DE3312516A1 - Nuclear-substituted phenylalkyleneguanidine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Abstract

Nuclear-substituted phenylalkyleneguanidine derivatives of the general formula <IMAGE> in which n denotes 1 to 6, X denotes an amino group, a group of the formula -NHR<1> in which R<1> represents a C1-C6-acyl group, or denotes a hydroxyl group, a C1-C3-alkyl group or a chlorine atom, and can be in position 2, 3 or 4, and the benzene ring can additionally be substituted by one or two substituents such as a C1-C3-alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1-C3-alkoxy or a C1-C3-acyl group, and when two substituents are present these can be identical or different, excepting 4-aminobenzylguanidine, or their pharmaceutically acceptable salts and a process for their preparation and pharmaceuticals containing them are described.

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft kernsubstituierte Phenylalkylcnguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. DESCRIPTION The invention relates to ring-substituted phenylalkylcnguanidine derivatives, Process for their preparation and medicaments containing them.

Es wurde gefunden, daß bestimmte kernsubstituierte Phenylalkylenguanidinderivate eine antidiabetische Wirkung aufweisen.It has been found that certain ring-substituted phenylalkylene guanidine derivatives have an antidiabetic effect.

Für die Diabetestherapie stehen bis heute neben dem Insulin im wesentlichen nur zwei Gruppen von Pharmaka zur Verfügung: die Sulfonylharnstoffe und die Biguanide. Die Biguanide wurden fast vollständig aus dem Handel gezogen, da sie zu schwerer Lactacidose führen konnten. Der Markt wird heute von einer Anzahl verschiedenster Sulfonylharnstoffe beherrscht, deren Wirkungsprinzip jedoch im wesentlichen immer gleich ist: Ihre Wirkung beruht auf einer Freisetzung von Insulin aus den Langerhansschen Inseln des Pankreas. Eine antidiabetisch wirksame Substanz mit einer anderen chemischen Struktur ist nicht auf dem deutschen blarkt Die insulinähnliche Wirkung verschiedener aliphatischer Guanidinoverbindungen wurde bereits untersucht (vgl. G.To this day, insulin has essentially been used in diabetes therapy only two groups of pharmaceuticals are available: the sulfonylureas and the biguanides. The biguanides were almost completely withdrawn from the market because they were too heavy Lactic acidosis. The market today is becoming of a number of the most diverse Sulphonylureas dominated, but their principle of action essentially always is the same: Their effect is based on a release of insulin from the Langerhansschen Islets of the pancreas. An antidiabetic substance with a different chemical Structure is not on the German blarkt The insulin-like effect is different aliphatic guanidino compounds have already been investigated (see G.

Weitzel et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., Bd. 361, Seiten 51 bis 60, Januar 1980; B. Pfeiffer et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., Bd. 362, Seiten 1331 bis 1337, Oktober 1981; G. Weitzel et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol.Weitzel et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., Vol. 361, pp 51-60 January 1980; B. Pfeiffer et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., Vol. 362, pp. 1331-1337, October 1981; G. Weitzel et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol.

Chem., Bd. 363, Seiten 45 bis 50, Januar 1982). Den Autoren ist es jedoch nicht gelungen, Guanidinoverbindungen zu finden, welche in tolerierbaren Dosen den Blutglucosespiegel ausreichend senken, ohne den Lactatspiegel wesentlich zu erhöhen.Chem., Vol. 363, pp. 45-50, January 1982). It is the authors however failed to find guanidino compounds which are tolerable Doses sufficiently lower blood glucose levels without significantly reducing lactate levels to increase.

Das 4-Aminobenzylguanidin ist bereits in der Literatur beschrieben (S.R. Safir, S. Kushner, L.M. Brancone und Y.4-aminobenzylguanidine has already been described in the literature (S.R. Safir, S. Kushner, L.M. Brancone and Y.

Subbarow (1948 J.Org.Chem. 13, 924-932; J. Miller (1949), J.Chem.Soc. (London), 2722-2723). Uber irgendwelche pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindung finden sich jedoch in der Literatur keine Hinweise.Subbarow (1948 J.Org.Chem. 13, 924-932; J. Miller (1949), J.Chem.Soc. (London), 2722-2723). About any pharmacological effects of this compound however, there is no evidence in the literature.

Die bekannten, oral zu verabreichenden Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp beruhen alle auf dem gleichen Wirkungsmechanismus. Da Antidiabetika über lange Zeiträume hinweg genommen werden müssen, können bei den bekannten Antidiabetika Nierenfunktionsstörungen, gastrointestinale Störungen und Hautreaktionen auftreten. Es gibt auch eine vergleichsweise große Anzahl von Patienten, die eine Allergie gegen Sulfonylharnstoffe zeigen und daher weiterhin auf das Insulin angewiesen sind, selbst wenn ihr Diabetes noch mit oralen verfügbaren Mitteln behandelt werden könnte.The known, orally administered antidiabetic drugs of the sulfonylurea type are all based on the same mechanism of action. Because antidiabetic drugs over long periods of time must be taken away, renal dysfunction can occur with the known antidiabetic drugs, gastrointestinal disorders and skin reactions occur. There is also a comparative large number of patients who are allergic to sulfonylureas and therefore continue to depend on the insulin even if their diabetes is still with them oral agents available could be treated.

Es besteht daher ein Bedarf an neuen, für die Diabetestherapie geeigneten Stoffen, die eine andere chemische Struktur aufweisen als die bekannten, auf dem Markt befindlichen Sulfonylharnstoffe.There is therefore a need for new ones that are suitable for diabetes therapy Substances that have a different chemical structure than the known on the Sulfonylureas on the market.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von antidiabetisch wirksamen Stoffen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und neue Antidiabetika zur Verfügung zu stellen.The present invention is therefore based on the object of a new class of anti-diabetic substances and a process for their production and to make new antidiabetic drugs available.

Uberraschenderweise wurde gefunden, daß bestimmte kernsubstituierte Phenylalkylenguanidinderivate als Antidiabetika wirksam sind.Surprisingly, it was found that certain nucleus-substituted Phenylalkylene guanidine derivatives are effective as anti-diabetic drugs.

Gegenstand der Erfindung sind kernsubstituierte Phenylalkylenguanidinderivate der folgenden Formel I worin n 1 bis 6 bedeutet, X eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR1, worin R für eine C1-C6-Acylgruppe steht, eine Hydroxylgruppe, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann und der Benzolring weiterhin durch einen oder zwei Substituenten, wie eine C1-C3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder eine C1-C3-Acylgruppe, substituiert sein kann und wobei, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, diese gleich oder unterschiedlich sein können, ausgenommen das 4-Aminobenzylguanidin, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.The invention relates to ring-substituted phenylalkylene guanidine derivatives of the following formula I where n is 1 to 6, X is an amino group, a group of the formula -NHR1, where R is a C1-C6 acyl group, a hydroxyl group, a C1-C3-alkyl group, a C1-C3-alkoxy group or a halogen atom and can be in the 2-, 3- or 4-position and the benzene ring can also be replaced by one or two substituents, such as a C1-C3-alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1-C3-alkoxy group or a C1-C3 Acyl group, and wherein, if two substituents are present, these can be the same or different, with the exception of 4-aminobenzylguanidine or its pharmaceutically acceptable salts.

Der Rest X kann in 2-, 3- oder 4-Stellung, d.h. in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. Bevorzugt steht X in 3-oder 4-Stellung, besonders bevorzugt in 3-Stellung. X kann eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -NHR1 bedeuten. In der Gruppe -NHR kann R eine C1 -C6-Acylgruppe, bevorzugt eine C1-C3-Acylgruppe, bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Formyl- oder Acetylgruppe. X kann weiterhin eine Hydroxylgruppe, eine C1 -C3 -Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Fluor- oder Jodatom, bevorzugt ein Chloratom, bedeuten.The radical X can be in the 2-, 3- or 4-position, i.e. in ortho-, meta- or stand in the para position. X is preferably in the 3 or 4 position, particularly preferably in 3 position. X can be an amino group or a group of the formula -NHR1. In the -NHR group, R can be a C1 -C6 acyl group, preferably a C1-C3 acyl group, mean. The formyl or acetyl group is particularly preferred. X can continue a hydroxyl group, a C1 -C3 -alkyl group, preferably a methyl group, or a halogen atom such as a chlorine, fluorine or iodine atom, preferably a chlorine atom.

Der Benzolkern kann zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten, die gleich oder unterschiedlich sein können, substituiert sein. Beispiele für Substituenten sind eine C1 -C3-Alkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, ein I!alogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethylgruppe, eine OH-Gruppe, eine C1 -C3 -alkoxygruppe oder eine C1-C3-Acylgruppe, bevorzugt eine Acetylgruppe. n kann 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 und besonders bevorzugt 1 oder 2, bedeuten.The benzene nucleus can also have one or two substituents, which can be the same or different, be substituted. Examples of substituents are a C1 -C3 alkyl group, such as a methyl or ethyl group, an Ialogic atom, such as a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl group, an OH group, a C1-C3 alkoxy group or a C1-C3 acyl group, preferably an acetyl group. n can be 1 to 6, preferably 1 to 4 and particularly preferably 1 or 2.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin der Benzolring nur mit einem Substituenten substituiert ist, X in 3- oder 4-Stellung, besonders bevorzugt in 3-Stellung, steht und X eine Formylamino-, Acetylamino- oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und n 1 oder 2 bedeutet.Preferred compounds are those in which the benzene ring is only with is substituted by one substituent, X in the 3- or 4-position, particularly preferred in the 3-position, and X is a formylamino, acetylamino or a hydroxyl group means and n means 1 or 2.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind 3-Aminobenzylguanidin, 3-Hydroxylbenzylguanidin, 3-N-Formyl-aminobenzylguanidin, 3-N-Acetyl-aminobenzylguanidin, 3-N-Propionyl-aminobenzylguanidin; 4-Aminobenzylguanidin, 4-N-Acetyl-aminobenzylguanidin, 4-N-Formyl-aminobenzylguanidin; 2-Aminobenzylguanidin, 2-N-Acetyl-aminobenzylguanidin; 4-Aminophenylethylguanidin, 4-N-Acetyl-aminophenylethylguanidin; 4-N-Formyl-aminophenylethylguanidin; und 4-Aminophenylbutylguanidin. Von den oben genannten Verbindungen sind die 4-und 3N-Acu-tyl-amincbenzylguanidine der. folgenden Formel II worin R , R3 und R4 gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom, eine C1-C3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besonders bevorzugt.Further preferred compounds are 3-aminobenzylguanidine, 3-hydroxylbenzylguanidine, 3-N-formyl-aminobenzylguanidine, 3-N-acetyl-aminobenzylguanidine, 3-N-propionyl-aminobenzylguanidine; 4-aminobenzylguanidine, 4-N-acetyl-aminobenzylguanidine, 4-N-formyl-aminobenzylguanidine; 2-aminobenzylguanidine, 2-N-acetyl-aminobenzylguanidine; 4-aminophenylethylguanidine, 4-N-acetyl-aminophenylethylguanidine; 4-N-formyl-aminophenylethylguanidine; and 4-aminophenylbutylguanidine. Of the above compounds, the 4- and 3N-acutyl-aminebenzylguanidines are the. following formula II wherein R, R3 and R4 can be the same or different and represent a hydrogen atom, a C1-C3-alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or a hydroxyl group, with the proviso that at least one of the substituents is a hydrogen atom, and their pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.

Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel II sind solche, worin mindestens zwei der Substituenten R2, R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.Preferred compounds of the above formula II are those in which at least two of the substituents R2, R3 and R4 are hydrogen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden leicht Säureadditionssalze. Gegenstand der Erfindung sind somit auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Embonate.The compounds of general formula I according to the invention form slightly acid addition salts. The invention thus also relates to pharmaceuticals acceptable salts with inorganic and organic acids, for example the hydrochlorides, Hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, citrates, maleates, fumarates, succinates and embonates.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der neuen kernsubstituierten Phenylalkylenguanidinderivate. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylalkylencyanide der allgemeinen Formel III worin n' 0 bis 5 bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, katalytisch zu den primären Aminen der folgenden allgemeinen Formel IV reduziert worin X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und die primären Amine der Formel IV in an sich bekannter Weise zu den Guanidinoverbindungen der allgemeinen Formel 1 guanyliert oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine primäre Aminogruppe oder die Gruppe der Formel -NHR¹ bedeutet, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, Phenylalkylencyanide der folgenden allgemeinen Formel V worin n' die oben gegebene Bedeutung besitzt und X' in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann und eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, katalytisch zu den Diaminen der allgemeinen Formel VI worin n die oben gegebene Bedeutung besitzt, reduziert und diese in an sich bekannter Weise unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH2 bedeutet, guanyliert und die erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NIlR1 bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acyliert oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine primäre Aminogruppe oder die Gruppe der Formel -NHR¹ bedeutet, worin R¹ die oben gegebene Bedeutung besitzt, ein Nitrophenylalkylenamin der allgemeinen Formel VII worin n die oben gegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgcmeinen Formel VIII worin n die oben gegebene Bedeutung besitzt, guanyliert und die Nitrogruppe katalytisch reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe am Benzolring in an sich bekannter Weise acyliert, wobei in den Verbindungen der Formeln III bis VIII der Benzolring weiterhin durch einen oder zwei Substituenten, wie eine C1-C3-A lkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-C3 -Alkoxygruppe substituiert sein kann und wobei, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, diese gleich oder unterschiedlich sein können.The invention also relates to a process for the preparation of the new ring-substituted phenylalkylene guanidine derivatives. The process according to the invention for the preparation of the compound of the general formula I is characterized in that phenylene alkylene cyanides of the general formula III in which n 'is 0 to 5 and X has the meaning given above, catalytically reduced to the primary amines of the following general formula IV in which X and n have the meanings given above, and the primary amines of the formula IV are guanylated in a manner known per se to the guanidino compounds of the general formula 1 or that for the preparation of compounds of the general formula I in which X is a primary amino group or the group of the formula -NHR¹ denotes, in which R¹ has the meaning given above, phenylalkylene cyanides of the following general formula V wherein n 'has the meaning given above and X' can be in the 2-, 3- or 4-position and denotes a nitro group or a cyano group, catalytically to the diamines of the general formula VI in which n has the meaning given above, and this is reduced in a manner known per se to form compounds of the formula I in which X is -NH2, and the compounds obtained for the preparation of compounds of the formula I in which X is -NIlR1, optionally acylated in a manner known per se or that for the preparation of compounds of the general formula I in which X is a primary amino group or the group of the formula -NHR¹ in which R¹ has the meaning given above, a nitrophenylalkyleneamine of the general formula VII in which n has the meaning given above, in a manner known per se to a compound of the general formula VIII in which n has the meaning given above, guanylated and the nitro group is catalytically reduced and, if appropriate, the amino group on the benzene ring is acylated in a manner known per se, the benzene ring in the compounds of formulas III to VIII also being replaced by one or two substituents, such as a C1-C3 -A lkylgruppe, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1-C3 -alkoxy group can be substituted and if two substituents are present, these can be the same or different.

Ausgehend von den entsprechend substituierten käuflichen Benzoesäurenitrilen bzw. Phenylalkylencyaniden werden diese katalytisch zu den primären Aminen reduziert (alkalischer Rane-Nickel, 395 kPa, Raumtemperatur, 4 bis 12 Stunden, Ethanol als Lösungsmittel, bzw. Platindioxid, 395 kPa, Raumtemperatur, 4 bis 12 Stunden, Eisessig als Lösungsmittel), sofern die entsprechenden Arylalkylenamine nicht bereits käuflich sind, worauf die Aminogruppe mit S-Methylisothioharnstoffsulfat in wäßriger Lösung in die Guanidinogruppe überführt wird (Reaktionszeit 12 bis 24 Stunden, Raumtemperatur).Starting from the appropriately substituted commercially available benzoic acid nitriles or phenylalkylene cyanides, these are catalytically reduced to the primary amines (alkaline rane nickel, 395 kPa, room temperature, 4 to 12 hours, ethanol as Solvent or platinum dioxide, 395 kPa, room temperature, 4 to 12 hours, glacial acetic acid as solvent), provided the corresponding arylalkyleneamines are not already available for purchase are, whereupon the amino group with S-methylisothiourea sulfate in aqueous solution is converted into the guanidino group (reaction time 12 to 24 hours, room temperature).

Bei Verbindungen der Formel I mit X = NH2 oder NH-R geht man von den entsprechend substituierten käuflichen Aminobenzoesäurenitrilen oder den Nitrobenzoesäurenitrilen bzw. den Aminonhenylalkylencyaniden oder den Nitrophenylalkylencyaniden aus, sofern die entsprechende Diaminoverbindung nicht bereits käuflich ist; die katalytische Hydrierung zu den Diaminoverbindungen erfolgt wie oben beschrieben.In the case of compounds of the formula I with X = NH2 or NH-R, one starts from the appropriately substituted commercially available aminobenzoic acid nitriles or nitrobenzoic acid nitriles or the aminonhenylalkylene cyanides or the nitrophenylalkylene cyanides, provided the corresponding diamino compound is not already available for purchase; the catalytic Hydrogenation to the diamino compounds takes place as described above.

Durch Guanylierung mit S-Methylisothioharnstoffsulfat wird in wäBriger Lösung selektiv die nicht-aromatische Aminogruppe guanyliert.By guanylation with S-methylisothiourea sulfate in aqueous Solution selectively guanylates the non-aromatic amino group.

Man kann auch, ausgehend vom Nitrophenylalkylenamin, dieses mit 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol-nitrat in Essigester bei 40 bis 50°C zum Nitrophenylalkylenguanidin umsetzen, worauf die Nitrogruppe mit Palladium/Aktivkohle (40-500C, 4 h, Ethanol) zur Aninogruppe reduziert wird.You can also, starting from nitrophenylalkylenamine, this with 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole nitrate in ethyl acetate at 40 to 50 ° C to convert nitrophenylalkylene guanidine, whereupon the Nitro group reduced to the amino group with palladium / activated charcoal (40-500C, 4 h, ethanol) will.

Sofern die Verbindungen nicht direkt als kristalline Sulfate anfallen, werden sie durch Ionenaustauschchromatographie an Amberlite-TRC-50 (Serva) gereinigt. Durch Elution mit Essigsäure erhält man die Acetate, die entweder in Sulfate oder Hydrochloride überführt werden, die dann aus absolutem Alkohol/Ether kristallisieren.If the compounds are not obtained directly as crystalline sulfates, they are purified by ion exchange chromatography on Amberlite TRC-50 (Serva). By elution with acetic acid one obtains the acetates, which are either are converted into sulfates or hydrochlorides, which are then converted from absolute alcohol / ether crystallize.

Bei Verbindungen mit X = NH-R kann sich eine Acylierung der Aminogruppe mit den herkömmlichen Methoden anschließen (zum Beispiel Acetylierung mit Acetanhydrid in wäßriger Lösung bei niedrigen Temperaturen) . Auch die acylierten Verbindungen können über Amberlite IRC-50 gereinigt werden.In the case of compounds where X = NH-R, acylation of the amino group can occur connect using conventional methods (for example acetylation with acetic anhydride in aqueous solution at low temperatures). Also the acylated compounds can be cleaned via Amberlite IRC-50.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere ihre Salze zeichnen sich durch eine überraschende antidiabetische Wirkung aus, so daß sie für die Therapie der Diabetes verwendet werden können.The compounds according to the invention and in particular their salts stand out are characterized by a surprising antidiabetic effect, making them suitable for therapy of diabetes can be used.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneimitel, das neben einem üblichen Träger- und Hilfsstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel I oder 4-Aminobenzylguanidin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneimittel, die 3-N-Acetylaminobenzylguanidin und/oder 3-Hydroxybenzylguanidin und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. Die erfinduncjsqemäßen Arzneimittel können eine oder mehrere Verbindungen der obigen Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten.The subject of the invention is thus a medicament which, in addition to a usual carrier and excipient, a pharmaceutically effective amount of a compound of the above formula I or 4-aminobenzylguanidine or one of its pharmaceuticals contains acceptable salts. Medicines according to the invention are particularly preferred, the 3-N-acetylaminobenzylguanidine and / or 3-hydroxybenzylguanidine and / or their contain pharmaceutically acceptable salts. The medicaments according to the invention can be one or more compounds of the above formula I or their pharmaceutical contain acceptable salts.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht. Die Verbindung kann einmal oder mehrere Male täglich verabreicht werden. Die genaue Dosierung hängt von dem individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. dem Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt, ab. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzeldosen über den Tag zu verteilen.The compound used in the present invention is preferably administered orally. The compound can be administered one or more times a day. The exact Dosage depends on the individual behavior towards the active ingredient or the Nature of its formulation and the time or interval at which the administration takes place, from. In the case of the application of larger amounts, it may be advisable to to distribute this in several single doses over the day.

Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff beispielsweise in Form von Kapseln formuliert werden, die durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien, z.B. Bindemitteln (wie vorgelatinisierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (wie Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykollat); oder Befeuchtungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Kapseln können nach bekannten Methoden beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Gebrauch präsentiert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Maßnahmen mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, z.B. Suspendierungsmitteln (wie Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgierungsmitteln (z.B. Lecithin oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.For oral administration, the active ingredient can be in the form, for example of capsules are formulated by conventional means with pharmaceutical acceptable excipients, e.g. binders (such as pregelatinized corn starch, Polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethyl cellulose); Fillers (such as lactose, microcrystalline cellulose or calcium phosphate); Lubricants (such as magnesium stearate, Talc or silica); Disintegrants (e.g. potato starch or sodium starch glycollate); or humectants (e.g. sodium lauryl sulfate). The capsules can be coated by known methods. Liquid preparations for the Oral administration can, for example, take the form of solutions, syrups or suspensions or they can be used as a dry product for reconstitution with water or a presented to other suitable carriers before use. Such liquid Preparations can be made by conventional means with pharmaceutically acceptable Additives, e.g. suspending agents (such as sorbitol syrup, methyl cellulose or hydrogenated edible fats); Emulsifying agents (e.g. lecithin or acacia); non-aqueous Carriers (e.g. almond oil, oily esters, or ethyl alcohol); and preservatives (e.g. methyl or propyl-p-hydroxybenzoates or sorbic acid), getting produced.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschpastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden, vorliegen.For buccal administration, the preparations can be in the form of Tablets or lozenges formulated in a conventional manner.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder für die Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen oder in Viel-Dosen-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.The compound used according to the invention can be used for parenteral Administration by injection or formulated for infusion. Preparations for injection can be used in unit dose form, e.g. in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The preparations can also such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous Carriers, and they can use formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient can also be used in Powder form for reconstitution with a suitable carrier, e.g. sterile, pyrogen-free Water, present before use.

Mit dem 3-N-Acetyl-aminobenzylguanidin wurden verschiedene pharmakologische Untersuchungen durchgeführt. Diese Verbindung wird im folgenden als GuPf 296 bezeichnet.With the 3-N-Acetyl-aminobenzylguanidin various pharmacological Investigations carried out. This connection is referred to below as GuPf 296.

Blutzucker- und Serumlactatbestimmungen an normalen Mäusen Es wurden Stoffwechseluntersuchungen mit der Maus (NMRI, 22 bis 25 g, männl.) als Versuchstier durchgeführt. Blutzucker und Serumlactatspiegel wurden bei der normalen, 24 Stunden nüchternen Maus nach i.p.-Applikation einer bestimmten Menge zu testender Substanz geprüft. In der Figur 1 sind die erhaltenen Werte dargestellt.Blood sugar and serum lactate determinations in normal mice Metabolic studies with the mouse (NMRI, 22 to 25 g, male) as a test animal carried out. Blood sugar and serum lactate levels were normal, at 24 hours fasting mouse after i.p. application of a certain amount of the substance to be tested checked. The values obtained are shown in FIG.

Aus Figur 1 folgt, daß der Blutzucker nach 30 min auf 50% des Kontrollwerts abgesunken agar, sich nach 2 Stunden aber wieder normalisierte.From FIG. 1 it follows that the blood sugar is 50% of the control value after 30 minutes decreased agar, but returned to normal after 2 hours.

Der Serumlactatspiegel steigt kurzfristig nach 30 min auf etwa 130% an (Kontrollwert = 100%), hat sich nach 2 Stunden aber ebenfalls normalisiert (ohne Schaubild).The serum lactate level rises to about 130% after 30 minutes on (control value = 100%), but has also normalized after 2 hours (without Graph).

Aus Figur 1 ist weiterhin zu entnehmen, daß die verabreichte Menge im mg-Bereich liegt, ein Bereich, in dem auch Tolbutamid wirksam ist.From Figure 1 it can also be seen that the amount administered is in the mg range, a range in which tolbutamide is also effective.

Bei oraler Applikation mit der Schlundsonde muß die Wirkdosis erhöht werden, um einen vergleichbaren Effekt zu erzielen, wie aus Figur 2 ersichtlich ist. Eine weitere Erhöhung der Dosis über die angezeigten hinaus brachte keine weitere Blutzuckersenkung. LD50 wurde wegen der guten Verträglichkeit der Substanz auch in großen Dosen noch nicht bestimmt.In the case of oral administration with the stomach tube, the effective dose must be increased in order to achieve a comparable effect, as can be seen from FIG is. Increasing the dose further above that indicated did not bring any further Lowering blood sugar. LD50 was because of the good tolerability of the substance too not yet determined in large doses.

Figur 3 zeigt eine Zeit-Wirkungs-Beziehung auf: Bei oraler Applikation liegt das Wirkungsmaximum bei 60 min, nach 180 min ist praktisch wieder der Kontrollwert erreicht.FIG. 3 shows a time-effect relationship: in the case of oral administration the maximum effect is 60 min, after 180 min the control value is practically again achieved.

Untersuchungen an isolierten Fettzellen An isolierten Fettzellen des Nebenhodenfettkörpers der Ratte wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: Glucoseoxidation, Glucosetransport und Lipogenese.Investigations on isolated fat cells On isolated fat cells of the The following investigations were carried out on the rat epididymal fat: glucose oxidation, Glucose Transport and Lipogenesis.

In allen diesen Testsystemen war GuPf 296 wirkungslos. Bei gleichzeitiger Gabe von GuPf 296 (1/ umol/ml) und Rinderinsulin (1000/uE/ml und 121/uE/ml) wurden die durch Insulin stimulierten Prozesse durch GuPf 296 nicht beeinflußt.In all of these test systems, GuPf 296 was ineffective. At the same time Administration of GuPf 296 (1 / umol / ml) and bovine insulin (1000 / uU / ml and 121 / uU / ml) were the processes stimulated by insulin are not influenced by GuPf 296.

Versuche mit Streptozotocin-diabetischen Mäusen Mäuse (Nt1RIg 0, 22 - 25 g) wurden mit Streptozotocin bchandelt (200 mg/kg Körpergewicht, intravenös in 0,1 ml Ringer, pH 4,2). Die Versuche wurden 2 Tage nach Applikation vorgenommen. Die Tiere hatten dann einen Nüchternblutzucker von 350 - 450 mg/dl.Experiments with streptozotocin-diabetic mice Mice (Nt1RIg 0, 22 - 25 g) were treated with streptozotocin (200 mg / kg body weight, intravenous in 0.1 ml Ringer, pH 4.2). The experiments were carried out 2 days after application. The animals then had a fasting blood sugar of 350-450 mg / dl.

Es zeigte sich, daß sowohl nach oraler als auch nach intraperitonealer Verabreichung verschiedener Dosen GuPf 296 der Blutzucker nicht gesenkt wurde (ohne Schaubild). In weiteren Versuchen wurde den Mäusen zusätzlich eine Spur U- 14C-Glucose i.p. gespritzt und die Glucoseaufnahme in Zwerchfell und Leber bestimmt-(cpm/g Naßgewicht). Es zeigte sich, daß GuPf 296 die Glucoseaufnahme in das Zwerchfell stimuliert, bei gleichzeitiger Gabe von Rinderinsulin (2ug/Maus) dessen Wirkung erheblich potenziert (Figur 4).It was found that both after oral and after intraperitoneal Administration of different doses of GuPf 296 the blood sugar was not lowered (without Graph). In further experiments the mice were additionally given a trace of U-14C-glucose i.p. injected and the glucose uptake in the diaphragm and liver is determined (cpm / g wet weight). It was found that GuPf 296 stimulates glucose uptake into the diaphragm, at Simultaneous administration of bovine insulin (2 g / mouse) considerably potentiates its effect (Figure 4).

Durch diese Wirkung auf den Muskel ist auch die vorübergehende leichte Erhöhung des Serumlactatspiegels zu erklären.Because of this effect on the muscle, the temporary one is also light Explain the increase in serum lactate levels.

Vergleichbare Versuche mit Tolbutamid zeigten, daß der Sulfonylharnstoff solche Effekte nicht ausübt. Die Konzentration von Tolbutamid betrug dabei ebenfalls 1,7 mg/10 g Körpergewicht. Diese Dosis führte bei normalen Mäusen zu einer Blutzuckersenkung um 40%.Comparable tests with tolbutamide showed that the sulfonylurea does not exert such effects. The concentration of tolbutamide was also 1.7 mg / 10 g body weight. This dose reduced blood sugar levels in normal mice by 40%.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 3-N-Acetylaminobenzylguanidinium-hydrochlorid = GuPf 296 a) 3-Aminobenzylguanidinium-sulfat 9,6 g (80 mmol) 3-Aminobenzoesäurenitril (EGA-Chemie, Steinheim) werden in absolutem Ethanol, das zuvor mit Ammoniak gesättigt wurde, gelöst. Mit alkalischem Raney-Nickel als Katalysator wird die Nitrilgruppe zum primären Amin hydriert (395 kPa-4 hRaumtemperatur). Der Katalysator wird anschließend abzentrifugiert und das Ethanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Das verbleibende Öl wird gewogen und ohne weitere Reinigung zur Guanylierung eingesetzt. Ausbeute: 7,6 bis 9,5 g Das Öl wird in wenig Wasser gelöst und mit der aus dem Gewicht des Öls berechneten Menge S-Methylisothioharnstoffsulfat zur Guanylierung in kleinen Portionen versetzt. Man läßt anschließend ca. 24 h bei Raumtemperatur stehen. Durch Guanylierung der freien Base mit S-Methylisothioharnstoffsulfat läßt sich selektiv die aliphatische Aminogruppe amidieren (Safir, S.R., Kushner, S., Brancone, L.M. and Subbarow, Y. (1948), J. Org. Chem. 13, 924-932). Example 1 3-N-Acetylaminobenzylguanidinium hydrochloride = GuPf 296 a) 3-aminobenzylguanidinium sulfate 9.6 g (80 mmol) 3-aminobenzoic acid nitrile (EGA-Chemie, Steinheim) are in absolute ethanol, previously with ammonia saturated was solved. With alkaline Raney nickel as a catalyst, the nitrile group becomes hydrogenated to the primary amine (395 kPa-4 h room temperature). The catalyst is then centrifuged off and the ethanol drawn off on a rotary evaporator. The remaining Oil is weighed and used for guanylation without further purification. Yield: 7.6 to 9.5 g The oil is dissolved in a little water and with the weight of the Oil's calculated amount of S-methylisothiourea sulfate for guanylation in small Portions staggered. It is then left to stand at room temperature for about 24 hours. By Guanylation of the free base with S-methylisothiourea sulfate can be carried out selectively amidate the aliphatic amino group (Safir, S.R., Kushner, S., Brancone, L.M. and Subbarow, Y. (1948), J. Org. Chem. 13, 924-932).

Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer gründlich eingeengt und der Rückstand in wenig Wasser gelöst. Nach Behandlung mit Aktivkohle kristallisiert in der Kälte das 3-Aminobenzylguanidin als Sulfat aus. Umkristallisation aus Wasser. Ausbeute: 7,7 bis 9 g (45 bis 53% d.Th.), Zers. ab 215°C.The reaction solution is concentrated thoroughly on a rotary evaporator and the residue dissolved in a little water. Crystallized after treatment with activated charcoal in the cold, the 3-aminobenzylguanidine as sulfate. Recrystallization from water. Yield: 7.7 to 9 g (45 to 53% of theory), decomp. from 215 ° C.

C 8H 12N4 0,5 H 2S04 (213) Analyse: Berechnet: C: 44,86 H: 6,59 N: 26,36 S: 7,54 Gefunden: C: 45,49 H/ 6,28 N: 26,23 S: 7,92 b) 3-N-Acetylaminobenzylguanidinium-hydrochlorid 2,6 g (10 mmol) 3-Aminobenzylguanidinium-sulfat werden unter Zusatz von 10 ml 2n NaOH in Wasser gelöst. Unter Rühren und Kühlen im Eisbad tropft man 6 ml Acetanhydrid zu.C 8H 12N4 0.5 H 2S04 (213) Analysis: Calculated: C: 44.86 H: 6.59 N: 26.36 S: 7.54 Found: C: 45.49 H / 6.28 N: 26.23 S: 7.92 b) 3-N-Acetylaminobenzylguanidinium hydrochloride 2.6 g (10 mmol) of 3-aminobenzylguanidinium sulfate with the addition of 10 ml of 2N NaOH dissolved in water. 6 ml of acetic anhydride are added dropwise with stirring and cooling in an ice bath to.

Man rührt anschließend noch 2 h bei Raumtemperatur, wobei ein Niederschalg von 3-N-Acetylaminobenzylguanidinium-sulfat entsteht. Die Kristalle werden abgesaugt und mit eis- kaltem Wasser gewaschen, dann in Wasser unter Erwärmen gelöst, wobei der pH-Wert auf 8 eingestellt wird. Die Lösung wird auf Amberlite IRC-50 (Serva Heidelberg, Säule 90 x 3 cm) aufgetragen. Man eluiert mit steigenden Essigsäurekonzentrationen. 3-N-Acetylaminobenzylguanidin wird bei 0,4% eluiert. Die vereinten sauberen Fraktionen werden völlig eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit 2n HCl auf pH 3 gebracht. Die wäßrige Lösung wird am Rotationsverdampfer möglichst trocken einrotiert, der Rückstand in absolutem Methanol aufgenommen und erneut einrotiert (2- bis 3mal). Nach Aufnahme in absolutem Methanol läßt sich dann das 3-N-Acetylaminobenzylguanidin als Hydrochlorid mit Ether fällen. Die Kristalle werden mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (61% d.Th.) Schmelzpunkt: 210°C C10H 14N40 HCl (243) Analyse: Berechnet: C: 49,46 H: 6,23 N: 23,08 Cl: 14,60 Gefunden: C: 49,34 H: 6,37 N: 22,68 Cl: 14,85 Beispiel 2 ß- (4-Aminophenyl) -ethylguanidinium-sulfat Synthese 1 1,4 g (10 mmol) ß-(4-Aminophenyl)-ethylamin (EGA-Chemie, Steinheim) werden in Wasser gelöst und mit 1,4 g (10 mmol) S-Methylisothioharnstoffsulfat in kleinen Portionen versetzt. Man läßt 12 h bei Raumtemperatur stehen, engt am Rotationsverdampfer völlig ein, bis der Geruch nach Nercaptan verschwunden ist, löst in wenig Wasser und sauert mit Schwefelsäure bis ca. pH 4 an. In der Kälte tritt Kristallisation ein. Die Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert und mit Ethanol gewaschen.The mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature, with a precipitate of 3-N-acetylaminobenzylguanidinium sulfate is formed. The crystals are sucked off and with ice Washed in cold water, then in water with warming dissolved, the pH being adjusted to 8. The solution is on Amberlite IRC-50 (Serva Heidelberg, column 90 x 3 cm) applied. One elutes with increasing Acetic acid concentrations. 3-N-acetylaminobenzylguanidine is eluted at 0.4%. The combined clean fractions are completely concentrated, the residue in a little Water taken up and brought to pH 3 with 2N HCl. The aqueous solution is on Rotated rotary evaporator as dry as possible, the residue in absolute methanol picked up and rotated again (2 to 3 times). After being taken up in absolute methanol the 3-N-acetylaminobenzylguanidine can then be precipitated as the hydrochloride with ether. The crystals are washed with ether and air dried. Yield: 1.6 g (61% of theory) Melting point: 210 ° C C10H 14N40 HCl (243) Analysis: Calculated: C: 49.46 H: 6.23 N: 23.08 Cl: 14.60 Found: C: 49.34 H: 6.37 N: 22.68 Cl: 14.85 Example 2 ß- (4-aminophenyl) -ethylguanidinium sulfate synthesis 1 1.4 g (10 mmol) ß- (4-aminophenyl) -ethylamine (EGA-Chemie, Steinheim) are dissolved in water and treated with 1.4 g (10 mmol) of S-methylisothiourea sulfate staggered in small portions. The mixture is left to stand at room temperature for 12 h, concentrated on Rotary evaporator completely on until the smell of nercaptan has disappeared, dissolves in a little water and acidifies with sulfuric acid up to approx. pH 4. In the cold crystallization occurs. The crystals are recrystallized from water and washed with ethanol.

Ausbeute: 1,9 g (70% d.Th.) Schmelzpunkt: 271 - 2730C C9H14N 4 H 2504 (276,4) Berechnet: C: 39,12 H: 5,84 N: 20,28 S: 11,61 Gefunden: C: 39,08 H: 5,65 N: 20,28 S: 11,68 Synthese 2 4,0 g (20 mmol) ß-(4-Nitrophenyl)-ethylamin-hydrochlorid (EGA-Chemie, Steinheim) werden in Methanol unter Zusatz von 2 g Triethylamin gelöst. 8 g (40 mmol) 1-Guanyl-3,5-dimethylpyrazol-nitrat werden in 40 ml 2N NaOH gelöst.Yield: 1.9 g (70% of theory), melting point: 271-2730C C9H14N 4 H 2504 (276.4) Calculated: C: 39.12 H: 5.84 N: 20.28 S: 11.61 Found: C: 39.08 H: 5.65 N: 20.28 S: 11.68 Synthesis 2 4.0 g (20 mmol) β- (4-nitrophenyl) ethylamine hydrochloride (EGA-Chemie, Steinheim) are dissolved in methanol with the addition of 2 g of triethylamine. 8 g (40 mmol) of 1-guanyl-3,5-dimethylpyrazole nitrate are dissolved in 40 ml of 2N NaOH.

Diese Lösung wird 4mal mit Essigester extrahiert und die vereinten Essigesterphasen mit MgSO4 getrocknet. Man vereint diese Lösung mit der Lösung des Amins und hält die Reaktionsmischung 24 h bei 40 - 50°C.This solution is extracted 4 times with ethyl acetate and the combined Ethyl acetate phases dried with MgSO4. One combines this solution with the solution of Amine and keeps the reaction mixture at 40 - 50 ° C for 24 h.

Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen; das ß-(4-Nitrophenyl)-ethylguanidiniumhydrochlorid fällt aus, der Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser unkristallisiert.After the solvent has been stripped off, the residue is taken up in water; the ß- (4-nitrophenyl) -ethylguanidinium hydrochloride precipitates out, the precipitate is suctioned off and uncrystallized from water.

Zur Reduktion der Nitrogruppe wird die Verbindung in Ethanol gelöst und mit Palladium/Aktivkohle als Katalysator bei 395 kPa und 40 - 50°C hydriert. Das Ethanol wird entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit H2S04 auf ca. pH 4 angesäuert. In der Kälte erfolgt Kristallisation. Man kristallisiert aus Wasser um und wäscht mit Ethanol.To reduce the nitro group, the compound is dissolved in ethanol and hydrogenated with palladium / activated carbon as a catalyst at 395 kPa and 40 - 50 ° C. The ethanol is removed, the residue is taken up in water and the solution with H2S04 acidified to approx. PH 4. Crystallization occurs in the cold. One crystallizes from water and washes with ethanol.

Ausbeute: 3,1 g (56% d.Th.) Berechnet: C: 39,12 H: 5,84 N: 20,28 S: 11,61 Gefunden: C: 39,35 H: 5,67 N: 19,86 S: 11,75 Diese Synthesemöglichkeit liefert den Beweis dafür, daß bei Guanylierung einer Verbindung mit einer aromatischen und einer aliphatischen Aminogruppe mit S-b5ethylisothioharnstoffsulfat die aliphatische Aminogruppe selektiv guanyliert wird. Die nach Synthese 1 und 2 hergestellten Verbindungen sind identisch.Yield: 3.1 g (56% of theory) Calculated: C: 39.12 H: 5.84 N: 20.28 S: 11.61 Found: C: 39.35 H: 5.67 N: 19.86 S: 11.75 This possibility of synthesis provides proof that when a compound is guanylated with an aromatic and an aliphatic amino group with S-b5ethylisothiourea sulfate the aliphatic Amino group is selectively guanylated. The compounds prepared according to synthesis 1 and 2 are identical.

Beispiel 3 ß- (4-Acetylaminophenyl) -ethylguanidinium-sulfat 1,1 g (4 mmol) ß-(4-Aminophenyl)-ethylguanidinium-sulfat: werden unter Zusatz von 2 ml 2N NaOH in Wasser gelöst. Unter Eiskühlung gibt man tropfenweise 2 ml Acetanhydrid zu. Example 3 β- (4-Acetylaminophenyl) -ethylguanidinium sulfate 1.1 g (4 mmol) ß- (4-aminophenyl) -ethylguanidinium-sulfate: with the addition of 2 ml of 2N NaOH dissolved in water. 2 ml of acetic anhydride are added dropwise while cooling with ice to.

Die acetylierte Verbindung fällt sogleich aus.The acetylated compound precipitates out immediately.

Ausbeute: 0,8 g (74% d.Th.) Schmelzpunkt: 265 0C C11H16N4° 0,5 H2S04 (269,4) Berechnet: C: 49,04 H: 6,37 N: 20,81 S: 5,95 Gefunden: C: 49,19 H: 6,47 N: 20,63 S: 6,03 Beispiel 4 3-Formylaminobenzylguanidinium-hydrochlorid 2,6 g (10 mmol) 3-Aminobenzylguanidinium-sulfat werden in Wasser gelöst. Man versetzt in der Siedehitze mit der berechneten Menge Bariumhydroxid-Lösung, um das Sulfat abzuspalten. Der BaSO4-Niederschlag wird abzentrifugiert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer völlig eingeengt, der Rückstand in absolutem Ethanol aufgenommen, filtriert und das Filtrat mehrmals mit absolutem Ethanol zur Trockene gebracht. Das verbleibende öl wird in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst und 1 h lang bei 100°C gehalten. Die formylierte Verbindung wird auf Amberlite IRC-50 gereinigt, die Elution erfolgt bei 0,4% Essigsäure. Die vereinten Eluate werden eingeengt, die konzentrierte Lösung mit Salzsäure bis ca. pH 4 angesäuert und völlig eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Methanol gelöst, durch Versetzen mit Ether erhält man ein kristallines Hydrochlorid.Yield: 0.8 g (74% of theory) Melting point: 265 ° C. C11H16N4 ° 0.5 H2S04 (269.4) Calculated: C: 49.04 H: 6.37 N: 20.81 S: 5.95 Found: C: 49.19 H: 6.47 N: 20.63 S: 6.03 Example 4 3-Formylaminobenzylguanidinium hydrochloride 2.6 g (10 mmol) 3-aminobenzylguanidinium sulfate are dissolved in water. One relocates in the Boiling heat with the calculated amount of barium hydroxide solution to split off the sulfate. The BaSO4 precipitate is centrifuged off. The filtrate is on a rotary evaporator completely concentrated, the residue taken up in absolute ethanol, filtered and the filtrate was brought to dryness several times with absolute ethanol. The remaining oil is dissolved in 10 ml of 98% formic acid and kept at 100 ° C. for 1 hour. the formylated compound is purified on Amberlite IRC-50, the elution takes place at 0.4% acetic acid. The combined eluates are concentrated, the concentrated solution acidified with hydrochloric acid to approx. pH 4 and concentrated completely. The residue is in dissolved in absolute methanol, by adding ether a crystalline one is obtained Hydrochloride.

Ausbeute: 1,1 g (48% d.Th.) Schmelzpunkt: 1720C C9H 12N40 HCl (228,7) Berechnet: C: 47,26 H: 5,74 N: 24,50 Cl: 15,49 Gefunden: C: 47,42 H: 5,84 N: 24,40 Cl: 17,16 Beispiel 5 2-Aminobenzylguanidinium-hydrochlorid 4,8 g (40 mmol) Anthranilsäurenitril (EGA-Chemie, Steinheim) werden in absolutem, mit Ammoniak gesättigtem Ethanol gelöst. Man hydriert mit alkalischem Raney-Nickel bei einem H 2-Druck von 395 kPa und bei Raumtemperatur 5 h lang.Yield: 1.1 g (48% of theory) Melting point: 1720C C9H 12N40 HCl (228.7) Calculated: C: 47.26 H: 5.74 N: 24.50 Cl: 15.49 Found: C: 47.42 H: 5.84 N: 24.40 Cl: 17.16 Example 5 2-aminobenzylguanidinium hydrochloride 4.8 g (40 mmol) of anthranilic acid nitrile (EGA-Chemie, Steinheim) are dissolved in absolute ethanol saturated with ammonia. It is hydrogenated with alkaline Raney nickel at an H 2 pressure of 395 kPa and at Room temperature for 5 hours.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die dunkelrote Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen.After filtering off the catalyst, the dark red solution is concentrated and the residue taken up in water.

Ungelöstes Öl wird abfiltriert und das Filtrat wieder völlig eingeengt. Das verbleibende farblose Öl ist fast sauberes 2-Aminobenzylamin. Es wird gewogen und mit der äquimolaren Menge S-Methylisothioharnstoffsulfat in wäßriger Lösung über Nacht guanyliert. Die Reaktionslösung wird gründlich am Rotationsverdampfer eingeengt; nach Aufnahme in Wasser verb]eibt ein ungelöster Anteil, der verworfen wird. Das Filtrat wird auf Amberlite IRC-50 aufgetragen.Undissolved oil is filtered off and the filtrate is completely concentrated again. The remaining colorless oil is almost clean 2-aminobenzylamine. It is weighed and with the equimolar amount of S-methylisothiourea sulfate in aqueous solution guanylated overnight. The reaction solution is thoroughly on the rotary evaporator constricted; after being absorbed in water, an undissolved portion remains which is discarded will. The filtrate is applied to Amberlite IRC-50.

Bei 0,2% Essigsäure wird 2-Aminobenzylguanidin als kristallisierendes Acetat eluiert; aus absolutem Methanol erhält man mit Ether das kristalline Hydrochlorid.At 0.2% acetic acid, 2-aminobenzylguanidine becomes the crystallizing one Acetate eluted; the crystalline hydrochloride is obtained from absolute methanol with ether.

Ausbeute: 900 mg (19% d.Th.) Schmelzpunkt: 201°C C8H12N4 2 HCl (237,2) Berechnet: N: 23,62 Cl: 28,89 Gefunden: N: 23,45 Cl: 29,96 Beispiel 6 3-Propionylaminobenzylguanidinium-hyurochlorid Von 2,6 g (10 mmol) 3-Aminobenzylguanidinium-sulfat wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, das Sulfat abgespalten. Der Rückstand wird in wenig Pyridin gelöst und mit 1,5 g frisch destillierter Propionsäure versetzt. Man kühlt diese Mischung in einem Eis/Kochsalz-Bad und tropft unter Rühren 2,2 g Thionylchlorid zu. Anschließend wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Die Lösung wird sodann vollkommen eingeengt, in Wasser aufgenommen, filtriert und noch mehrmals mit Wasser eingeengt. Zur Reinigung des 3-Propionylaminobenzylguanidins wird auf Amberlite IRC-50 aufgetragen. Die Elution erfolgt bei 0,3% Essigsäure. Aus Methanol/ther erhält man das kristalline Hydrochlorid.Yield: 900 mg (19% of theory) Melting point: 201 ° C C8H12N4 2 HCl (237.2) Calculated: N: 23.62 Cl: 28.89 Found: N: 23.45 Cl: 29.96 Example 6 3-Propionylaminobenzylguanidinium hyurochloride 2.6 g (10 mmol) of 3-aminobenzylguanidinium sulfate is, as described in Example 4, split off the sulfate. Of the The residue is dissolved in a little pyridine and 1.5 g of freshly distilled propionic acid are added. One cools this mixture in an ice / salt bath and 2.2 g of thionyl chloride are added dropwise with stirring. Afterward is stirred at room temperature for 4 h. The solution is then completely concentrated, taken up in water, filtered and concentrated several times with water. For cleaning of the 3-propionylaminobenzylguanidine is applied to Amberlite IRC-50. The elution takes place at 0.3% acetic acid. The crystalline hydrochloride is obtained from methanol / ether.

Ausbeute: 1 g (38% d.Th.) Schmelzpunkt: 182 - 184°C (unter Aufschäumen) C11H16N40 HCl <256,8) Berechnet: N: 21,82 Cl: 13,80 Gefunden: N: 21,23 Cl: 15,14 Beispiel 7 3-Hydroxybenzylguanidinium-hydrochlorid 2,4 g (20 mmol) 3-Hydroxybenzoesäurenitril (EGA-Chemie, Steinheim) werden in Eisessig gelöst und mit Platindioxid als Katalysator bei Raumtemperatur und 395 kPa Druck 6 h lang zum primären Amin hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abziehen des Eisessigs wird der Rückstand in Wasser aufgenommen; Unlösliches wird abfiltriert. Das Filtrat engt man ein, wiegt das verbleibende Öl und guanyliert in ammoniakalischer Lösung mit der äquimolaren Menge S-Methylisothioharnstoffsulfat. Zur Reinigung trägt man auf Amberlite IRC-50 auf. 3-Hydroxybenzylguanidin kristallisiert aus absolutem Methanol/Ether als Hydrochlorid.Yield: 1 g (38% of theory) Melting point: 182 - 184 ° C (with foaming) C11H16N40 HCl <256.8) Calculated: N: 21.82 Cl: 13.80 Found: N: 21.23 Cl: 15.14 Example 7 3-Hydroxybenzylguanidinium hydrochloride 2.4 g (20 mmol) of 3-hydroxybenzoic acid nitrile (EGA-Chemie, Steinheim) are dissolved in glacial acetic acid and with platinum dioxide as a catalyst hydrogenated to the primary amine for 6 hours at room temperature and 395 kPa pressure. After filtering off of the catalyst and stripping off the glacial acetic acid, the residue is taken up in water; The insolubles are filtered off. The filtrate is concentrated and the remaining oil is weighed and guanylates in ammoniacal solution with an equimolar amount of S-methylisothiourea sulfate. Amberlite IRC-50 is applied to cleaning. 3-Hydroxybenzylguanidine crystallizes from absolute methanol / ether as the hydrochloride.

Ausbeute: 1,1 g (28% d.Th.) Schmelzpunkt: 157 - 1580C C8H1N30 HCl (201,7) Berechnet: C: 47,63 H: 6,00 N: 20,83 Cl: 17,57 Gefunden: C: 47,74 H: 6,18 N: 20,56 Cl: 18,70 Blutglucose Fig. 2 Blutglucosespiegel bei Mäusen (NMRI, #, 22-25g, 24 Stunden nüchtern) nach oraler Gabe von GuPf 296. Inkubationsdauer 1 Stunde.Yield: 1.1 g (28% of theory) Melting point: 157-1580C C8H1N30 HCl (201.7) Calculated: C: 47.63 H: 6.00 N: 20.83 Cl: 17.57 Found: C: 47.74 H: 6.18 N: 20.56 Cl: 18.70 blood glucose Fig. 2 Blood glucose level in mice (NMRI, #, 22-25g, 24 hours on an empty stomach) after oral administration of GuPf 296. Incubation duration 1 hour.

( n=4 ) Blutglucose Fig. 3 Blutglucosespiegel bei Mäusen(NMRI, # ,22-25g, 24 Stunden nüchtern) nach oraler Gabe von GuPf 296(4mg/10g) ( n=7, KW=Kontrollwert ) cp@/@ Na@gewicht in % des Kontrollwertes 14 Fig. 4 U- C-Glucoseaufnahme in das Zwerchfell von Streptozotocin-diabetischen Mäusen nach intraperitonealer Injektion von (2) GuPf 296 (1.7 mg/10 g), (3) Insulin (2 ug/Maus) , (5) Tolbutamid (1.7 mg/10 g) , (4) Insulin + GuPf 296 , (6) Insulin + Tolbutamid.(n = 4) blood glucose Fig. 3 Blood glucose level in mice (NMRI, #, 22-25g, 24 hours on an empty stomach) after oral administration of GuPf 296 (4mg / 10g) (n = 7, KW = control value) cp @ / @ Na @ weight in% of the control value 14 Fig. 4 U-C-glucose uptake in the diaphragm of streptozotocin-diabetic mice after intraperitoneal injection of (2) GuPf 296 (1.7 mg / 10 g), (3) insulin (2 ug / mouse), (5) tolbutamide ( 1.7 mg / 10 g), (4) insulin + GuPf 296, (6) insulin + tolbutamide.

(1) = Kontrollwert. Die U-14C-Glucosekonzentration betrug in allen Fällen 0.3 uCi. Die Werte wurden 1 Std. nach Applikation bestimmt. (1) = control value. The U-14C-glucose concentration was in all Cases 0.3 uCi. The values were determined 1 hour after application.

Blutglucose in % des Kontrollwertes Fig. 1 Blutglucosespiegel bei Mäusen( NMRI, #, 22-25g,24 Stunden nüchtern ) nach i.p. Applikation von BuPf 296 ( 1,7 mg/ 10 g ) ( n=8 )Blood glucose in% of the control value Fig. 1 Blood glucose level in mice (NMRI, #, 22-25g, 24 hours on an empty stomach) after ip application of BuPf 296 (1.7 mg / 10 g) (n = 8)

Claims (6)

Kernsubstituierte Phenylalkylenguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel P A T E N T A N S P R U C H E 1. Kernsubstituierte Phenylalkylenguanidinderivate der allgemeinen Formel I worin n 1 bis 6 bedeutet, X eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR , worin R für eine C1-C6-Acylgruppe steht, eine Hydroxylgruppe, eine C1-C3-Alkylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann und der Benzolring weiterhin durch einen oder zwei Substituenten, wie eine C1-C3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trif1uormehylqruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-C3-Alkoxygruppe oder eine C1-C3-Acylgruppe, substituiert sein kann und wobei, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, diese gleich oder unterschiedlich sein können, ausgenommen das 4-Aminobenzylguanidin, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.Nuclear-substituted phenylalkylene guanidine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them PATENT CLAIMS 1. Nuclear-substituted phenylalkylene guanidine derivatives of the general formula I where n is 1 to 6, X is an amino group, a group of the formula -NHR, where R is a C1-C6 acyl group, a hydroxyl group, a C1-C3-alkyl group, a C1-C3-alkoxy group or a halogen atom and can be in the 2-, 3- or 4-position and the benzene ring can also be replaced by one or two substituents, such as a C1-C3-alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1-C3-alkoxy group or a C1-C3 Acyl group, and wherein, if two substituents are present, these can be the same or different, with the exception of 4-aminobenzylguanidine or its pharmaceutically acceptable salts. 2. 3-N-Acetylaminobenzylguanidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.2. 3-N-acetylaminobenzylguanidine and its pharmaceutically acceptable ones Salts. 3. 3-Hydroxybenzylguanidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.3. 3-Hydroxybenzylguanidine and its pharmaceutically acceptable salts. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man Phenylalkylencyanide Jer allgemeinen Formel III worin n' 0 bis 5 bedeutet und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, katalytisch zu den primären Aminen der folgenden allen meinen Formel IV reduziert worin X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und die primären Amine der Formel IV in dn sich bekannter Weise zu den Guanidinoverbindungen der allgemeinen Formel I guanyliert oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine primäre Aminogruppe oder die Gruppe der Formel -NHR1 bedeutet, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Phenylalkylencyanide der folgenden allgemeinen Formel V worin n' die oben gegebene Bedeutung besitzt und X' in 2-, 3- oder 4-Stellung stehen kann und eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, katalytisch zu den Diaminen der allgemeinen Formel VI worin n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, reduziert und diese in an sich bekannter Weise unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH2 bedeutet, guanyliert und die erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NHR1 bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise acyliert oder daß man zur Herstellullg von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein primäre Aminogruppe oder die Gruppe der Formel -NHR1 bedeutet, worin R1 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, ein Nitrophenylalkylenamin der allgemeinen Formel VII worin n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII worin n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt, guanyliert und die Nitrogruppe katalytisch reduziert und gegebenenfalls die Aminogruppe am Benzolring in an sich bekannter Weise acyliert, wobei in den Verbindungen der Formeln III bis VIII der Benzolring weiterhin durch einen oder zwei Substituenten, wie eine C1-C3-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1 -C3-Alkoxygruppe substituiert sein kann und wobei, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, diese gleich oder unterschiedlich sein können.4. A process for the preparation of the compound of general formula I according to claim 1, characterized in that one phenylene alkylene cyanides Jer general formula III wherein n 'is 0 to 5 and X has the meaning given in claim 1, catalytically reduced to the primary amines of the following all of my formula IV wherein X and n have the meaning given in claim 1, and the primary amines of the formula IV in a known manner to the guanidino compounds of the general formula I guanylates or that one for the preparation of compounds of the general formula I in which X is a primary amino group or the group of the formula -NHR1, in which R1 has the meaning given in claim 1, denotes phenylalkylene cyanides of the general formula V below wherein n 'has the meaning given above and X' can be in the 2-, 3- or 4-position and denotes a nitro group or a cyano group, catalytically to the diamines of the general formula VI in which n has the meaning given in claim 1, and this is reduced in a manner known per se to form compounds of the formula I in which X is -NH2 and the compounds obtained for the preparation of compounds of the formula I in which X is -NHR1 , optionally acylated in a manner known per se, or that for the preparation of compounds of the general formula I in which X is a primary amino group or the group of the formula -NHR1 in which R1 has the meaning given in claim 1, a nitrophenylalkyleneamine of the general formula VII wherein n has the meaning given in claim 1, in a manner known per se to a compound of the general formula VIII wherein n has the meaning given in claim 1, guanylated and the nitro group is catalytically reduced and optionally acylated the amino group on the benzene ring in a manner known per se, the benzene ring in the compounds of the formulas III to VIII further being replaced by one or two substituents, such as a C1 -C3-alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a C1 -C3 -alkoxy group can be substituted and if two substituents are present, these can be the same or different. 5. Arzneimittel, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß es neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nch Anspruch 1 oder 4-Aminobenzylguanidin oder seine pharmazeutisch ananehmbaren Salze oder ein Gemisch dieser Verbindungen enthält.5. Medicinal product, thereby indicating that it is next to customary carriers and auxiliaries, a pharmaceutically effective amount of a compound According to claim 1 or 4-aminobenzylguanidine or its pharmaceutical contains acceptable salts or a mixture of these compounds. 6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß es 3-N-Acetylaminobenzylguanidin und/oder 3-Hydroxybenzylguanidin und/oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.6. Medicament according to claim 5, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that it is 3-N-acetylaminobenzylguanidine and / or 3-hydroxybenzylguanidine and / or contains their pharmaceutically acceptable salts.