hat einen angenehmen, ausgeglichenen süssen Geschmack, der bis zu 30 Minuten anhält und inhibiert wirksam das Wachstum von S_. mutans in der Mundhöhle.

Claims (12)

HOFFMANN · EITLE & PARTNER OOiJOUO PATENT-UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ΙΝΘ. W. EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN DIPL1-INe. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ■ DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GDRG D1PL.-1NG. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE 39 050 o/wa 1 - NABISCO BRANDS, INC., PARSIPRANY/USA Zusammensetzung zum Inhibieren des Wachstums von Streptococcus mutans und deren Anwendung PATENTANSPRÜCHE
1. Zusammensetzung zum Vermindern oder Vorbeugen von Zahnkaries/ enthaltend eine Saccharinverbindung und ein Fluorid in einer zur Inhibierung oder Unterdrückung des Wachstums von Streptococcus mutans ausreichenden Menge.
2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet / dass die Saccharinverbindung in einer Menge von 0,05 bis 1,0 % und das Fluorid in einer Menge von 0,2 bis 100 ppm vorliegt.
3. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass das Saccharin in einer Menge von nicht mehr als 0,2 % Saccharin
3ELLASTRASSE 4 · D-8OOO MÜNCHEN 81 · TELEFON CO89} 911O87 · TELEX 05-29619 CPATHEJ ■ TELEKOPIERtR O103.OG
und das Fluorid in einer Menge von nicht mehr als 10 ppm Fluorid, jeweils auf das Gewicht bezogen, vorliegt.
4. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , dass die Saccharinverbindung Natriumsaccharin, Ammoniumsaccharin, Kalziumsaccharin oder die freie Säureform von Saccharin ist.
10
5. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis dadurch gekennzeichnet , dass das Fluoridmaterial Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Ammoniumfluorid, Zinnfluorid, KaIziumfluorid, Strontiumfluorid und/oder Mono-fluorophosphat ist.
6. 'Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet , dass sie in Form eines Kaugummis oder eines Getränks vorliegt.
7. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , dass sie fermentierbare Kohlehydrate enthält.
8. Verfahren zum Inhibieren des Wachstums von Streptococcus mutans, bei dem man Streptococcus mutans mit einer Saccharinverbindung aus der Gruppe Natriumsaccharin, Ammoniumsaccharin, Kalziumsaccharin oder der freien Säureform des Saccharins in einer Menge, die ausreicht, um das Wachstum von Streptococcus
mutans zu inhibieren, in Berührung bringt, dadurch gekennzeichnet , dass man Streptococcus mutans mit dem Saccharin in synergistischer Kombination mit einem Fluoridmaterial in einer Menge, die ausreicht, das Wachstum von Streptococcus mutans zu inhibieren oder zu unterdrücken, in Berührung bringt.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, dass man Streptococcus mutans mit einer Zusammensetzung in Berührung bringt, die nicht mehr als 1,0 Gew.% Saccharin und nicht mehr als 100 ppm Fluorid enthält.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Gehalt an Saccharin in der Zusammensetzung auf eine Menge von nicht mehr als etwa 0,2 % Saccharin und dass man den Gehalt an Fluorid in der Zusammensetzung auf eine Menge von nicht mehr als etwa 10 ppm Fluorid einstellt.
11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , dass man den Gehalt an Saccharin .in der Zusammensetzung auf eine Menge von nicht mehr als etwa 0,05 % Saccharin und den Gehalt an Fluorid in der Zusammensetzung auf eine Menge von wenigstens 0,2 ppm Fluorid einstellt.
12. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass man Streptococcus mutans mit der synergistischen Kombination während einer Zeit von etwa 30 Minuten in Berührung bringt.
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