DE2062055C3 - Propanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents

Propanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them

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DE2062055C3 DE2062055A DE2062055A DE2062055C3 DE 2062055 C3 DE2062055 C3 DE 2062055C3 DE 2062055 A DE2062055 A DE 2062055A DE 2062055 A DE2062055 A DE 2062055A DE 2062055 C3 DE2062055 C3 DE 2062055C3
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Description

Die Erfindung betrifft Propanolamin-Derivate mit guten therapeutischen Eigenschaften. Sie betrifft besonders neue Derivate von l-Phenoxy-3-äthylaminopropan-2-oIen, die als blockierende Mittel für j9-adrenergene Rezeptoren wirksam sind und die eine stärker hemmende Wirkung auf Myokardial-/?-Rezeptoren, d. h. solche, die das Herzgewebe beeinflussen, als auf periphere ^-Rezeptoren, z. B. solche, die das Tracheal-, Bronchial- oder Vascular-Gewebe beeinflussen, besitzen. Sie sind daher zur Behandlung von Herzerkrankungen wie Angina pectoris und Herz-Arrhythmien geeignet und sind besonders deshalb günstig, da sie für solche Zwecke verwendet werden können, ohne daß sie den Zustand der Lunge oder den Blutdruck bei empfindlichen Patienten negativ beeinflussen.The invention relates to propanolamine derivatives with good therapeutic properties. It is particularly affecting new derivatives of l-phenoxy-3-ethylaminopropane-2-oils, acting as blocking agents for j9 adrenergic genes Receptors are effective and have a stronger inhibitory effect on myocardial /? - receptors, d. H. those that affect the heart tissue than on peripheral ^ receptors, e.g. B. those that affect the tracheal, Affect bronchial or vascular tissue. They are therefore used to treat heart disease such as angina pectoris and cardiac arrhythmias and are particularly favorable because they are for such purposes can be used without affecting the condition of the lungs or blood pressure negatively affect sensitive patients.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die allgemeine Forme]The compounds of the present invention have the general form]

O —CH,-CH - CFU-NH-CH1-CH1-OO-CH, -CH-CFU-NH-CH 1 -CH 1 -O

R1 R16 R4 R 1 R 16 R 4

in derin the

R! eine Acetamido-, Propionamido-, Athoxycarbonylamino-, Carbamoyl- oder N-Methyl-carbamoylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls von dem Benzolring durch eine Methylen- oder Äthylengruppe getrennt ist,R ! an acetamido, propionamido, ethoxycarbonylamino, carbamoyl or N-methyl-carbamoyl group, which is optionally separated from the benzene ring by a methylene or ethylene group,

R' cmc Formamido-, Acetamido- oder Carbamoyl gruppe undR 'cmc formamido-, acetamido- or carbamoyl group and

R'h ein Wasserstoffalom. eine Methyl- oder Allylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R'h nicht H ist. wenn R4 = Carbamoyl.R ' h a hydrogen alom. is methyl or allyl with the proviso that R ' h is not H. when R 4 = carbamoyl.

sowie deren pharmazeutisch verträgliche .Säureadditionssalze. and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Als Säuren zur Herstellung <ler pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der „Tfindungsgemäßen Verbindungen können solche verwendet werden, die nichttoxische Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Anionen, wie Hydrochloride, Hydrobromide. Hydrojodide, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleate. Fumarate, Lactate, Tarlrate. Citrate. Glukonate, Saccharate und p-ToIuolsulfonate, bilden.As acids for the production of pharmacologically Compatible acid addition salts of the compounds according to the invention can be used the non-toxic addition salts with pharmacologically acceptable anions, such as hydrochloride, hydrobromide. Hydroiodides, sulfates or bisulfates, phosphates or acid phosphates, acetates, maleates. Fumarates, Lactates, tarlrate. Citrates. Gluconates, saccharates and p-Toluene sulfonate.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, in denen R' und R4 jeweils eine Acetamidogruppe ist, die direkt an den Phenylring gebunden ist, insbesondere das l-[4-Acetamido-2-methylphenoxy]-3-[2-(4-acetamidophenoxy)- äthylamino]propan-2-ol.A preferred group of compounds according to the invention are those in which R 'and R 4 are each an acetamido group which is bonded directly to the phenyl ring, in particular the 1- [4-acetamido-2-methylphenoxy] -3- [2- (4 acetamidophenoxy) ethylamino] propan-2-ol.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden. Sie werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger, der in Beziehung auf die Art der Verabreichung und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt wird, verabreicht. Zum Beispiel können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die derartige Exzipientien, wie Sätrke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Exzipientien. oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Bestandteile, z. B. ausreichend Salze oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.The compounds of the invention can be administered alone. But they are generally in Mixture with a pharmaceutical carrier, which in relation to the mode of administration and the standard pharmaceutical practice selected. For example, they can be taken orally in the form of Tablets are administered which contain such excipients, such as starch or lactose, contained or in capsules, either alone or in admixture with Excipients. or in the form of elixirs or suspensions containing flavorings or colorings. You can parenterally, e.g. B. intramuscularly or subcutaneously administered. For parenteral administration they are best used in the form of a sterile aqueous solution, the other dissolved Components, e.g. B. may contain sufficient salts or glucose to make the solution isotonic.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise auf verschiedene Weise hergestellt werden.The compounds according to the invention can be prepared in various ways in a manner known per se will.

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH1-CH-CH,- Z1. A compound of the general formula
0-CH 1 -CH-CH, - Z

/v'/ v '

OHOH

R1 R 1

R"R "

in der Z ein Halogenatom oder irgendeine geeignete »austretende« Gruppe, z. B. eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxy- oder p-ToluolsuIfonyloxygruppe, bedeutet, kann mit einem Amin der allgemeinenin which Z is a halogen atom or any suitable "leaving" group, e.g. B. a sulfonyloxy group, such as a benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, means can with an amine of the general

"' F0rmel D-CH2 C-H, NH2 "' Formula D-CH 2 CH, NH 2

durch Erhitzen entweder in Gegenwart von überschüssigem Amin und einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in äquimolaren Mengen in Abwesenheit eines Lösungsmittels odc in Gegenwartby heating either in the presence of excess amine and a suitable solvent, e.g. B. methanol or ethanol, or in equimolar amounts in the absence of a solvent odc in the presence

ίο von Alkali, z. B. Natriumbicarbonat, und einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben erwähnt, zur Reaktion gebracht werden. Das rohe Produkt wird entweder durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne oder durch Suspendieren des Feststoffes inίο of alkali, e.g. B. sodium bicarbonate, and a suitable one Solvents, as mentioned above, are reacted. The raw product will either by filtering and evaporating the filtrate to dryness or by suspending the solid in

■Γι einem geeigneten Medium, z. B. einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, und Sammeln des Niederschlags gewonnen werden. Das Produkt wird durch Vakuum-Destillation und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt, wobei man■ Γι a suitable medium, for. B. an aqueous Sodium carbonate solution, and collecting the precipitate. The product is through Purified vacuum distillation and / or recrystallization from a suitable solvent, whereby one

')() die freie Base erhält, oder durch Lösen in einem Lösungsmittel und Ausfällen als Salz. z. B. als Hydrochlorid, Fumarat. Maleat oder Oxalat, durch Zugabe der geeigneten Säure.') () the free base is obtained, or by dissolving in one Solvent and precipitate as a salt. z. B. as hydrochloride, fumarate. Maleate or oxalate, by adding the suitable acid.

2. Fun Amin der allgemeinen Formel2. Fun amine of the general formula

" O CH, CH CH, NH;"O CH, CH CH, NH;

R1 R1"R 1 R 1 "

kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 0-CH2-CH2-Zcan with a compound of the general formula 0-CH 2 -CH 2 -Z

unter den bei Verfahren I angegebenen Bedingungenunder the conditions specified in method I.

umgesetzt werden, und das Produkt kann entsprechend Verfahren I gewonnen und gereinigt werden.
3. Eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formelare reacted, and the product can be recovered and purified according to method I.
3. An epoxy compound of the general formula

Q-CH2-CHCH,Q-CH 2 -CHCH,

IOIO

I1JI 1 y

JOJO

kann mit dem gleichen Amin, wie es in Verfahren 1 verwendet wird, in äquimclaren Mengen bei Umgebungstemperatur oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, umgesetzt werden, und das Produkt kann ebenfalls wie in Verfahren 1 gewonnen und gereinigt werden.
4. Ein Amin der allgemeinen Formelcan be made with the same amine as used in Method 1 in equimolar amounts at ambient temperature or by heating in a suitable solvent, e.g. B. methanol, can be reacted, and the product can also be recovered and purified as in process 1.
4. An amine of the general formula

Ο —CH,CH -CH- -NH,Ο —CH, CH -CH- -NH,

! iY OH! i Y OH

R1 ' R"'R 1 'R "'

kann mil einem Aldehyd der allgemeinen Formel O CH, CHOcan with an aldehyde of the general formula O CH, CHO

R4 R 4

umgesetzt werden, wobei die entsprechende Schiffsche Base entsteht, die dann in Gegenwart eines Katalysetors, ζ. B. Platin, hydriert oder mit Natriumborhydrid reduziert werden kann. Das Produkt wird nach dem Filtrieren zur Entfernung von Katalysator oder festen Reaktionsprodukten durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum gewonnen und entsprechend Verfahren 1 4', gereinigt.are implemented, whereby the corresponding Schiff base is formed, which is then in the presence of a catalyst, ζ. B. platinum, hydrogenated or reduced with sodium borohydride. The product will be after the Filter to remove catalyst or solid reaction products by evaporating the filtrate in the Vacuum gained and according to procedure 1 4 ', cleaned.

5. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R' eine Acetamido- oder Propionamidogruppe ist, können aus den entsprechenden l-(Nitrophenoxy)-3-äthylaminopropan-2-olen dvrch Reduktion der Nitrogruppe zu w einer Aminogruppe und Acylierung dieser Aminogruppe mit Hilfe eines geeigneten Derivats (z. B. dem Anhydrid oder Chlorid) der Säure hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial kann nach irgendeinem der Verfahren 1 bis 4 erhalten werden, wobei jedoch R' durch eine Nitrogruppe ersetzt ist.5. The compounds according to the invention in which R 'is an acetamido or propionamido group can from the corresponding l- (nitrophenoxy) -3-ethylaminopropan-2-ols by reducing the nitro group to w an amino group and acylation of this amino group with the help of a suitable derivative (e.g. the Anhydride or chloride) of the acid. The starting material can be any of Process 1 to 4 can be obtained, but where R 'is replaced by a nitro group.

Zum Beispiel kann eine Epoxyverbindung der allgemeinen FormelFor example, an epoxy compound of the general formula

verwendet wird, in äquimolaren Mengen bei Umgebungstemperatur oder durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, umgesetzt und das Produkt entsprechend dem Verfahren 1 gewonnen und gereinigt werden.is used in equimolar amounts at ambient temperature or by heating in a suitable solvent, e.g. B. methanol, implemented and the product is recovered and purified according to method 1.

Das Produkt wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, gelöst und in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platinoxid, bei Umgebungstemperatur und erhöhtem Druck hydriert. Das entstehende Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das entsprechend substituierte l-(Aminophenoxy)-3-äthylaminopropan-2-ol, das vor dem nächsten Schritt gereinigt werden kann, jedoch nicht muß.The product is then dissolved in a suitable solvent, e.g. B. methanol, dissolved and in the presence a catalyst, e.g. B. platinum oxide, hydrogenated at ambient temperature and elevated pressure. The emerging The mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The correspondingly substituted 1- (aminophenoxy) -3-ethylaminopropan-2-ol is obtained, that can, but does not have to be, cleaned before the next step.

Der letzte Schritt umfaßt die Zugabe der Aminoverbindung zu Wasser und Einstellung des pH-Wertes auf 4 bis 5 durch Zugabe einer geeigneten Menge verdünnter Salzsäure. Dann wird das Säureanhydrid oder -chlorid zugegeben und der pH-Wert der Lösung durch eventuelle Zugabe einer Base, z. B. einer Natriumhydroxidlösung, auf 4 bis 5 gehalten. Das Gemisch wird alkalisch gemacht und das rohe ;vrodukt abfiltriert. Das Produkt wird dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt, wobei man die freie Base erhält, oder es wird in ein Säureadditionssalz umgewandeil, das dann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden kann.The final step involves adding the amino compound to the water and adjusting the pH to 4 to 5 by adding an appropriate amount of dilute hydrochloric acid. Then the acid anhydride or chloride is added and the pH of the solution is adjusted by adding a base, e.g. B. a sodium hydroxide solution, held at 4 to 5. The mixture is made alkaline and the crude; v roduct filtered off. The product is then purified by recrystallization from a suitable solvent to give the free base, or it is converted to an acid addition salt which can then be purified by recrystallization from a suitable solvent.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1example 1

5,3 g 1-(4-Acetamidophenoxy)-3-amino-propan-2-ol und 2 g l-Brom-2-(4-acelamidophenoxy)-äthan wurden 3 Stunden zusammen auf 140rC erhitzt. Der entstehende Feststoff wurde in wäßriger Natriumcarbonatlösung suspendiert und filtriert. Der Niederschlag wurde zuerst aus Wasser und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,25 g l-(4-Acetamidophenoxy)-3-[2-(4-acetamidophenoxy)äthylamino]-propan-2-ol. Fp. 19ibis 194°C.5.3 g of 1- (4-acetamidophenoxy) -3-amino-propan-2-ol and 2 g of l-bromo-2- (4-acelamidophenoxy) -ethane were heated together at 140 r C for 3 hours. The resulting solid was suspended in aqueous sodium carbonate solution and filtered. The precipitate was recrystallized first from water and then from ethanol. 0.25 g of 1- (4-acetamidophenoxy) -3- [2- (4-acetamidophenoxy) ethylamino] propan-2-ol were obtained. Mp 19 to 194 ° C.

Analyseanalysis

Berechnet: C 62,82. H 6.78, N 10,47%;
gefunden: C 62,33, H 6,76. N 10,32%.Calculated: C 62.82. H 6.78, N 10.47%;
found: C 62.33, H 6.76. N 10.32%.

Beispiel 2Example 2

5.6 g l-(4-Acetamido-phenoxy)2,3-epoxy-propan und 4,9 g 2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-äthylamin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5,4 g 1 -[4-AcHamido-phenoxy]-3-[2-(4-carbamoylphenoxy)-äthylamino]-ijropan-2-ol als weißen kristallinen Feststoff. Fp. 175 bis 177° C.
Analyse für C2oHjiN)0·;:5.6 g of l- (4-acetamido-phenoxy) 2,3-epoxy-propane and 4.9 g of 2- (4-carbamoyl-phenoxy) -ethylamine were dissolved in 100 ml of ethanol and the solution was left to stand for 3 days at room temperature. The resulting precipitate was filtered off and recrystallized from aqueous ethanol. 5.4 g of 1 - [4-AcHamido-phenoxy] -3- [2- (4-carbamoylphenoxy) -ethylamino] -ijropan-2-ol were obtained as a white crystalline solid. Mp. 175 to 177 ° C.
Analysis for C2oHjiN) 0 ;:

Berechnet: C 62,00. H 6.50, N 10.85%;Calculated: C 62.00. H 6.50, N 10.85%;

gefunden- C61.83. H 6.39, N 11,18%.found- C61.83. H 6.39, N 11.18%.

NO;NO;

U-CH2 U-CH 2

CH
\CH
\

CH5 CH 5

mit dem gleichen Amin, wie es bei Verfahren 1 Beispiele 3bis21with the same amine as in Method 1, Examples 3-21

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus dem entsprechend substituierten l-Phenoxy-2,3-epoxy-propan und 2-Phenoxy»äthylamin hergestellt. Die Produkte wurden in jedem Fall, wenn nicht anders angegeben, als freie Base isoliert.The following compounds were prepared according to the procedure described in Example 2 from the corresponding substituted l-phenoxy-2,3-epoxy-propane and 2-phenoxy »ethylamine produced. The products were in each case, unless otherwise stated, isolated as the free base.

20 62 05520 62 055 77th R'1 Fp. CR ' 1 m.p. C. 88th SS
ΐ SS
ΐ (62,82)(62.82) %ll% ll %Ν *% Ν * -^-Rezeptoren, d. h.- ^ - receptors, d. H. S-RezeptorenS receptors Z.B. 5E.g. 5 oder mehrere deror more of the 6060 a) Messung und Vergleich der Hemmunga) Measurement and comparison of the inhibition solche, die fthose f TachycardieTachycardia durchby Isoprena- ΐIsoprena- ΐ Bei- R16 R1 At- R 16 R 1 Analyseanalysis I
It I.
It 63,0863.08 6,596.59 11,08 η11.08 η 55 das Herzgewebe beeinflussen, verglichen55 affect the heart tissue Tracheal-, Bronchial- oder VasculargewebeTracheal, bronchial or vascular tissue Untersuchungsmethoden nachgewiesen:Examination methods proven: Katecholamin induzierten ÄnderungenCatecholamines Induced Changes mit ihrer |with her | und Relaxation Iand relaxation I spielgame ίί (62,82)(62.82) (6,78)(6.78) (10,47) Μ(10.47) Μ Wirkung auf periphereEffect on peripheral sen, wurde durch einesen, was through a ten Herzvorhöfenth atria olche, die folche, the f (Iheor. Wert in Klammern) 5-(Theor. Value in brackets) 5- 63,7463.74 6,726.72 10,32 Ϊ-10.32 Ϊ- schweinchen;piggy; beeinflus- jinfluence j II. 3 H 4-NII-CO-CIl,3 H 4-NII-CO-CIl, %C% C (63,59)(63.59) (6.78)(6.78) Ο 0.47) ί Ο 0.47) ί folgenden gfollowing g 4-NH-CO-CM3 198-200 62,514-NH-CO-CM 3 198-200 62.51 63,5963.59 6,786.78 9,90 I9.90 I. 11 4 Il 4-NII · CO · CII2CH.,4 II 4-NII · CO · CII 2 CH., (63,59)(63.59) (7,04)(7.04) (10,!I) Ι(10,! I) Ι 11 4-CONH2 187-94-CONH 2 187-9 63,6863.68 7,217.21 9,98 ρ9.98 ρ der durch *the by * 5 Y'M 4-NII-CO-CM2CII3 5 Y'M 4-NII-CO-CM 2 CII 3 (63,59)(63.59) (7,04)(7.04) (10,11) 1(10,11) 1 an isolier- |to isolating | 4-Nii · CO · ClI3 2034-Nii • CO • ClI 3 203 62,6762.67 7,017.01 10,06 110.06 1 und Luftröhren von Meer- |and trachea of sea | 6 2-CiI3 4-NII-CO-CII3 6 2-CiI 3 4-NII-CO-CII 3 (62^82)(62 ^ 82) (7,04)(7.04) (10,11) I(10,11) I. 4-NII-CO-CII3 178-804-NII-CO-CII 3 178-80 63,0763.07 6,936.93 !θ,!9 β! θ,! 9 β 7 Il 4-CH2-NIi-CO-CH.,7 II 4-CH 2 -NIi-CO-CH., (62,82)(62.82) (6J8)(6J8) (io'47) j (io'47) j 4-NH-CO-CIi3 176-74-NH-CO-CIi 3 176-7 61.2461.24 6,936.93 10,60 j10.60 j 65 b) Messung und Vergleich der Unterdrückung der bei §65 b) Measurement and comparison of the suppression of the in § a j ι 4-CHj · CQ · NHja j ι 4-CHj · CQ · NHj (61,24)(61.24) (6,78)(6.78) (10,47) ](10.47)] anästhesierten Meerschweinchenanesthetized guinea pigs 4-Nü · GQ · GHj !9Q-24-Nü GQ GHj! 9Q-2 63,7763.77 6,966.96 9,71 \ 9.71 \ lin hervorgerufenenlin evoked 9 2-CH3 4-NH-CO-CH3 9 2-CH 3 4-NH-CO-CH 3 (63,59)(63.59) (6,77)(6.77) (9,74) ρ(9.74) ρ der Trachea:the trachea: 4-CONH2 181-24-CONH 2 181-2 60,6960.69 6,896.89 10,22 I10.22 I. IO Il 4-NII-CO-O-CII2CH3 IO II 4-NII-CO-O-CII 2 CH 3 (60,42)(60.42) (7,04)(7.04) (10,11) χ Ι(10,11) χ Ι 4-NII-CO-CH3 166-84-NII-CO-CH 3166-8 60,3060.30 6,466.46 9,87 ' 19.87 '1 Ii Il 4-Ch2-CII2-NH-CO-CII3 Ii II 4-Ch 2 -CII 2 -NH-CO-CII 3 (60,13)(60.13) (6,52)(6.52) (10,07) Ι(10.07) Ι 4-CONII2 170-34-CONII 2 170-3 6,516.51 10,04 J10.04 yrs 12 Il 4-NII-CO-O-CH2-CH3 12 II 4-NII-CO-O-CH 2 -CH 3 64,0664.06 (6.97)(6.97) (10.02) 1(10.02) 1 4-CONH2 176-84-CONH 2 176-8 (64,31)(64.31) ΙΙ 13 H 4-CO-NH-CIi3 13 H 4-CO-NH-CIi 3 63,0563.05 7,237.23 9,84 19.84 1 4-NH-CO-ClI3 196-84-NH-CO-ClI 3 196-8 (62,82)(62.82) (7,28)(7.28) (9,78) Ι(9.78) Ι (Mon.o-(Mono- 62,4362.43 6,886.88 10,24 110.24 1 14 II 4-CII2CH2-NH-CO-CH3 14 II 4-CII 2 CH 2 -NH-CO-CH 3 hydrat)hydrate) (62,00)(62.00) (6,78)(6.78) (10,47) I(10.47) I. 4-NH-CO-CH3 174-54-NH-CO-CH 3174-5 61,8461.84 6,586.58 10.57 Ι10.57 Ι 15 II 4-CII2-NII-CO-CH3 15 II 4-CII 2 -NII-CO-CH 3 (62,05)(62.05) (6,50)(6.50) (10,85) 1(10.85) 1 4-CONII2 1774-CONII 2 177 64,3864.38 6,376.37 10,55 110.55 1 16 II 4-CH2-CO-NH2 16 II 4-CH 2 -CO-NH 2 (64,31)(64.31) (6,50)(6.50) (10,85) P(10.85) P. 4-CONH2 194-64-CONH 2 194-6 61,8761.87 7,367.36 9,61 i 9.61 i 17 II 4-CO-NH-CH3 17 II 4-CO-NH-CH 3 (61,72)(61.72) (7,28)(7.28) (9,78) §(9.78) § 4-CONH2 176-74-CONH 2 176-7 7,357.35 9,45 Ι9.45 Ι 18 H 4-Ch2-NII-CO-CII2-CH3 18 H 4-Ch 2 -NII-CO-CII 2 -CH 3 64,6964.69 (7,43)(7.43) (9,39) 1(9.39) 1 4-NII-CO-CH3 171-34-NII-CO-CH 3171-3 (65,28)(65.28) II. 19 2-CH3 4-CII2-NII-CO-CH3 19 2-CH 3 4-CII 2 -NII-CO-CH 3 62,1562.15 7,067.06 9,33 19.33 1 4-NH-CO-CH3 104-64-NH-CO-CH 3 104-6 (62,00)(62.00) (7,08)(7.08) (9,52) Ι(9.52) Ι (Mono-(Mono- 6,676.67 10,77 110.77 1 20 2-CH2-CH = CH2 4-NH-CO-CH3 20 2-CH 2 -CH = CH 2 4-NH-CO-CH 3 hydrat)hydrate) (6,50)(6.50) (lO.bS) I(lO.bS) I. 4-NH-CO-CH3 147-94-NH-CO-CH 3 147-9 1
und der Grad der Selektivität ihrer hemmenden J 1
and the degree of selectivity of their inhibitory J 21 H 4-NH-CO-CH3 21 H 4 -NH-CO-CH 3 Wirkung auf MyocardialEffect on myocardial 4-NH-CHO 154-64-NH-CHO 154-6 Die erfindungsgemäßen Verbindungen können inThe compounds according to the invention can be used in Form der optisch aktiven D- und L-Isomere vorliegen.Form of the optically active D and L isomers are present. Die Erfindung betrifft sowohl diese beiden Formen alsThe invention relates to both of these forms auch die razemischen Gemische. Nach den obenalso the racemic mixtures. After the above beschriebenen Verfahren 1, 2 und 4 können die optischMethods 1, 2 and 4 described can optically aktiven Isomere hergestellt werden, wenn man dieactive isomers are produced by using the geeignet substituierten 2-Propanol-enanticmere alssuitable substituted 2-propanol enanticmers as Ausgangsmaterialien verwendet, während bei denStarting materials used while at the Verfahren 3 und 5 razemische Gemische entstehen. DasProcess 3 and 5 result in racemic mixtures. That razemische Produkt, das nach irgendeinem der obenracemic product following any of the above angegebenen Verfahren erhalten wird, kann auch durchgiven method can also be obtained by bekannte Techniken, z. B. durch fraktionierte Kristalliknown techniques, e.g. B. by fractionated crystals sation eines Säureadditionssalzes, mit einer optischsation of an acid addition salt, with an optical aktiven Säure getrennt werden.active acid are separated. Die Aktivität der erfindungsgemäßen VerbindungenThe activity of the compounds according to the invention als /?-adreneregene Blockierungsmittel in Arzneimittelnas /? - adrenergic blocking agents in drugs

c) Messung der Unterdrückung der durch Isoprcnalin an anästhesierten Katzen oder Hunden hervorgerufenen T'ichycardie undc) Measurement of the suppression of isoprcnalin induced in anesthetized cats or dogs T'ichycardie and

d) Messung und Vergleich der Unterdrückung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf das im Herz- und Lungengewebe von Ratten vorhandene Adenyl-cyclase-Enzym.d) Measurement and comparison of the suppression of the stimulatory effect of isoprenaline on the im Adenyl cyclase enzyme present in rat heart and lung tissues.

Bei dem Versuch a) werden die isolierten Mecrschweinchcn-Herzvorhöfe und -Tracheen in regulierter flüssiger physiologischer Umgebung elektrisch stimuliert und die durch zunehmende Mengen von zugesetztem Adrenalin zu der Flüssigkeit hervorgerufenen Wirkungen auf die Geschwindigkeit und die Kraft der Kontraktion der Herzvorhöfe sowie die Wirkung von Isoprcnalin auf den Grad der Relaxation der Trachea werden gemessen. Dann wird die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen zu der Flüssigkeit zugegeben und die Wirkung des Zusatzes von Adrenalin bzw. Isoprenalin wieder gemessen. Die Konzentrationen der Testverbindung, die eine 5O°/oigc Hemmung der Wirkungen von Adrenalin und Isoprenalin ergeben, werden dann berechnet und als Maß für die Wirkung in Beziehung auf die Myocardial- bzw. pcriphcren ^-Rezeptoren angenommen.In experiment a) the isolated Mecrschweinchcn auricles and trachea electrically stimulated in a regulated fluid physiological environment and those evoked by increasing amounts of adrenaline added to the fluid Effects on the speed and force of contraction of the auricles, as well as the effect of Isoprcnalin on the degree of relaxation of the trachea are measured. Then the test compound will be in different concentrations are added to the liquid and the effect of the addition of adrenaline or isoprenaline measured again. The concentrations of the test compound exhibiting a 50% inhibition of the Effects of adrenaline and isoprenaline are then calculated and used as a measure of the effect in Relationship to the myocardial or pcriphcren ^ receptors assumed.

Bei dem Versuch b) werden Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und Druck in einem Abschnitt der Trachea eines Meerschweinchens gemessen, das mit ausreichend Natriumpentobarbiton anästhesiert ist, um c'ne spontane Atmung zu verhindern, während eine künstliche Atmung direkt in die Lunge mit einer konstanten Geschwindigkeit aufrechterhallen wird. Es wird Isoprenalin in einer Standard-Dosis von 0,5 ng intravenös injiziert, um Tachycardie, Relaxation der Trachea und Erniedrigung des Blutdrucks hervorzurufen. Die Fähigkeit der Testverbindung, die Tachycardie zu unterdrücken und/oder der Relaxation der Trachea und/oder dem Absinken des Blutdrucks durch das Isoprenalin entgegenzuwirken, wird dann gemessen, indem man die Testverbindung vor dem Isoprenalin injizieri.In experiment b) blood pressure, heart rate and pressure are in a section of the Trachea of a guinea pig anesthetized with sufficient sodium pentobarbitone to measure c'ne prevent spontaneous breathing during one artificial breathing directly into the lungs is maintained at a constant rate. It Isoprenaline is injected intravenously at a standard dose of 0.5 ng for tachycardia, relaxation of the Trachea and lowering of blood pressure. The ability of the test compound to cause tachycardia to suppress and / or the relaxation of the trachea and / or the decrease in blood pressure through the Counteracting isoprenaline is then measured by placing the test compound before the isoprenaline inject

Bei dem Versuch c) wird mit Chloral anästhesierten Katzen die Testverbindung (0,1 bis 1,0 mg/kg) intravenös injiziert, und die Wirkung von Isoprenalin auf die .Herzgeschwindigkeit wird gemessen. Die Herzgeschwindigkeiten werden vor der Verabreichung der Testverbindung und 30 Minuten lang danach gemessen und dann wird den Katzen eine Dosis von Isoprenalin subkutan verabreicht. Der Grad der durch Isoprenalin verursachten Tachycardie wird in Intervallen von 15 Minuten aufgenommen.In experiment c) cats anesthetized with chloral are given the test compound (0.1 to 1.0 mg / kg) intravenously is injected and the effect of isoprenaline on heart rate is measured. The heart rates are measured prior to administration of the test compound and for 30 minutes thereafter and then the cats are given a dose of isoprenaline subcutaneously. The degree of isoprenaline tachycardia caused is recorded at 15 minute intervals.

Es werden auch Hunde als Versuchstiere verwendet, wobei die Verbindung intravenös und oral nicht betäubten Hunden in Dosen von 0,125 bis 0,25 mg/kg (intravenös) und 0,5 bis 4 mg/kg (oral) verabreicht wird.Dogs are also used as test animals, with the compound not being administered intravenously or orally administered to anesthetized dogs at doses of 0.125 to 0.25 mg / kg (intravenous) and 0.5 to 4 mg / kg (orally) will.

Bei dem Versuch d) wird homogenisiertes Rattenherz in einem standardisierten Medium mit Adcnosin-5'-triphosphorsäure (ATP), die mit Tritium markiert ist, mit und ohne Isoprenalin inkubiert, und die Testvcrbindting wird in verschiedenen Konzentrationen zu dem homogenen Gemisch mit dein Isoprenalin zugegeben. Nach der Inkubation bei 300C wird cyclische 3',5'-Adc-In experiment d), homogenized rat heart is incubated in a standardized medium with adcnosine-5'-triphosphoric acid (ATP), which is marked with tritium, with and without isoprenaline, and the test compound is added in various concentrations to the homogeneous mixture with the isoprenaline . After incubation at 30 0 C, cyclic 3 ', 5'-Adc-

ID nosin-monophosphorsäurc (cyclische AMP), die eine bekannte Menge eines mit Kohlcnstoff-14 markierten Materials enthält, zugegeben, und die Synthese von cyclischen! AMP durch das Adcnyl-cycIasc-F.nzym wird durch Erhöhung der Temperatur abgebrochen. DieID nosine monophosphoric acid (cyclic AMP), the one known amount of one labeled with carbon-14 Material contains, added, and the synthesis of cyclic! AMP by the Adcnyl-cycIasc-F.nzym canceled by increasing the temperature. the

Η cyclische AMP wird abgetrennt und gereinigt, und die in jedem Fall durch das Rny/m synthetisierte Menge wird als das Verhältnis von Tritium /u Kohlcnstoff-14 gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, die eine 5ü"/bige Hemmung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf die Cyclo-AMP-Synthcsc ergibt, wird als Maß für ihre Aktivität angesehen. Um den Grad der Gewebe-Selektivität des Mittels zu bestimmen, wird das Verfahren mit homogenisierter Rattcnlungc wiederholt, und die Ergebnisse werden mit denjenigen, die für homogenisiertes Rallenherz erhallen worden sind, verglichen.Cyclic AMP is separated and purified, and the amount synthesized by the Rny / m in each case is measured as the ratio of tritium / u carbon-14. The concentration of the test compound which results in a 5% inhibition of the stimulatory effect of isoprenaline on the cyclo-AMP synthcsc is taken as a measure of its activity. To determine the degree of tissue selectivity of the agent, the method is carried out using homogenized rat lungc is repeated and the results are compared with those obtained for homogenized rat lung.

Die Ergebnisse der Versuche a), b) und d) haben gezeigt, daß Verbindungen mit einer hohen Selektivität für Herzgewebe, verglichen mit Lungengewebe, d.h.,The results of experiments a), b) and d) have shown that compounds with a high selectivity for heart tissue compared to lung tissue, i.e.

jo die eine sehr viel stärkere hemmende Wirkung auf Myocardial- als auf periphere ^-Rezeptoren ausüben, diejenigen sind, bei denen R4 eine Acetamidogruppe ist. Eine hohe Selektivität für llerzgewebe, verbunden mit einer hohen Wirksamkeit bei oraler Verabreichung anjo which have a much stronger inhibitory effect on myocardial than on peripheral ^ receptors, are those in which R 4 is an acetamido group. A high selectivity for ore tissue, combined with a high effectiveness in the case of oral administration

η nicht betäubten Hunden bei Test c), besitzen insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen R1 und R4 jeweils eine Acetamidogruppe bedeuten. η non-anesthetized dogs in test c) have in particular those compounds in which R 1 and R 4 each represent an acetamido group.

Es wird angenommen, daß zur Verabreichung an Menschen bei der Behandlung von Herzerkrankungen, wie Angina pectoris, die oralen Dosen der aktivstpn crfindungsgemäßcn Verbindungen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/kg pro Tag in 3 oder 4 Einzeldosen pro Tag liegen und daß Dosen für intravenöse Verabreichung ungefähr '/io der oben angegebenen Dosen alsIt is believed that for administration to humans in the treatment of heart diseases such as angina pectoris, the oral doses of are most active p n crfindungsgemäßcn compounds in the range of 0.5 to 4 mg / kg per day in 3 or 4 individual doses per day and that doses for intravenous administration are approximately 1/10 of the doses given above as

41S Einzeldosis pro Tag sind. So können für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) einzelne Tabletten oder Kapseln 10 bis 50 mg der aktiven Verbindung enthalten und intravenöse Dosen 1 bis 20 mg in einem geeigneten Träger.4 1 S single dose per day are. Thus, for a typical adult patient (70 kg), individual tablets or capsules may contain 10 to 50 mg of the active compound and intravenous doses 1 to 20 mg in a suitable carrier.

■so Eine repräsentative Anzahl von crfindungsgemäßcn Verbindungen wurde entsprechend den Verfahren c) und d) auf ihre Wirksamkeit untersucht und mit derjenigen der bekannten Verbindung Praclolol verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:A representative number of according to the invention Compounds were examined for their effectiveness according to methods c) and d) and with compared to that of the known compound praclolol. The following results were obtained:

Beispiel R1 Example R 1

Wirkung aulAdcnylcyclasc bei Ratten
Aktivität1) Selektivität2) OraleEffect of aulAdcnylcyclasc in rats
Activity 1 ) Selectivity 2 ) Oral

Aktivität3)
(Hunde)Activity 3 )
(Dogs)

1+31 + 3 AcetamidoAcetamido 55 PropionamidoPropionamido 66th AcetamidoAcetamido 77th AcetamidomethylAcetamidomethyl 88th CarbamoylmethylCarbamoylmethyl

HH AcetamidoAcetamido 2626th HH AcetamidoAcetamido 3434 CH3 CH 3 AcetamidoAcetamido 1717th HH AcetamidoAcetamido 99 HH AcetamidoAcetamido 2323

50
47
160
40
4050
47
160
40
40

57<)57 <)

2222nd

4949

4343

3737

1111th

1212th

Fortsetzungcontinuation

Beispiel R1 Example R 1

Wirkung ΛιιΓ Adenylcyclase bei RattenEffect of ΛιιΓ adenyl cyclase in rats

CH,CH, CarbamoylCarbamoyl Aktivität )Activity) Selektivität )Selectivity) OralcOralc IIII AcetamidoAcetamido Aktivität1)Activity 1 ) IIII AcetamidoAcetamido (Hunde)(Dogs) AcetamidoAcetamido IIII AcetamidoAcetamido 2121 2020th 3030th ÄlhoxycarbonyliiminoAlhoxycarbonyliimino CIIjCIIj AcetamidoAcetamido 2121 2424 2020th N-McthylcarbarrioylN-methylcarbarrioyl C1II6*)C 1 II 6 *) AcetamidoAcetamido 4646 4444 (NT)(NT) AcetamidoäthylAcetamidoethyl IlIl FormamidoFormamido 3030th 2222nd 3737 AcctamidomclhylAcctamidomethyl 99 2222nd 1919th AcetamidoAcetamido 55 2828 3333 AcetamidoAcetamido 1313th 4848 (NT)(NT) PractololPractolol 110110 1515th 645)64 5 )

9 10 13 14 19 20 219 10 13 14 19 20 21

*) Allyl.*) Allyl.

') konzentration in ppm, die erforderlich ist für cine 50%ige I lemmung der stimulierenden Wirkung von lsoprenaiin auf das Adcnyicyclasc Erizyni in licrzgcwcbc bei Ratten (Versuch d), Spalte IH') Concentration in ppm that is required for a 50% inhibition of the stimulatory effect of isoprenaiine on the Adcnyicyclasc Erizyni in licrzgcwcbc in rats (experiment d), column IH

2) Verhältnis Herz/Lunge bei Versuch d). 2 ) Heart / lung ratio in experiment d).

■) Prozentuale Hemmung der durch lsoprenaiin induzierten Tachycard ic bei Hunden, 2 Stunden nach der Verabreichung von irrig/kg soweit nicht anders angegeben (Versuch c), Spalte In■) Percentage inhibition of isoprenaiine-induced tachycardic ic in dogs, 2 hours after administration of incorrect / kg unless otherwise stated (experiment c), column In

4) 4 mg/kg. 4 ) 4 mg / kg.

5) 16 mg/kg. (NT) Nicht untersucht. 5 ) 16 mg / kg. (NT) Not investigated.

bei oraler Verabreichung an Mäuse:when administered orally to mice:

Verbindung nach Beispiel LD511Connection according to example LD511

l'ractololl'ractolol

>25OO >2500 >l600> 25OO> 2500> 1600

Claims (4)

Patentansprüche: Propanolamin-Derivate der allgemeinen FormelClaims: Propanolamine derivatives of the general formula 0-CH2-CH — CH2-NH -CH2-CH2-O0-CH 2 -CH - CH 2 -NH -CH 2 -CH 2 -O OH R' R16 OH R 'R 16 in derin the R1 eine Acetamido-, Propionamido-, Äthoxycarbo- π nylamino-, Carbamoyl- oder N-Methyl-carbamoyl-Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls von dem Benzolring durch eine Methylen- oder Äthylengruppe getrennt ist;R 1 is an acetamido, propionamido, Äthoxycarbo- π nylamino, carbamoyl or N-methyl-carbamoyl group, which is optionally separated from the benzene ring by a methylene or ethylene group; R4 eine Formamide-, Acetamido- oder Carbamoylgruppe undR 4 is a formamide, acetamido or carbamoyl group and R16 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Allylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R16 nicht H ist, wenn R4 = Carbamoyl,R 16 denotes a hydrogen atom, a methyl or allyl group, with the proviso that R 16 is not H when R 4 = carbamoyl, 2525th sowie deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze. and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. 1 -[4-Acetamido-2-methylphenoxy]-3-f2-(4-acelamidophenoxy)-äthylamino]propan-2-ol. 2. 1 - [4-Acetamido-2-methylphenoxy] -3-f2- (4-acelamidophenoxy) ethylamino] propan-2-ol. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise3. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a manner known per se a) eine Verbindung der allgemeinen Formel O- CH2CH CH2 a) a compound of the general formula O-CH 2 CH CH 2 i
R1 Rlft i
R 1 R lft oderor R1 R 1 O CH2CHCHO CH 2 CHCH OH R'6 OH R ' 6 mit einem Amin der allgemeinen Formel O C)I2 CfI2 NH2 with an amine of the general formula OC) I 2 CfI 2 NH 2 "ill"ill R4 R 4 umsetzt oder
b) ein Amin der allgemeinen Formelimplements or
b) an amine of the general formula R+ R + 6060 .0-CH2CHCH2NH2 .0-CH 2 CHCH 2 NH 2 OH
R16 OH
R 16 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 0-CH2-CH2Zwith a compound of the general formula 0-CH 2 -CH 2 Z oder mit einem Aldehyd der Formelor with an aldehyde of the formula 0-CH1-CH=O0-CH 1 -CH = O umsetzt, wobei Z ein Halogenatom oder irgendeine andere geeignete »austretende« Gruppe ist, und bei Umsetzung mit einem Aldehyd die entstehende Schiffsche Base hydriert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formelreacted, where Z is a halogen atom or any other suitable "leaving" group, and when reacted with an aldehyde, the resulting Schiff base is hydrogenated or
c) a compound of the general formula oderor AA. O CHO CH f'
Λ f '
Λ R"·R "· "r"r R"·R "· H2 H 2 R"·R "· ,NH,, NH, (( NO2 NO 2 Jcr alljicmciiJcr alljicmcii gemäß a) oder b) umsetzt.according to a) or b) implemented. \\ bzw. ein Amin 1or an amine 1 O CH;O CH; O CH2CO CH 2 C NO,NO, I2CHCI 2 CHC \ X\ X OO NO2 NO 2 H2ZH 2 Z ,CHCI
I , CHCI
I. • cn Formel • cn formula I
OHI.
OH HCH;HCH; OHOH
die Nitrogruppe des entstehenden Produktes zu einer Aminogruppc reduziert und zur Herstellung von Verbindungen, in denen R1 eine Acetamido· oder Propionamidogruppe ist, die Aminogruppe mit einem Essigsäure- oder Propionsäurederivat acyliert. the nitro group of the resulting product is reduced to an amino group and, for the preparation of compounds in which R 1 is an acetamido or propionamido group, the amino group is acylated with an acetic acid or propionic acid derivative. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I oder 2, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch geeigneten Träger.4. Medicament containing a compound according to claim I or 2, optionally together with a pharmacologically acceptable carrier.
DE2062055A 1969-12-17 1970-12-16 Propanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them Expired DE2062055C3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB6141469 1969-12-17
GB2436070A GB1279877A (en) 1969-12-17 1969-12-17 Alkanolamine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
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