DE1668930A1

DE1668930A1 - Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel

Info

Publication number: DE1668930A1
Application number: DE19681668930
Authority: DE
Inventors: Delourme Jean Maurice R Alfred; Jean-Pierre Fourneau
Original assignee: FILOFARM ARZNEIMITTEL GmbH; HOUDE LAB
Current assignee: FILOFARM ARZNEIMITTEL GmbH; HOUDE LAB
Priority date: 1967-01-10
Filing date: 1968-01-09
Publication date: 1971-09-16
Also published as: SE349020B; FR6934M; GB1146139A; DE1668930B2; SU456406A3; FI48067C; BE709012A; ES349044A1; DK120400B; FR6087M; AT278750B; YU4668A; FI48067B; US3542870A; YU34272B; DE1668930C3; CH485658A

Description

PATENTANWÄLTE

DRYING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD 166 8 930 DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 5.1.196? Ee/Ax

LABORATOTJRES HOUDE,

15, Rue Olivier Metra, 75 Paris (Frankreich). ^und

Filofarm Arzneimittel GmbH, Köln, Gereonstraße 16

Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel

CH, CH-, ,3 , 3

CHOH - CH - NH - CH - CH₂ - R (j_)

in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom und R ein Aryloxy- oder Arylalkylrest ist, wobei die Arylkomponenten dieser Reste, unsubstituiert oder durch Hydroxylgruppen, Aminoreste, Mitroreste, Alkyl- oder Alkoxyreste oder durch Halogenatome substituiert sind, und die Salze dieser Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Mol einer Verbindung der Formel

CH, CH, \ ^y ι ³

H0__(/ \y_CHOH - OH - UH - CH - CH₂ - R (u)

109838/1735 .

in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenierungsmittel in einer solchen Menge umsetzt, daß die vier Chlor-, Brom- oder Jodatome, die für die Reaktion notwendig sind, zugeführt werden, ■

Die Verbindung der Formel II kann beim Verfahren gemäß der Erfindung in Form der Base oder in Form eines Salze, insbesondere mit einer Mineralsäure, vorzugsweise als Hydrochlorid verwendet werden.

Als Halogenierungamittel eignen sich beispielsweise Chlor ■■..- und Brom in Gegenwart von Essigsäure und Jod in Gegenwart von Ammoniak oder einem primären aliphatischen Amin ,wie Methylamin* Äthylamin oder Äthylendiamin, als wässrige lösung in Gegenwart von Kalium- oder Natriumiodid oder als Lösung in Methanol oder Äthanol.

Im allgemeinen wird die Lösung des Halogenierungsmittels der Lösung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-aryloxy- oder 2-arylalkylisopropylamino)-propanol tropfenweise unter ständigem Rühren zugesetzt. Bas dihalogenierte Produkt der Reaktion fällt aus. Es wird abgenuJaäit, gewaschen und getrocknet.

Die Verbindungen der vorstehend genannten Formel (I) haben insbesondere die in der Humanmedizin wertvolle Fähigkeit, den Blutdruck zu senken und die peripheren Gefäße zu erweitern.

Als Beispiele dieser Verbindungen seien insbesondere genannt: 1 - (3»5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol oder Dichlorbuphenin, 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-(1 -methyl-?3-phenylpropylamino)-propanol oder Dibrombuphenin, 1-(3,5-Dijod-4-liydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol oder Dijodbuphenin und 1-(3,5-Di j od-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-2-phenoxyäthylamIno)-propanol oder Dijodisoxsuprin.

Nachstehend werden einige Ergebnisse von pharmakologischen 109 838/173 5

Untersuchungen genannt, die mit den vorstehend genannten Verbindungen vorgenommen wurden. Einige dieser "Versuche wurden als Vergleichsversuche unter Verwendung von Büphenin und Isoxsuprin, den bekannten entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen, als Vergleichsverbindungen durchgeführt. Da Bijodbuphenin in Wasser unlöslich ist, wurden die meisten Versuche mit dieser Verbindung mit einer wässrigen Suspension durchgeführt.

I) Toxizität

A. Akute foxizität ·

a) Die Ergebnisse, die mit dem Hydrochlorid von Biehlorhuphenin, dem Hydrochlorid you Dibrombupheniii und mit Dijodbüphenin erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle I gleichzeitig mit den Ergebnissen genarmt, die mit Bupheniii« hydrochlorid (Vergleiehsverbindung) erhalten wurden*

!Tabelle 1

Biehlor- Mbrom·» Bljod« bapheain- btiphesriin- buphenin hyäi'O- hyäro-
cikloTlä, Chlorid, mg/kg mg/kg mg/kg

Bupheninhydröchlorid, mg/kg

Ratte, laBgsame Perfttsion i.v. 57,9

Maas _t schnelle

48

67*7

f intraperitoneal

Maus,, oral

>60Ö Big/kg Ckeise Mortalität)

39 ίύύ

300

>600 >2 (keiße Mortalität)

Auls iiesen Werten ist zu. folgern, daß Baipheöin·, b-aphenin und Bibromibttpheniii bei iEitravenb'ser Verabfolgung etwa die gleiche Toxizität haben. Bei oraler Verabfolgung ist die akute foxizität van Bibrömbuphenin und Bijodbuphenin äußerst gering. UIe letiBle Mindestdosis könnt© nicht

■bestimmt werden,, Das gleiche ist der Fall "bei Dijodbuphenin bei intraperitonealer Verabfolgung. Diese beiden Verbindungen haben eine viel geringere Toxizität als Buphenin_o

b) Die akute Töxizität (IiD^q) von Dijodisöxsuprin bei der !Maus bei VerabJblgung als Suspension in Pflanzenharz liegt intraperitöneal über 600 mg/kg (keine Mortalität) und oral über. 1 g/kg (keine Mortalität). Die letnale Mindestdosis konnte nicht bestimmt werden* Dijodisassuprin hat eine viel geringere Toxizität als Isoxsuprin, dessen Toxizität bei 250 bzw* 6ÖÖ mg/kg liegt.

E) Sabakute , Töjxizität. » Verträglichkeit

Dijodbuphenin wurde Ratten und Hunden oral in steigenden Dosen, verabfolgt i

a) 20 Ratten (1Ö männlich und 10 weiblich) erhielten täglich die folgenden Dosenϊ

25 mg/kg für eine Dauer von 3 Tagen .

50 ffig/kg während der folgenden 3 'Säge, IGO fflg/kg. während der folgenden 3 Tage*

Als yergleichstiere dienten 12 Ratten_e Während dieses suGhs, del? 11 iäge dauer'tei Würd.en Keinerlei besondere Si^pi/ome * keine Mortalität und keine Veränderung der Kurve der &ewiöhtszunähme iin ?ergieich zu den Vergleichstieren festgestellt* .

b) 3 fflännliehe Hunde erhielten täglich die folgenden Doseni

25 mg/kg für eine Dauer von 3

50 mg/kg währ-end der folgenden 3

75 mg/kg während der folgenden 3 Tage.

Während der ersten 6 Tage der Behandlung (25 und 50mg/kg/Tag) wurden keinerlei besondere Symptome festgestellt. Als die Tagesdösis aöf 75 mg/kg erhöht wttrdei zeigte einer der 3 Hunde, der während der ersten 6 Tage 1,5 kg verloren hatte, Anzeichen von Atemstörungen und ausgesprochene Appetitlosig—

10983R/173 5 _BAD

keit. Er ging am neunten Tag ein. Die Autopsie dieses Tieres ergab eine Reizung der Schleimhaut des Magens und Zwölffingerdarms und eine leichte Pulmonalkongestion. Die "beiden anderen Tiere zeigten, keinerlei Symptome. Das eine hatte sein Anfangsgewicht "behalten. Das andere Tier behielt sein Anfangsgewicht während der ersten 6 Tage und verlor dann 1 kg.

II) Allgemeine Wirkungen

Die nachstehend 'beschriebenen Versuche wurden mit Dijodbuphenin vorgenommen.

1) Herz in situ (Ratte): 20-60 mg/kg Dijodbuphenin intraduodenal oder intraperitoneal haben keine feststellbare Wirkung auf die Herzkontraktionen und auf die Effekte von Inhibitoren.

2) Atmung (Ratte): 10-50 mg/kg Dijodbupheninintraduodenal haben keine starke Wirkung auf die Amplitude und den Atmungsrhythmus.

3) Darm in situ (Meerschweinchen): 50 und 100 mg/kg Dijodbuphenin oral verändern nicht die Darmperistaltik beim Meerschweinchen.

III) Wirkungen auf den Blutdruck A. Versuche mit Pijodbuphenin

1) Die Wirkungen von Dijodbuphenin und Buphenin auf den Blutdruck wurden an der betäubten Ratte und am unbetäubten Kaninchen beobachtet.

a) Betäubte Ratte (Druck der Kopfschlagader): aa) Bei intradtiodenaler Verabfolgung in Suspension bewirken äquimolare Dosen von 8,2 mg/kg Diäodbuphenin und 5 mg/kg BupheninhydroChlorid eine anhaltende Druckerniedrigung um 20 bis 40 mm Hg. Die Intensität und Dauer dieser Druckerniedrigung sind bei den beiden Produkten vergleichbar. Beide haben ähnliche adrenolytisohe Wirkungen.

109838/1735

bb) Bei intravenöser Injektion als O_g4$ige lösung der Base in einer 3$igen wässrigen Weinsäurelösung bewirken äquimolare Dosen von 250 und 500 jug/kg Dijodbuphenin und 135 bezw«, 270 ttg/kg Buphenin zunächst eine starke Blutdruckerniedrigung (30 bis 60 mm Hg), die einige Minuten dauert,und dann eine sekundäre, sehr lange anhaltende Drucksenkung um 20 bis 30 mm Hg. Auch hier sind die Wirkungen ähnlich. Das gleiche ist der Pail, wenn die Produkte langsam durch Perfusion gegeben werden.

Q b) Unbetäubtes Kaninchen (Femoraldruck): Äquimolare Dosen von 4 mg/kg Dijodbuphenin und 2,2 mg/kg Buphenin als 0,4$ige Lösung in einer 3$igen Weinsäurelösung wurden 3 Kaninchen an drei aufeinanderfolgenden Tagen intravenös injiziert, wobei die Präparate wie folgt gewechselt wurden:

Kaninchen Ur.1 Kaninchen Nr»2 Kaninchen Nr.3

I.Tag Dijodbuphenin Buphenin Buphenin 2βTag Buphenin Dijodbuphenin Dijodbuphenin

3. Tag Dijodbuphenin Buphenin Buphenin

Die als Folge der Injektionen der beiden Verbindungen fest- ~ gestellten Blutdrucksenkungen waren hinsichtlich Intensität ™ und Dauer gleich: Im Durchschnitt 40 mm Hg für eine Dauer von wenigstens 3 Stunden.

Hieraus kann gefolgert werden, daß die blutdrucksenkende Wirkung von Dijodbuphenin derjenigen von Euphenin bei äquimolaren Dosen gleichwertig ist.

2) Blutdruck bei der unbetäubten Ratte (Glono-CheTillard-Apparatur)

Erster Versacht 100 mg/kg Dijodbuphenincral bewirken eine verzögert eintretende (etwa 50 Minuten nach der Behandlung) und lang anhaltende maximale Senkung des mittleren und maximalen Drucks um 20 bis 30 um Hg.

109838/173 5

Zweiter Versuch: Die Versuche wurden wiederholt, wobei eine Dosis des Produkts von 200 mg/kg oral gegeben würde. Die erzielte Drucksenkung^war nicht stärker als die mit ICO mg/kg oral erzielte Senkung« Sie war ebenfalls lang anhaltende

3) Blutdruck bei Ratten, mit künstlich erzeugtem Bluthoch- druck ■ -,·,■ " ; '

(Einmalige Behandlung): Die Hypertonie wurde durch Entfernung einer Niere und Einschnürung der anderen Niere in einer Kollodiumkapsel erzeugt. Ergebnisse:

Ratte Dosis, oral Blutdruck vor Blutdruck nach Behandlung Nr. mg/kg Behandlung mit Dijodbuphenin beim

cm Hg "...._ Maximum der Wirkung

1 100

2 — 3

4 -

5 200

6 -

Die Wirkung setzt langsam ein, erreicht ihr Maximum ungefähr 1 Stunde nach der Behandlung und hält wenigstens drei Stunden an. Nach weiteren 19 Stunden hat der Blutdruck wieder seinen Anfangswert angenommen.

4) Blutdruck bei Ratten, mit künstlich egztüj^teg Hy-certonie

(Wiederholte Behandlung): 3 Ratten mit künstlieh durch Einschnürung der Nieren erzeugter Hypertonie erhalten oafal täglich 100 mg/kg Dijöäbttphenin für eine Dauer von fünf aufeinanderfolgenden iagen. Der Blutdruck wia?d am wachen £ier mit der Öiöno-Öhevillard-Apparatur gemessen;* folgende Ergebnisse werden erhaltenί

15-19.	10-13
16-20	11-1-5
14-19	9-13
13-18	9-13
17-20	10-13
17-21	10-13

1098 38-/173 5

1688930

1.Tag

Blutdruck vor Behandlung

Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung

2_eTag ,

Blutdruck vor der Behandlung

Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung

3. Tag

Blutdruck vor der Behandlung

Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung

Blutdruck vor der Behandlung

Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung

5. Tag

Blutdruck vor der Behandlung

Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung

Ratte Ratte Ratte Nr₀4 Nrο 8 ' Nr₈12

cm Hg _L
13-19 18-25 12-17

10-15 11-15 8-12

10,5-13 17-24 12-13 7-12 14,5-21 10-13

11-15 16-23 12-17 11„15 15-22 11-48

11-14 15,5-21 12,5-17,. 10-14 13-20 11-16

10-14 16-22 11,5-16 10-14 12-18 11,5-15

Die blutdrucksenkende Wirkung von Dijodbuphenin ist nach der dritten Behandlung auf Null gesunken« Nach Beendigung des Versuchs stieg jedoch der Blutdruck der Ratte Nr.-4 nach der Behandlung nicht mehr auf den ursprünglichen Wert, und bei der Ratte Nr, 8 wurde am fünften Tag erneut eine gute Wirkung des Produkts festgestellt,

B. Versuche mit Dichlor- und Dibrombuphenin Blutdrucksenkende Wirkung ■ . . ■ ^:

Die Wirkungen von Dichlorbuphenin und Dibrombuphenin bei intravenöser Verabfolgung auf den Blutdruck an der Karotis wurden beim betäubten Meerschweinchen beobachtet» Die-Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt.

10 9 8 ^ ^pΛ 1-7-2.5

BAD

Tabelle II

Dichiorbupheninhydrochlorid

Dibrombu- Bupheninhydrophenin- chlorid (Verhydrobromid gleichsver-

bindung)

Dosis (=0,75 mMol/kg) 0,3 mg/kg

38 mm Hg

Senkung des Blutdrucks

Dauer der Blutdrucksenkung 6 Minuten

Dosis(=1,5 mMol/kg) 0,6 mg/kg

Senkung des Blutdrucks 33 mm Hg

Dauer der Blutdrucksenkung 17_f5 Min_e

0,4- mg/kg O₈ 25 mg/kg

41 mm Hg 38 mm Hg

11 Minuten 7 Minuten

0,8 mg/kg 0,5 mg/kg

41 mm Hg 39 mm Hg

24 Minuten 25,2 Minuten

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindungen eine ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung der gleichen Größenordnung wie Buphenin aufweisen«

0, Versuche mit Dijodisoxsuprin

Die Wirkungen von Dijodisoxsuprin auf den Blutdruck wurden an betäubten Ratten an der Karotis ermittelt. Das Produkt wurde intraduodenal als Suspension in einem Pflanzenharzsirup injiziert.

Eine Dosis von 3,27 mg/kg Dijodisoxsuprin ergab eine lang anhaltende Senkung des Blutdrucks um 50 und 1 5 mm Hg. Diese Verbindung zeigt somit eine starke blutdrucksenkende Wirkung der gleichen Größenordnung wie bei Isoxsuprin in äquimolarer Dosis. Unter den gleichen Bedingungen werden mit Isoxsuprin lang anhaltende Blutdrucksenkungen um 20, 30 und 35 mm Hg erhalten·

IV. Erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße ^;

Die gefäßerweiternden Wirkungen wurden durch Erhöhung der Temperatur des Ohrs von wachen Kaninchen und Meerschweinchen gemessen. Als Testverbindung diente Dijodbuphenin.

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a) Waches Kaninchen

Die Messungen der Hauttemperatur wurden gleichzeitig mit den Messungen des Blutdrucks an der Femoralis bei den often "beschriebenen Versuchen vorgenommen (intravenöse Injektion von 4 mg/kg Dijodbuphenin und 2,2 mg/kg Buphenin *±W Weinsäurelösung)« Die Injektion von Dijodbuphenin ruft eine Erhöhung der Temperatur des Ohres um 8-10° hervor, während die äquimolare Dosis von Buphenin die Temperatur nur um etwa 5⁰C steigert.

Tj.) Waches Meerschweinchen .

Dijodbuphenin, das 4 Tieren oral als Suspension in G-ummischleim in einer Dosis von 150 mg/kg gegeben wird, erhöht die Temperatur des Ohres jeweils um

6,5⁰C für eine Dauer von 2,5 Stunden 8⁰C für eine Dauer von mehr als 1 Stunäe 12⁰C für eine Dauer von mehr als 6 Stunden 10⁰C für eine Dauer von mehr als 5 Stunden

Buphenin hat bei Verabfolgung unter den gleichen Bedingungen bei Dosen bis 200 mg/kg (2,5-fache äquimolare Dosis) keinerlei Wirkung auf die Hauttemperatur. Dijodbuphenin hat somit eine entschieden stärkere gefäßerweiternde Wirkung als

Buphenin.

V. Wirkung auf die blutdrucksteigernden Effekte von

a) Noradrenalin (Ratte)! Durch 0,4 /ig Noradrenalin i«v_e erzeugte Hypertonie, die 32 mm Hg betrug, wird nach Verabfolgung von 10 mg/kg Dijodbuphenin intraduodenal um 10 mm Hg gesenkt.

b) DMJä? (Jodid von 1,1-Dimethyl-4-phenylpiperazinium): Dijodbuphenin in einer Dosis von 10 mg/kg intraduodenal senkt die durch DMPP erzeugte Hypertonie (40 jug/kg) um l ^

maximal
c) Tyramini Dijodbuphenin in einer Dosis von 10 mg/kg intra

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duodenal verändert nur unbedeutend die durch 250 Jßg/kg Tyramin erzeugte Hypertonie. ;

d) Erregung des Splanchnikus (Ratte):

Diese Erregung erzeugt eine Hypertonie (sympathischen Ursprungs)« Dijodbuphenin in einer Dosis yon 20 mg/kg intraperitoneal erniedrigt diese Hypertonie starke

Die Verbindungen der Formel" (I) sind vorteilhaft in der Humanmedizin für die Behandlung aller Formen von Hypertonie und als Mittel zur Erweiterung der peripheren Gefäße verwendbar. Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können oral, rektal oder örtlich angewendet werden« Die übliche Dosierung beträgt 5-200 mg Wirkstoff/24 Stunden oral oder rektal. Bei örtlicher Anwendung als Mittel zur Erweiterung der peripheren Gefäße können mehrere Anwendungen innerhalb von 24 Stunden vorgenommen werden. Als Beispiele werden nachstehend einige pharmazeutische Formen der Verbindungen der Formel (I) beschrieben. .

t) Tabletten mit darmlöslichem Überzug .

Kern: Dibrombupheninhydröchloriä 15 mg

Stärke, Lactose, Talkum und- Magnesium-

stearatf nach Bedarf

Hüllei Celluloseacetatphthalat, erforderliche Menge für eine Tablette mit einem Endgewicht von etwa 0,25 g

2) Tabletten mit dünndarmlöslicher Hülle

Kern: Dijodisoxsuprin 7,5 mg

Stärke, Lactose, Ta-rlkum und Magnesium-

stearat nach Bedarf

Hülle: Gemisch von Polymethacrylaten, erforderliche Menge für eine Tablette mit einem Endgewicht von etwa 0,25 g

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3) Tablette mit dünndarmlöslicher Hülle

Kerns Dijodbuphenin 10 mg

Stärke, Lactose, Talkum und Magnesium-

stearat nach Bedarf

Hülles Gemisch von Polymethacrylaten, erforderliche Menge für eine Tablette mit einem Sndgewicht von 0,25 g

4) Tabletten

Dijodbuphenin 25 mg

Hilfsstqfff Stärke, Lactose_? Talkum und

•Magnesiumstearatj erforderliche Menge für eine Tablette mit einem Endgewicht von 0,25 g

J5) Supppsitorien

Dibrombuphenin 50 mg

Hilfsstoff: halbsynthetische Glyeeride, Menge nach Bedarf für ein Suppositorium ait einem Endgewicht von etwa 2 g

6)Suppositorien

Dijodisoxsuprin 20 mg

Hilfsstoff: halbsynthetische G-lyceride, erforderliche Menge für ein Suppositorium mit einem Endgewicht von etwa 2g

7) Suppositorien

Dijodbuphenin 50 mg

™ , Hilfsatoff; halbsynthetische Glyc&ride, erforderliche Menge

für ein Suppositorium mit einem Endgewicht von etwa 2 g

8) Salbe mit 1 Gew«-^ Dibrombuphenin und einer üblichen Salbengrundlage. = "

9) Salbe mit 2 Gew„-$ Oijodbuphenin und einer üblichen Salbengrundlage β

Um die vorteilhaften Wirkungen „der Verbindungen der Formel (I) in der Humanmedizin, insbesondere bei der Behandlung der Hypertonie zu veranschaulichen, werden nachstehend die Ergebnisse von klinischen Versuchen genannt, die unter Verwendung von Dijodbuphenin als repräsentativen Vertreter cLex* G-ruppe durchgeführt wurden«

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BAD ORIGINAL

668930

Dijodbuphenin in Form von Tabletten mit 50 mg Wirkstoff wurde zunächst fünf alten Kranken gegeben, deren Blutdruck trotz Behandlung mit verschiedenen blutdrucksenkenden Mitteln über 200 lag. Die Ergebnisse sind erstaunlich, wie die nachstehenden Beobachtungen zeigen,

.Beobachtung Ir.1: Frau von 78 Jahren mit einfacher Hypertonie ohne Komplikationen an den inneren Organen. Der Blutdruck vor der Behandlung beträgt trotz vorheriger regelmäßiger Behandlung mit klassischen blutdrucksenkenden Mitteln 215. -Der Blutdruck wird morgens und abends gemessen.

1	«Tag (2	Tabletten: 1 morgens, 1 abends)	185 - 175
2		dto *	150 - 135
3	. »	dto.	150 - 155
4-	.Tag	dto _β	155 - 155
5		dto.	HO * 130
6	11	dto,	140 - HO
7	Il	dto.	HO - HO
8	Il	dto ο	HO - 120
9	. J' (1	Tablettes 1/2 morgens,1/2 abends)	120 - 120
10		dto.	120 - 125
11	Il	dto.	120 - 120

Kein Zwischenfall, keine Unverträglichkeit.

Blutzusammensetzung vorher und am zehnten Tag ohne Veränderung. ' ' ■ Stabile Azotämie: 0,35 vorher, 0,33 am 10»Tag.

Beobachtung Nr.2; Frau von 81 Jahren mit Hypertonie seit mehr als 20 Jahren; hatte vorübergehend eine leichte linksseitige Lähmung, zweiseitige Schwerhörigkeit durch Otoslde- rose. Der Blutdruck beträgt 205 vor der Behandlung trotz vorheriger regelmäßiger Behandlung mit klassischen blutdrucksenkenden Mitteln. Der Blutdruck wird morgens und abends gemessen..

1098 36/1735

- H-

1.	Tag	C2 Tablet
2.	Tag	dto.
3.	Il	it
4.	Il	Il
5.	I?	Il
6.	Il	11
7.	Il	ti
8.	Il	Il
9.	1»	Il
10.	I!	(1 Table
1.1.	Il	dto.
12.	Il	dto·

166	89 30
190	- 195
180	-165
170	- 170
180	- 190
165	- 170
150	- 150
150	- 150
150	-150
150	- 135
140	- 135
130	-125
125	- 130

'I — —— — o—--— ;

1/2 abends)

Kein Zwischenfall, keine Unverträglichkeit Blutzusammensetzung ohne Veränderung Azotämie: 0,40 vorher, 0,45 nach 10 Tagen.

Beobachtttng Nr. 3^5 ■*

Diese drei Beobachtungen sind mit den vorhergehenden Beobachtungen vergleichbar; 3 Frauen im Alter von mehr als 70 Jahren, deren Blutdruck trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden Mitteln über 200 bleibt· Der Blutdruck fällt allmählich bereits vom ersten Tag ab und stabilisiert sieh zwischen 160 und 130 und bleibt bei diesem Wert mit einer einzigen Tablette/Tag des erfindungsgemäßen Medikaments.

Die folgenden Beobachtungen veranschaulichen weitere Fälle von Hypertonie, die mit Dijodbuphenin (Tabletten mit je 25 mg Wirkstoff) behandelt wurden,

Beobachtung Nr.6:

Frau von 61 Jahren: Hämorrhagie mening», symptomatisch behandelt. Blutdruck zu Beginn 205· Nach befriedigender allgemeiner Erholung ohne wahrnehmbare Folgeerscheinungen wird mit der Behandlung der Hypertonie mit Di jodbuphenin begonnen: 2 Tabletten pro Sag.

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Eine allmähliche Besserung der täglich gemessenen Werte, insbesondere des unteren Wertes, der sich auf etwa 80/90 einstellt» wird festgestellt. Gesamtdauer der Behandlung 15 Tage,

Beobachtung Ur₈ 7? Frau von 58 Jahren, eingewiesen zur Peststellung der Ursachen einer seit einigen Jahren vorhandenen Hypertonie, verschiedene subjektive Beschwerden? Kopfschmerzen an der Stirnseite, Schwächegefühl, Herzklopfen, Blutdruck 200/11O₉ Keinerlei organische Ursache kann festgestellt werden. Augendruck 60·

Eine Behandlung mit Dijodbuphenin in einer Dosis von 2 Tabletten pro Tag ergab eine sehr befriedigende allmähliche Verbesserung der Druckwerte. Zu Beginn der Behandlung naoii 6-tägiger vollständiger Ruhe betrug der Blutdruck 19O/112₉p, am zweiten Tag 180/100, am vierten Tag 180/90 und am seens-se=: Tag 170/85. Der Blutdruck blieb bei diesen Werten bis zur Entlassung. Gesamtdauer der Behandlungϊ 12 Tage*

Beobachtung Mr.8; Frau von 50 Jahren. Blutdruck 200/120, minimaler Augendruck (pression arterielle rStinienne minimum) bei 55, festgestellt gelegentlich einer allgemeinen Untersuchung wegen Asttenle. Die biologische Untersuchung ergab keine feststellbare Anomalie. Die Kranke erhielt während der 12 Tage Krankenhausaufenthalt täglich 2 Tabletten Di^oc*- buphenin. Vom dritten Tag ab betrug der Blutdruck 180/100 und dann 170/90. Am folgenden Tag waren die Zahlen unverändert. Insbesondere lag der untere Wert immer unter 100»

Beobachtung Nr,9s Frau von 71 Jahren, eingewiesen wegen Ify-okardinfafckt. Hypertonie seit wenigstens 5 Jahren bekannt* Der obere Wert schwankt ständig zwischen 180 und 200 und der untere Wert zwischen 105 und 120. Ein Versuch einer Behandlung mit Dijodbuphenin in einer Dosis von 2 Tabletten/Tag hatte ermutigende Ergebnisse. Die täglich überwachten Blutdruckzahlen zeigten eine deutliche Besserung der Hypertonie an_e Insbesondere blieb der untere Wert ständig awlseiisn βοά»«« 90. Ä

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Beobachtung Nr„10; Frau von 68 Jahren, Folgeerscheinungen einer rechtsseitigen Lähmung, die vor 6 Monaten gelegentlich einer Blutdrucksteigerung auf 210/140 eintrat« Seitdem blieben die Werte bei 200/120. Beginn einer diffusen zerebralen Sklerose. Behandlung mit 2 Tabletten Dijodbuphenin pro Tag während einer Dauer von 15 Tagen« Die regelmäßig kontrollierten Werte ergaben ein gutes Gesamtresultat: oberer Wert zwischen 160 und 180, unterer Wert zwischen 80 und 1Q0_o

Beobachtung Ur.11: Frau von 67 Jahren, Hypertonie seit einigen Jahren bekannt: oberer Wert gewöhnlich bei etwa 190-200,unterer Wert bei 110-120» Arteriosklerose, souffle systolique de base, häufige Kopfschmerzen» Behandlungen mit 2 Tabletten DiJOdbuphenin täglich. Nach 10~tägiger Behandlung stellt die Kranke ein besseres allgemeines Gleichge,-wicht fest. Die Blutdruckwerte haben sich gebessert: Oberer Wert 160/170, unterer Wert 80/90. Fortsetzung der Behandlung für weitere 3 Wochen mit dem gleichen günstigen Ergebnis.

Beobachtung Nr„12: Frau von 60 Jahren. Diabltique plÄthorique, Bluthochdruck 200/120. Das Gleichgewicht der Diabetes stellt sich nach einer von Gluciden freien Diät in Verbindung mit einem Biguanid ein. Zur Behandlung der Hypertonie wird Dijodbüphenin in einer Dosis von 2 Tabletten/Tag verschrieben· Eine allmähliche Besserung der Werte tritt ein. Vom dritten Tag ab liegt der untere Wert bei 100, am sechsten Tag bei etwa 85. Das so erhaltene gute Ergebnis bleibt bei Fortsetzung der Medikation bestehen«»

Beobachtung Nr.13: Frau von 70 Jahren. Myocardinfarkt vor 5 Jahren. Behält eine Linksinsuffizienz, richtig ausgeglichen durch Digitalin und Diurltique. Blutdruck 190/110, Augen- ,druck 55·

Behandlung mit täglich 2 Tabletten Dijodbuphenin. Gute Ergebnisse: Senkung der Blutdruckwerte unter günstigen Bedingungen: 180/100 am dritten Tag, 170/95 am sechsten Tag, 170/85 am zehnten Tag.

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Beobachtung Ür«,i4» Frau von SO Jahren. Hypertonie seit 5 Jahren bekannt, wurde bereits mehrmals behandelt» Eingewiesen zur allgemeinen untersuchung» Augendrucfc bei 55*

Blutdruck nach 4 lagen vollständiger Ruhe: 20Ü/1ΐ5· Dijodbuphenini 2 Tabletten/Tag. Blutdruck am dritten Tag 180/100, am fünften Tag 175/90i am-10.lag 170/85, Sehr guter allgemeiner Eindruck* Die Kranke bittet um· Fortsetzung der Medikation als ambulante Behandlung*

Beobachtung Hr. 1.5* Frau von 72 Jahren» Blutdruck 190/110 -bei Einweisung ins Krankenhaus wegen chronischer Pneumopathie« .

Behandlung mit täglich 2 tabletten Di^odbupheniji.. Sehr gute Ergebnisse vom dritten Tag ab. Unterer Wert des Blutdrucks bei 90, oberer Wert bei 175. Blutdruck am sechsten Tag 170/85. Nach einem Krankenhausaufenthalt von 15 Tagen wird die Kranke mit einem Blutdruck von etwa 170/85 entlassen.

Diese Ergebnisse zeigen, daß Dijodbuphenin in einer großen Zahl von Fällen von Hypertonie unbestreitbar blutdrucksenkende Eigenschaften hat (mehr als 7556 gute, Ergebnisse bei allen durchgeführten Beobachtungen). Die Verträglichkeit des Produkts ist bemerkenswert. Die wichtigste Tatsache besteht zweifellos darin, daß ein Mittel verfügbar ist, das gleichzeitig wirksam und vollständig, unbedenklich ist.

Beispiel 1

Herstellung von 1 - (3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol-(X « Cl, R=OH₂-CgHc) (Diohlorbuphenin). ~ ·

Man löst 16,8 g Buphenin (p-Hydroxyphenyl-1 (methyl-1 phenyl-2 propylamino)-2 propanol) in 250 ml kristallisierbarer Essigsäure unter leichtem Erwärmen. In die gekühlte und mechanisch gerührte Lösung leitet man 4,6 g gasförmiges Chlor ein« Man rührt noch 30 Minuten, nutsoht ab und wäscht die gebildete Fällung, mit Ither, Man engt- das lutera* unter

vermindertem Druck zur T_rockene ein, vereinigt den Rückstand mit der Fällung und kristallisiert aus Aceton um. Hierbei erhält man das Hydro chi ο rid von Dichlorbuphenin vom Schmelzpunkt 2I8°G* Die Base von Diehlorbuphenin erhält man durch mehrstündiges Rühren mit 2 00 ml einer 2n-Kaliumbicarbönatlösung und 600 ml Äther. Die Base wird abgenutscht, mit Wasser und Äther gewaschen und im Exsiccator unter vermindertem Druck getrocknet* Man erhält 10,5 g Diehlorbuphenin als Base vom Schmelzpunkt 182-183°C.

Α Beispiel 2

Herstellung von1-(3,5-Dibrom~4-hydroxyphenyl)-2 (1-methyl-3-phenylpropylamino)propanol (X=Br, R= -OHg-CgHc) (Dibrombuphenin).

Man löst 15 g Buphenin in 200 ml kristallisierbarer Essigsäure unter leichtem Erwärmen. Nach Abkühlung gibt man tropfenweise unter ständiger Bewegung eine Lösung von 5,1 ml Brom in 50 ml kristallisierbarer Essigsäure zu. Das ausgefällte Dibrombupheninhydrobromid (19,1 g) wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Die Base des Übrombuphenins wird durch mehrstündiges Rühren mit 200 ml einer 2n-Kaliumbicar-, bonatlösung und 600 ml Äther gebildet. Die Base wird abge-. mk nutscht, mit Wasser und mit Äther gewaschen und im Exsiccator unter Vakuum getrocknet. Hierbei werden 12,9 g Dibrombuphenin vom Schmelzpunkt 192-193°C erhalten. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 22O⁰O.

Beispiel 3

Herstellung von 1-(4-Hydroxy-3,5-dijodphenyl)-2-(1-methyi-2-phenoxyäthylamino)propanol (X=J, R=Phenoxy) (Dijodisoxsuprin)

A. Durch Jodierung in ammoniakalisehern Medium Eine lösung von17_t15 g (0,0675 Mol) Jod in 450 ml 95^igem Alkohol wird tropfenweise zu einer Suspension von 10g (0,03 Mol) iBoxsuprinhydroohlorid (/?-(1-Methyl-2-phenoxyäthylaBinoJpropanol) in einem Q-emiach von 130 ml Wasser und 210 ml konzentriertem Ammoniak (22° Bl) gegeben. Während

dieser--Zugabe löst sieb das Isoxsuprin allmählich unter Bildung einer vollkommen klaren Lösung„ Anschließend erscheint eine weiße Fällung aus Dijodisoxsuprin<> Die Fällung wird abgehutscht und mit Wasser, dann mit Äthylalkohol und schließlich mit Äther gewaschen. Hierbei werden 9,5 g (Ausbeute 57$) Dijodisoxsuprin vom Schmelzpunkt 195-198⁰C in geschlossener-¹ Kapillare (Zers.) erhalten.

B. Durch Jodterung in Gegenwart von Äthylendiamin

Kaliumiodid mit Eine gaidier Lösung von/D, 22 Mol Jod wird in kleinen Portionen unter ständigem Rühren unter jeweiligem Abwarten vollständiger Entfernung vor jedem Zusatz zu einer Lösung von 0,1 Mol Isoxsuprin in einer 6O#igen Lösung von 0,05 Mol Äthylendiamin gegeben, wobei nach Bedarf etwa 10 ml Alkohol zugesetzt werden, um ein homogenes Gemisch zu erhaltene Nach einer Kontaktdauer von 2 Stunden bei der

das Temperatur des Laboratoriums wird/durch Kristallisation

•«tee abgeschiedene Produkt gereinigt.

C. Durch Jodierung in Gegenwart von Äthylamin

Eine Lösung von 1,25 Mol Jod und 400 g Natriumiodid in 1,3 1 Wasser wird tropfenweise unter mechanischem Rühren zu einer Lösung von- 0,56 Mol Isoxsuprin in 1 1 einer 2Obigen wässrigen Äthylaminlösung gegeben. Nach erfolgter Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt« Das Dijodderivat fällt aus« Es wird in der oben beschriebenen Weise gewaschen und gereinigt.

Beispiel 4

Herstellung von 1-"(3,5-Dijod-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)propanol (X=J", R=CH₂C₆H^).

24 g Bupheninhydrochlorid werden in einem Gemisch von 440 ml 34#igem Ammoniak (d=0,89) und 315 ml Wasser suspendiert. Unter gutem Rühren werden allmählich 41 g Jod, da.s in 1080 ml 96#igem Alkohol gelöst ist, zugesetzt. Während dieser Zugabe, die in etwa 30- Minuten erfolgt, löst sich

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das Bupheninliydrochlorid sehr schnell, worauf das Diiodbuphenin in Form eines kristallinen Pulvers ausfällt» Anschließend wird- noch 1 Stunde gerührt« Die Fällung wird, abgenutscht,, mit Wasser, dann mit Alkohol und mit Äther gewaschen und abschließend unter vermindertem Druck in einem Exsiccator in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid getrocknete Hierbei werden etwa 23 g mit 1 Mol Äthanol solvatisiertes Dijodbuphenin in Form eines weißen mikrokristallinen Pulvers erhalten.

Schmelzpunkt (langsames Erhitzen): 185°C (Zers.)i scharfer Schmelzpunkt 212⁰C₀

Analyse des im Wärmeschrank bei 75-80⁰C bis zur Gewichts-, konstanz getrockneten Produkts: »

Gefunden: ⁼

Berechnet für C^₉H₂₃I₂NO₂

Dijodbuphenin hat die folgenden Löslichkeitseigenschaften: Unlöslich in Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther und Benzol; sehr wenig löslich in heißem Äthylacetat, Butanon und Chloroform; löslich in heißem Pyridin, heißem Dimethylformamid, heißem Dimethylsulfoxyd und heißem Dioxanj leicht löslich ir. kristallisierbarer Essigsäure.

Bei der Herstellung von Dijodbuphenin kann das Ammoniak durch Äthylendiarain oder Äthylamin ersetzt werden, wie in Beispiel 3 beschrieben« ,

	C	B	36 40	46	I	2	1·Τ
41 41	,47 ,42	4, 4,	20	46	,10	2	,72
41	,40	4,		,05	,54

BAD

Claims

Patentansprüche

CHOH - CH - NH - CH - CH₂ - R

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R ein Aryloxy oder Arylalkylrest ist, wobei die Arylkomponenten dieser Reste gegebenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Alkyl- und/oder Alkoxyreste und/oder durch Halogenatome substituiert sind, sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) 1-(5,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol oder sein Chlorhydrat.
3.) 1-(3, 5-Dibrom-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-5-phenylpropylamino)-propanol oder sein Chlor- oder Bromhydrat.
4.) l-(5_J5-Dijod-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol,
5.) 1- Ο* 5-Di«3od-4-hydroxy-phenyl) -2- (l-methyl-2-phenoxyäthylamino)-propanol.
6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

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CH, CH

ι I

CH - NH - CH -

CHOH - CH - NH - CH - CH₂ - R

in der R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenierungsmittel in einer zur Zuführung von 4 Chlor-, Brom- oder Jodatomen ausreichenden Menge umsetzt.
7·) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel in Form ihres Salzes verwendet.
8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7« dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Chlor oder Brom in Gegenwart von Essigsäure verwendet.
9.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Jod in Gegenwart von Ammoniak oder einem primären aliphatischen Amin verwendet.
10.) Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger.
11.) Therapeutisches Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an aktiven Substanzen von 5 bis 200 mg in der Einheitedosis.

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