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Verwendung von D,L- und L-Carazolol als Antiglaukommittel
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sowie Arzneimittel, die diese Stoffe enthalten Carazolol ist der internationale
Freiname für das racemische (D,L)-1-Carbazolyl-(4)-oxy-3-isopropylamino-propanol-[2].
Seine ausgeprägte ß-blockierende Wirkung an Mensch und Tier ist dokumentiert.
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Erstmals beschrieben wurde diese Verbindung in Beispiel 1 der DE-PS
22 40 599. In einer Vielzahl weiterer Publikationen wurde die ß-blockierende Wirkung
in Vergleich zu bekannten ß-Blockern herausgestellt. (W.Bartsch et al, Arzneim.-Forsch.
27 (I), 5, 1622 ff, 1977; W.lartsch et al, Excerpta medica, Amsterdam 1980 S. 44
ff.). Bekannt ist Carazolol unter der Bezeichnung Suacron C als Betarezeptorenblocker
Eür die Veterinärmedizin und unter der Bezeichnung Conducton R in der Humanmedizin.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß X,L-Carazolol auch
in der Augenheilkunde in extrem geringer Konzentration Verwendung finden kann und
zwar zur Senkung des Augeninnendruckes bei der Glaukomtherapie.
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Es ist bereits seit langer Zeit bekannt, daß ß-Rezeptorenblocker wie
Propranolol u.a. bei Glaukompatienten den Augendruck senken (vgl. G.K. Krieglstein,
klin. Monatsblätter für Augenheilkunde 172, 677 ff. (1978) ); jedoch zeigten sich
bei der lokalen Anwendung von ß-Blockern unangenehme Nebenwirkungen, die zu brennenden
und stechenden Schmerzen am Auge führten, sowie eine Oberflächenanästhesie am Auge
bewirkten. Deshalb sind ß-Blocker dieses Typs füe die Glaukomtherapie weniger geeignet.
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A rilllolol, das S-(-)1-(tert. Butylamino)-3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]
2-propaiol, weiches bei der Glaukomtherapie verwendet wird, zeigt
in
der handelsüblichen Form (0,5°Óige Lösung), insbesondere in der Langzeittherapie
Nebenwirkungen, wie signifikante Senkung des Blutdrucks und Entwicklung trockener
Augen. (N. V. Nielsen, Z.
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prakt. Augenheilkunde 2: 71-77 (1981) ).
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Versuche mit D,L-Carazolol ergaben nun, daß eine signifikante Senkung
des Augeninnendruckes bereits mit einer 0,01%igen Lösung von D,L-Carazolol erreicht
wird, ohne daß bei diescr Dosierung trotz der hohen therapeutischen Wirksamkeit
irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet wurden.
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Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von racemischen
D,L-Carazolol als Antiglaukom-Mittel sowie Arzneimittel, die D,L-Carazolol enthalten,
zur topischen Anwendung am Auge.
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Weiterhin wurde gefunden, daß die Hauptwirkung dem L-Isomeren des
Carazolols zukommt. Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung des L-Carazolols
als Antiglaukom-Mittel sowie Arzneimittel, die L-Carazolol praktisch frei von D-Carazolol
enthalten, zur topischen Anwendung am Auge.
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L-Carazolol - eine andere Bezeichnung ist S(-)-Carazolol -wurde von
S. Manulan et al. auf seine ß-blockierende Wirkung untersucht /Circ. Res. 49 S.
326-336, (1981)].
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Zur Glaukombehandlung wurden D,L- und L-Carazolol bzw. ihre pharmakologisch
unbedenklichen Salze in Form von Augentropfen verwendet. Bevorzugt sind Salze mit
physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, z,B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salicylsäure, Citronensäure,
Benzoesäure, Naphtllocsäurc, o-Acetoxybenzoesäure, Adipinsäure oder Maleinsäure.
Geeignet sind isotonc Lösungen mit einem pl-l von ca. 7,0. Als Medium kommt vorzugsweise
Wasser zur Anwendung, welches übliche -sätze wie Konservierungsmittel, Lösungsvermittler
oder
Puffer enthalten kann. Als Konservierungsstoffe kommen vorzugsweise
Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenol oder Chlorhexidinacetat infrage. Lösungsvermittler
sind insbesondere Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon oder Glycerin. Als Puffer
werden bevorzugt Essigsäure/Natriumacetat, Zitronensäure/Natriumcitrat oder Natrium-EDTA
verwendet.
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Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, daß das racemische D,L-Carazolol
bzw. seine Salze bereits in einer Konzentration von o,oo5 - o,o3 0b bei Glaukonpatienten
den Augeninnendruck bei guter Verträglichkeit signifikant senkt. Hierzu wurden Patienten
eimnal pro Tag mit D,L-Carazolol-Augentropfen behandelt. Als eine bevorzugte Rezeptur
erwies sich eine 0,01 %ige Lösung, die keine der bekannten Nebenwirkungen wie anästhetisches
Gefühl am Auge oder im Kopfbereich und starkes Brennen zeigte.
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Bei der Verwendung von L-Carazolol bzw. seinen Salzen wurde eine entsprechende
signifikante Senkung des Augeninnendrucks ermittelt, wobei ebenfalls keinerlei Nebenwirkungen
zu beobachten waren. In Antiglaukom-Rezepturen wurde L-Carazolol daher in Konzentrationen
von 0,001-0,1 % angesetzt, bevorzugt 0,00'5-0,01.
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Die Dosis ausgedrückt durch die Menge der pro Tag benötigten Augentropfen
hängt von der Konzentration der Lösungen ab. In der Regel sollte 2 x ein Tropfen
einer o,oi %igen D,L- oder o,ooS zeigen L-Carazolol-Lösung pro ALLe genügen, jedoch
können eventuell tuch 3-4 Tropfen einer niedriger konzentrierten Lösung pro Tag
verwendet werden.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung des L-Carazolols
als Hydroacetat sowie Augentropfen mit D,L- bzw. L-Carazolol als Wirkstoff.
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Beispiel 1 -) 1-Carbazolyl-(4)-oxy-3-isopropylamino-(2) (L-Carazolol)
178,8 g (0,6 Mol) D,L-Carazolol, 62,1 g (0,3 Mol) D-N-Acetyl-phenylalanir(DAP) und
18 g (0,3 Mol) Eisessig werden in 4,5 1 Wasser zum Sieden erhitzt, wobei eine weitgehend
klare Lösung entsteht. Diese wird über ein Faltenfilter filtriert und ohne Außenkühlung
kaltgerührt.
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Sobald sich die Lösung bei ca. 65°C zu trüben beginnt, wird mit etwas
DAP/L-Carazololsalz angeimpft. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und saugt das
erhaltene Produkt ab.
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Das feuchte Produkt wird in 225O ml Wasser heiß gelöst, über ein
Faltenfilter filtriert, erneut auf Raumtemperatur kaltgerührt und das ausgefallene
Produkt abgesaugt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus 1800.ml bzw. 600 ml Wasser
wird das feuchte Produkt (172 g) in 1,5 1 Essigester und 1,5 1 NaOH 1n geschüttelt,
bis zwei klare Phasen entstanden sind. Nach der Phasentrennung wird die Essigesterphase
noch dreimal mit je 450 ml Wasser ausgeschüttelt, über Na2S04 getrocknet und i.Vak.
bei ca. 500C Badtemperatur eingeengt.
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Der Rückstand (43,2 g) wird aus 330 ml siedendem Toluol unter Zusatz
einer Spur Aktivkohle umkristallisiert. Man läßt ohne Außenkühlung auf Raumtemperatur
kühlen, riihrt dann 1-2 Stunden im Eisbad, saugt ab und trocknet bei 60°C Umluft.
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Das erhaltene Produkt wird unter Erwärmen auf ca. 650C in einem Gemisch
aus 600 ml Toluol und 11 ml n-Butanol gelöst und über Nacht auf Raumtemperatur kaltgerührt.
Man saugt ab und wäscht mit wenig Toluol nach. Dieser Vorgang wird mehrfach wiederholt.
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Anschließend wird das Produkt in heißem Essigester gelöst und mit
Eisessig versetzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das reine S(-) 1-Carbazolyl-(4)-oxy-3-isopropylamino-propanol-(2)
(L-Carazolol) als 1ly'dro;icetat aus.
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Fp: 158-160°C [α]D20 = -18,8° (C = 1 Methanol) optische Reinheit
nach GC-Befund: 99,5 % Beispiel 2 Eine 0,01 %ige Lösung von D,L-Carazolol zur topischen
Glaukombehandlung wird hergestellt aus: Chlorhexidinacetat 0,lo mg Natriumacetat
x 3H2O 18,8 mg Essigsäure 1 mg D,L-Carazolol 0,1 mg Aqa dest. ad 1000 mg In der
gleichen Weise erhält man 0,03 bzw. 0,005 %ige Lösungen, von D,L-Carazolol, wenn
man 0,3 bzw. 0,05 mg D,L-Carazolol einsetzt.
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Beispiel 3 Eine 0,1, 0,01, 0,005 und 0,001 %ige Lösung von L-Carazolol
erhält man analog Beispiel 2, wenn man 1,0, 0,1, 0,05 oder 0,01 mg L-Carazolol als
Wirkstoff einsetzt.