DE3249251C2

DE3249251C2 - Therapeutische Mittel zur Behandlung von allergischen St¦rungen, Immunkomplexerkrankungen und Tumoren

Info

Publication number: DE3249251C2
Application number: DE19823249251
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Yokohama Kanagawa Kosuzume; Ei Tokio/Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Chiba Ohnishi; Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-02-09
Filing date: 1982-02-09
Publication date: 1985-05-09
Also published as: BE895861A; WO1983002724A1; DE3249251T1; IT1197567B; JPS6238329B1; AU8083682A; NL8220027A; SE8303729D0; EP0100366A1; IT8347674A0; SE8303729L; EP0100366A4; GB2126080A; GB8318580D0

Description

die eine erhöhte Durchlässigkeit aufweisen, ein und lagern sich längs der Basismembrane ab. Polymorphonukleare Leukozyten sammeln sich an den abgeschiedenen Stellen des Immunkomplexes durch Wirkung der leukozytischen chemotaktlschen Faktoren, die durch die Wirkung des Komplements gegenüber den abgeschiedenen Immunkomplexen gebildet werden. Die polymorphonuklearen Leukozyten geben beim Reagieren mit den Immunkomplexen verschiedene gewebeschädigende Substanzen wie Cathepsin D und E, Kollagenase, Elastase und Permeabilitätsfaktoren frei, und diese Substanzen schädigen dann schließlich das Gewebe. Das Niveau an Komplement in dem Serum eines Patienten mit einer Immunkomplexerkrankung wie SLE ist im allgemeinen niedrig, und die Schwere der Erkrankung steht in engem Zusammenhang mit der Abnahme des Komplementnlveaus. Dieses Absinken des Komplementniveaus beruht vermutlich auf einem zu großen Verbrauch von Komplement an den Stellen, wo die Reaktion zwischen den Antigenen und Antikörpern stattfindet, z. B. den Nieren und den Blutgefäßen. Die Immunkomplexe scheinen auch im Zusammenhang mit dem Blutkoagulatlonssystem zu stehen und man nimmt an, daß schlimmere Zustände durch verschiedene Mechanismen, wie einer Beschleunigung der Flbrinoidabscheidung auf dem geschädigten Gewebe, verursacht werden.

Für die Behandlung van Immunkomplexerkrankungen hat man z. Z. entzündungshemmende Mittel und Immunosuppresslve Mittel einschließlich Steroide zum Unterdrücken des hypersenslbillsierten Immunsystems und zum Vermindern von lokalen Entzündungen und Schmerzen oder Antikoagulantien und Antlplättchenmittel zur Verbesserung der Abnormalitäten in dem Koagulations-Fibrlnolysis-System In den Blutgefäßen verwende?. Da diese Arzneimittel jedoch nur eine geringe Wirkung zeigen und starke Nebenwirkungen aufwelsen, besteht ein großes Bedürfnis nach Arzneimitteln, die bei der Behandlung dieser Erkrankungen sehr sicher und sehr wirksam sind.

Zahlreiche Arzneimittel hat man bereits für die Behandlung von malignen Tumoren entwickelt. Diese Antltumormlttel kann man grob In zwei Typen einteilen. Der erste Typ schließt sogenannte Cytotoxlne cn, welche direkt das Tumorwachstum unterdrücken. Der zweite Typ schließt solche Arzneimittel ein, welche Indirekt das Tumorwachstum kontrollieren, indem sie die Tumoren als Fremdsubstanzen erkennen und die immunolo£)-schen Schutzfunktionen beim Wirt aktivieren. Die Arzneimittel des ersten Typs weisen jedoch keine ausreichend selektive Toxizltät gegenüber Tumorzellen auf und sie sind auch toxisch gegenüber den normalen Zellen des Wirts. Infolgedessen ist ihre Gesamtdosis erheblich limitiert. Der zweite Typ, d.h. die Immunopotentlatoren, weisen im Vergleich zu dem ersten Typ weniger häufig unerwünschte Nebenwirkungen auf, so daß sie Im allgemeinen sicherer angewendet werden können. Bei ihnen besteht jedoch das erhebliche Problem, daß, weil ein Tumor selbst In den normalen Zellen eines Patienten entsteht, dieser nicht durch die immunologische -30 Schutzfunktion ausreichend als Fremdsubstanz erkannt wird, und einige Immunopotentlatoren keine ausreichende Antitumorwirkung zeigen.

Aufgabe der Erfindung ist es, noch wirksamere therapeutische Mitte! gegen allergische Störungen, Immunkomplexerkrankungen und Tumore zu entwickeln. Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Humanpepsin eine starke antiallergische Wirkung aufweist und eine bemerkenswerte Unterdrückungswirkung gegenüber verschledenen Immunkomplexerkrankungen hat und gleichzeitig auch eine ausgezeichnete Antitumorwirkung aufweist.

Humanpepsin ist ein bekanntes Enzym (Hlrschowitz, Physlol. Rev., Band 37, Seite 475, 1958). Man kann es aus humanem Magensaft, den Magenschleimhautmembranen oder aus Urin oder durch eine geeignete Kombination bekannter Methoden zum Reinigen von Protein, z. B. durch Aussalzen, Adsorptionschromatographie unier Verwendung eines anorganischen Adsorbens, durch Ionenaustauschchromatographle unter Verwendung von -to Ionenaustauschharz, durch Gelchromatographie mit Molekularsi"bwlrkung etc. gewinnen. Eine große Menge an Humanpepsin kann man auch durch Zellkultivierung von Pepsin produzierenden Zellen, z. B. den Hauptzellen der Magenschleimhaut, mittels Pepsln-produzlerender Zelien, die mit Cancerzellen verbunden sind oder durch Genengineering, wobei beispielsweise ein komplementäres DNA durch Umkehrtranskrlptase aus einem Scnablonenmessenger-RNA (template messenger RNA) für Humanpepsin, wobei das so gebildete DNA in E. coli inkorporlert wird, gewinnen.

Beispielsweise wird nach der Methode von Tang (Methods in Enzymol., Band 19, Seite 406, 1970) Humanmagensaft durch eine Amberllte IRC-50-Säule, die mit 0,2 M Cltratpufferlösung (pH 3,0) ins Gleichgewicht gebracht wurde, geschickt, um das Pepsin abzuscheiden. Die Säule wird mit 0,2 M Cltratpufferlösung (pH 3,8) gewaschen, und das Pepsin wird mit 0,2 M Cltratpufferlösung (pH 4,2) elulert. Das Eluat wird wiederholt In der gleichen Welse wie oben Chromatographien, wobei man Humanpepsin erhält.

Das nach der obigen Methode erhaltene Humanpepsin hat ein Molekulargewicht von 32 000 bis 38 000, ermittelt durch Gelchromatographie über Sephadex G-100; einen tsoelektrlschen Punkt von 1 bis 3 durch Isoelektrofokussierung auf Ampholite; eine Maxlmalabsorptlon bei 278 nm; es zeigt eine positive Reaktion gegenüber Nlnhydrlnreaktlon und Ist leicht löslich In Wasser und unlöslich In Ether oder Chloroform.

Humanpepsin entwickelt eine starke hydrolytische Aktivität gegenüber Hämoglobin Im sauren Bereich unterhalb pH 7,0 und seine Aktivität wird erheblich durch Pepstatin Inhibiert. Außerdem Ist Humanpepsin im sauren Bereich von weniger als pH 7,0 stabil, während es Im alkalischen Bereich oberhalb pH 8,0 Instabil Ist.

Die pharmakologische Wirkung und Toxlzität von Humanpepsin wird nachfolgend In den Versuchsbeispielen beschrieben. «>

Versuchsbeispiel 1
Unterdrückungswirkung auf die Bildung von Antlovalbumln Ig E-Antikörper

Gruppen aus jeweils 10 männlichen Wlstar-Ratten mit einem Gewicht von i80 bis 200 g wurden verwendet. '/,n mg Ovalbumln wurcf zusammen mit 20 mg Alumlnlumhydroxidgel Intraperltoneal Injiziert. Am folgenden Tag wurde Humanpepsin intravenös einmal täglich während 14 Tagen injiziert. Am siebten, zehnten und vier-

zehnten Tage nach der Verabreichung von Ovalbumln wurden Blutproben gesammelt und das Niveau an Antl-Ovalbumin Ig -Antikörper in dem Serum wurde durch homologe PCA-Reaktlon von Ratten (H.Haruyama et al.. Folia Pharmacologica Japonlca 74, 179, 1978) gemessen. Die Ergebnisse werden In Flg. 1 gezeigt.

Die Bildung von Antl-Ovalbumln Ig E-Antlkörper wurde durch die Verabreichung von Humanpepsin erheb-Hch unterdrückt.

Versuchsbeispiel 2
Unterdrückungswirkung bei Bronchialasthma

Gruppen von jeweils 10 männlichen Wlstar-Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 200 g wurden verwendet. '/io mg Ovalbumln wurde zusammen mit 20 mg Alumlnlumhydroxldgel Intraperltoneal und vom nächsten Tage an Humanpepsin Intravenös einmal täglich während 14 Tagen Injiziert. Nach 14 Tagen waren 25 mg/kg Ovalbumln Intravenös verabreicht, wodurch Bronchialasthma verursacht wurde, und die dadurch ausgelöste Tracheal-ΐ-^ς kontraktlon wurde nach der Methode von Konzett und Rossler (Arch. Exptl. Path. Pharmacol. 195, 71, 1940) bestimmt. Die relative Kontraktionsrate der Trachea bei jeder Gruppe wurde berechnet, wobei die Kontraktlon der Kontrollgruppe mit 100 gemessen wurde. Die Ergebnisse werden In der Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Kontraktionsrate
der Trachea (%)

Kontrolle	0,05 mg/kg/Tag	100
Humanpepsin	0,5 mg/kg/Tag	75
	5 mg/kg/Tag	48
	25

Die Tracheaikontraktion wurde durch die Verabreichung von Humanpepsin merklich unterdrückt.

Versuchsbeispiel 3

Suppressionswlrkung bei Masuglnephritls

Nach der Methode von Suzuki et al. (FoIIa Pharmacologica Japonlca, 68, 572, 1972) wurde Kanlnchen-Antiratten-Nlerenserum Intravenös einer Gruppe von jeweils 10 männlichen Wlstar-Ratten In einer Dosis von

•»o 5 mg/kg verabreicht, um dadurch Nephritis zu Induzieren. Nach dem Auftreten von Nephritis wurden Blut- und Urinproben in regelmäßigen Abständen entnommen, um das Niveau an Serumimmunkomplex Im Protein des Harns zu bestimmen. Humanpepsin wurde einmal täglich nach der Verabreichung des Antl-Nleren-Antlkörpers intravenös verabreicht, und einer Kontrollgruppe wurde In gleicher Welse inaktiviertes Humanpepsin verabreicht. Die Ergebnisse werden In Fig. 2 und 3 gezeigt.

Bei den mit Humanpepsin behandelten Gruppen wurde eine Verminderung des Harnproteins und des Blutlmmunkomplexes beobachtet.

Versuchsbeispiel 4
so Unterdrückungswirkung bei spontanen Nierenstörungen

Die Messungen wurden nach der Methode von Abe et al. (The Ryumachl, 14, 43, 1974) durchgeführt.
Gruppen aus jeweils 16 Wochen alten weiblichen Mäusen (NZBxNZW) Fi wurde einmal täglich Humanpepsin intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. Eine Kontrollgruppe wurde In gleicher Welse mit inaktiviertem Humanpepsin intravenös behandelt. Jede vierte Woche wurde das Harnprotein der Mäuse mittels handelsüblichen Testpapiers (Combisticks) gemessen. Die Ergebnisse werden in Flg. 4 gezeigt. Weiterhin wurden 6 Mäuse aus jeder Gruppe im Alter von 32 Wochen getötet und die Zelllnflltratlon in die renalen Glomeruli wurde festgestellt. Die übrigen 10 Mäuse aus jeder Gruppe erhielten täglich weiterhin Verabreichungen und die Überlebensrate nach 50 Wochen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

^¹ Es wurde festgestellt, daß durch die Verabreichung von Humanpepsin das Ansteigen von Urinprotein erheblich unterdrückt wurde, daß die Zellinfiltration nach 32 Wochen gering war und daß die Überlebensrate nach 50 Wochen höher war bei den Mäusen, die mit Humanpepsin behandelt wurden. Diese Ergebnisse zeigen an, daß eine spontane Nierenstörung bei Mäusen durch Humanpepsin unterdrückt wird.

Tabelle 2

Kontrollgruppe Gruppen, die mit lluinanpepsin

behandelt wurden

Zellinfiltration Starke Infiltration in Geringe Infiltration um die

Mikrolymphozyten und Gefäßwandungen Plasmozyten

Überlebensrate 20% 80%*)

·) ρ <0.05

Versuchsbeispiel 5
Unterdrückungswirkung auf Thyrolditis

Dieser Versuch wurde nach der Methode von Kotani et al. [Clinical Immunology, 9, (8), 635, 1977]. Gruppen aus jeweils iö männlichen BüF/HDK-Rauen (6 Wochen all) wurden einer Thymectomie unterworfen und anschließend wurden sie einer Röntgenbestrahlung mit jeweils 200 Rad viermal In Intervallen von 2 Wochen ausgesetzt. 14 Wochen nach der Thymectomie wurden die Ratten getötet und ausgeblutet. Die thyroiden Drüsen wurden Isoliert und In einen Paraffinblock eingebettet und dann mit Hämatoxylin-Eosln oder mit Azan gcfürbt. Die Schwere der Thyroidltis wurde in die Grade 0 bis 4 auf Basis der Infiltration von mononuklearen Zellen, Zerstörung des endoplastlschen Retlkulums und der glandularen Flbrosis bewertet. Humanpepsin wurde den Tieren einmal täglich intravenös verabreicht und die Kontrollgruppe wurde in gleicher Weise mit inaktivierlern Humanpepsin behandelt. Die Ergebnisse werden In Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Auftreten (%) Schwere der Erkrankung ^!(J

3,5 ± 0,4

2,9 ± 0,5

2.0 ±0.2*) 1,2 ±0.1 **)

40

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe nahm bei den Gruppen, die mit Humanpepsin behandelt worden waren, sowohl das Auftreten als auch die Schwere der Thyroiditis in einer Dosis-abhängigen Welse ab.

45

Versuchsbeispiel 6
Hydrolyse von Humanimmunkomplex

Serum wurde von Patienten entnommen, die unter rheumatischer Arthritis, systemischer Lupus erythematosus und Hepatitis litten und die mit Immunkomplex in ihrem Serum versehen waren. Humanpepsin wurde zu %

dem 1 ml an Serum in einer Menge von 10, 30 oder 100 μg verabreicht, und das Serum wurde 60 min bei 37° C Inkubiert. Nach der Reaktion wurde die Menge an Immunkomplex in dem Serum durch hämolytische Reaktion von Schaferythfozyten in Gegenwart von Meerschweinchenkomplement nach der Methode von Fust et al. (Atherosclerosis, 29, 181, 1978) gemessen, wöbe! aggregiertes Human Ig G als Standardsubstanz verwendet I

wurde. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. j

60

65

Kontrolle	90
Humanpepsin
1 mg/kg/Tag	80
3 mg/kg/Tag	60
10 mg/kg/Tag	40*)
·) ρ <0,05 ··) p<0,0!

30 JS 40 45 50 55 60 65

Tabelle 4	Serum	Menge an zugefügtem	Immunkomplexgehalt	75
Erkrankungen	Nr.	Humanpepsin ^g/tnl)	(Mg/ml)	66
	1	0	52
Rheumatische		10	unter 50
/\rthritis		30	234
		100	181
	2	0	153
		10	122
		30	426
		100	360
	1	0	213
Systemisches		10	128
Lupus erythematosus		30	120
		100	69
	2	0	58
		10	unter 50
		30	63
		100	58
	1	0	unter 50
Hepatitis		10	unter 50
		30	72
		100	66
	2	0	58
		10	52
		30
		100

Humanpepsin verminderte die Menge an Immunkomplex In dem Serum des Patienten, welche unter chronischem Rheumatismus, systemischer Lupus erythematosus und Hepatitis litten In einer Dosls-abhänglgen Welse.

Versuchsbeispiel 7
Wirkung auf humanen Brustkrebs MX-I, der einer nackten Maus transplantlert worden war

Zwei mm² große Stücke von humanem Brustkrebs MX-I, der auf einer nackten Maus (BALB/C, nu/nu) subkultiviert worden war, wurde subkutan auf die Rücken von Tieren aus jeweils fünf nackten Mäusen des genannten Stammes transplantlert. Zwei Wachen später wurde Humanpepsin intravenös zweimal täglich während 18 Tagen verabreicht. 18 Tage nach der ersten Verabreichung von Humanpepsin wurden die Tumoren Isoliert und gewogen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5	Dosis (mfp'kg)	Gewicht des Tumors (g)
	0,3 3,0	1,32 ± 0,09 0,78 ±0,11) 0,68 ±0,15)
Kontrolle Humanpepsin

*) ρ < 0,05

Humanpepsin zeigte eine merkliche Antitumorwlrkung, und zwar auch schon bei niedrigen Dosen.

Versuchsbelsplel 8
AKUte Toxizltät

Gruppen aus jeweils IO männlichen ddY-Mäuscn (Gewicht 20 ± I g) wurde Intravenös oder intr-perltoiteal llumanpepsln, das In physiologischer Kochsalzlösung gelost war. In Dosen von 2 g/kg verabreicht. Dann wurden die Mäuse unter täglicher Beobachtung auf Irgendwelche toxikologischen .Symptome eine Woche lang beobachtet. Es wurde während dieser Zelt kein Anzeichen einer Toxizltät festgestellt.

Wie aus den obigen Versuchsbeispielen hervorgeht, unterdrückt Humanpepsin, welches ein wirksamer Bestandteil des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist, die Bildung von Ig E-Antlkörper und zeigt eine deutliche therapeutische Wirkung bei experimentellem Asthma. Darüber hinaus unterdrückte das Enzym eindeutig das Auftreten und die Entwicklung einer Anzahl von Erkrankungen, von denen man annimmt, daß sie durch Immunkomplexe Induziert werden, z. B. Thyroidltls und Nephritis. Weiterhin zeigte dieses Humanpepwin eine starke Antitumorwlrkung.

Aus den Ergebnissen der Untersuchungen über die akute Toxizltät geht hervor, daß die zur Erzielung dieser Wirkungen erforderliche Dosis Innerhalb eines ausreichenden Sicherheitsbereiches Hegt. Man nimmt an, daß, well dieses Humanpepsin ein Protein humanen Ursprungs Ist, es wenig Gefahr In sich birgt, schwere Nebenwirkungen aufgrund einer Antlgenlzltät, wie einen anaphylaktlschen Schock, zu induzieren und deshalb kann man es als hochwirksames TheraneiiMkum gegen eine Anzahl von aüeigischen Erkrankungen einschließlich Bronchialasthma, verschiedene Immunkomplexerkrankungen und verschiedene Tumoren anwenden.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung und Zelt die Ergebnisse des Versuchsbeispiels 1.

Flg. 2 und 3 sind graphische Darstellungen und zeigen die Ergebnisse des Versuchsbeispiels 3.

Flg. 4 Ist eine graphische Darstellung und zeigt die Ergebnisse der Messung von Urinprotein Im Versuchsbeispiel 4, wobei der Gehalt an Urlnproteln auf Basis der Färbung von Testpapier gemessen wurde und ausgedrückt wird als der Durchschnitt von Indices bei einer Gruppe. Dieses Indexsystem besteht aus den Zahlen 0, 1, 2, 3 und 4 und entspricht den entsprechenden Färbungen (-), (+), (++), (+-H-) und (++++).

Beste Methode zur Durchführung der Erfindung

Das erflndungsgemäße therapeutische Mittel wird Im allgemeinen In Form einer Indizierbaren Lösung zubereilet und wird Intravenös, subkutan, Intramuskulär oder intraartlkulär oder an die lokalen Stellen des Tumors selbst Injiziert. Man kann es jedoch auch als ein orales Mittel, als Inhaliermittel oder In Form von rektalen Suppositorien verwenden. Die tägliche Dosis an Humanpepsin beträgt 1 bis 1000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg, sie kann jedoch In geeigneter Weise erhöht oder erniedrigt werden in Abhängigkeit vom Atter, den Symptomen und der Art der Verabreichung.

Humanpepsin kann als Arzneimittel nach üblichen Methoden zusammen mit allen üblichen pharmazeutischen Trägern und Exziplentlen formuliert werden.

Zubereitungen zum Injizieren können lyophillslerte Zubereitungen sein, die z. Z. der Verabreichung aufgelöst werden und flüchtige Zubereitungen; Zubereitungen mit einer kontrollierten Freigabe werden bevorzugt, um eine verlängerte Wirkungskonzentration zu erzielen.

Orale Zubereitungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern oder flüssigen oralen Zubereitungen vorliegen, vorzugsweise liegen sie als Llposom-Elnschlußkörper vor, um die Absorption zu -»5 beschleunigen.

Inhaliermittel liegen vorzugsweise In Form von lyophillsierten Zubereitungen vor; für rektale Verabreichung werden Suppositorien bevorzugt.

Beispiele Beispiel 1

100 mg Humanpepsin wurden In 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und aseptisch durch ein Membranfilter filtriert. 10-ml-Anteile des Filtrats wurden in ein sterilisiertes Gasgefäß gegeben und nach dem >5 Lyophillsieren verschlossen, wobei man lyophillslerte Pulverzubereitungen erhielt.

Beispiel 2

100 g lyophlllslertes Humanpepsin, S'7g Lactose und 3 g Magnesiumstearat wurden jeweils abgewogen und gleichmäßig vermischt. Dann wurden 200-mg-Antelle dieser Mischung in Gelatinekapseln Nr. 2 eingebracht und jeweils mit einem enterlschen Überzug versehen unter Erhalt von enterischen Kapseln.

Beispiel 3

Elgelblecithin, Cholesterin und Diacetylphosphat wurden Im Molverhältnis 7:2:1 vermischt, und 100 mg dieser Mischung wurden in 12,5 ml Chloroform gelöst. Aus dieser Lösung wurde ein dünner Film auf der Wandung einer Flasche gebildet. Eine Dispersion wurde hergestellt durch Vermischen riipeoc ph^.. ~ι· τ _i

Phosphatpufferlösung enthaltend 100 mg Humanpepsin. Nach einer Ultraschallbehandlung wurde dl mit 110 000 G zentrifugiert. Der Niederschlag wurde In 3 ml physiologischer Kochsalzlösung susi sterilisiert unter Erhalt einer Humanpepsin enthaltenden Llposom-Einschlußzubereitung.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von allergischen Störungen, Immunkomplexerkrankungen und Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß es Humanpepsin als wirksamen Bestandteil enthält.

2. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu dem Humanpepsin ein Exzlpient und/oder ein Additiv enthält.

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel, welches Humanpepsin als wirksamen Bestandteil enthält zur Behandlung von allergischen Störungen, Immunkomplexerkrankungen und Tumoren.

Allergische Störungen werden durch eine allergische Reaktion verursacht, die als Ergebnis einer Antigen-Antikörper-Reaktlon eine Pathogenese hervorruft. Der Mechanismus der Pathogenese von allergischen Störun-15 gen folgt vermutlich dem nachfolgenden Kurs. Beim Aussetzen gegenüber einem pathogenen Antigen produziert ein lebender Organismus Antikörper. Der zweite Angriff des gleichen Antigens verursacht eine Antigen-Antikörper-Reaktion und dadurch werden chemische Mediatoren von den Zeilen freigegeben. Diese Mediatoren schädigen Gewebe und/oder die gebildeten Anitlgen-Antikörperkomplexe werden im Gewebe abgelagert und verursachen eis? allergische Störung oder eine Autoimmunerkrankung. Eingeschlossen in die verschiedenen 20 pathogenen AnUgene sind xenogene Antigene wie eingeatmete Allergene, Nahrungsmittelallergene, Arzneimittel, Kontaktallergene und andere sowie auch allogene oder autologe Antigene, die sich aus den aus dem gleichen Grunde denaturalisierten autologen Komponenten des Gewebes oder der Organe bilden und dadurch als Fremdsubstanzen wirken.

Sogenannte allergene Störungen, die durch xenogene Antigene verursacht werden, wie Bronchialasthma, 25 Nahrungsmittelallergie oder Urticaria, werden je nach den Symptomen oder Ursachen in vier Klassen eingeteilt. Das heißt, daß sie in Typ I Allergien (anaphylaktlscher Typ) klassifiziert werdeg, die durch im Gewebe sich ablagernden Antikörpern gebildet werden und sich durch eine erhöhte Kapiilarpermeabilität und eine Kontraktion der glatten Muskel charakterisieren, Typ II-Allergien (cytotoxlscher Typ), die sich durch die Gegenwart von Komplementen bilden und durch die Zellzerstörung charakterisiert sind, Typ III-Allergien (Arthus-Typ), die 3» durch die Ablagf.iing von Antigen-Antikörper-Komplexen an vaskularen Wandungen und anschließender Teilnahme von Komplementen und polymorphonuklearen Leukozyten ergeben und die durch Entzündungsreaktion charakterisiert werden und Typ I\ -Allergien, die sich aus einer zellvermlttelten Immunität ergeben und durch das Auftreten einer verzögerten Hypersensibilität, wie einer Tuberculinreaktion, kennzeichnen. Unter den allergischen Reaktionen nehmen die A.ergien von Typ I, III und IV z. B. beim Bronchialasthma teil und man 35 nimmt an, daß jede dieser Reaktionen unabhängig voneinander oder in Kombination Asthmaattacken auslösen kann. Der pathogene Mechanismus dieser allergischen Störungen kann wie folgt angenommen werden:

Ein Antigen, das in einen lebenden Organismus eindringt, begegnet dort Phagozyten, und die Immunologische Information des Antigens wird dem T-Zellen-B-Zellen-System übermittelt. Die B-Zellcn, welche die ij| Information erhalten haben, bilden Immunoglobulin (Ig E-Antlkörper, welche hauptsächlich bei Allergien vom

p 4(i Typ I gebildet werden und Ig G-Antlkörper, die hauptsächlich von Allergien vom Typ II und Typ III gebildet '0 werden) und der Ig E-Antlkörper bindet sich an die Basophllen Im Kreislauf oder an die Mastzellen Im Gewebe

ig? und verursacht dadurch einen Senslbilisierungszustand. Die gleichen Antigene binden sich beim Eindringen In

|| den senslb'llslerten Organismus an die zellgebundenen Antikörper und ermöglichen es, daß diese chemische

>f Mediatoren, wie Histamin, und langsam reagierende Substanzen von Anaphylaxis (SRS-A) freigeben. Die frelge-

',' 45 gebenen chemischen Mediatoren induzieren allergische Symptome wie Erythem, Ödeme oder erhöhen die I«; Drüsensekretion., welche durch die Kontraktion der welchen Muskeln verursacht wird und erhöhen die Kaplllar-

i.w, durchlässigkeit. Andererseits bindet sich Ig G-Antlkörper an polymorphonukleare Leukozyten und verursachen

;.'. eine Sensibillsierung und die nachfolgende Sekretion von SRS-A als chemischer Mediator wird gleichfalls ange-

■j3äj nommen.

5i| 50 Antiallergische Agentlen können Ihre therapeutische Wirkung dadurch erzielen, daß sie irgendeine Stufe In P diesen Verfahren unterdrücken.

*| Beispielsweise hat man Xanthlnderlvate, /i-adrenerglsche Simulatoren (/5-Stimulatoren) oder Corticosteroide

ijij für die Behandlung von Asthma verwendet. Man beobachtet jedoch häufig bei diesen Arzneimitteln uner-

K: wünschte Nebenwirkungen. Beispielsweise wurde bei Xanthlnderivaten Herzklopfen, Tachycardle u. dgl. festge-

!* 55 stelle. Weiterhin ergeben Corticosteroide unerwünschte Nebenwirkungen wie Magengeschwüre und Kompllka- Ip Honen bei bakteriellen Infektionen. Darüber hinaus verursachen Antihlstamlnmltte! eine Erschwerung beim

($ Aushusten von trachealen Sekretionen anstatt gegen Asthmaattacken wirksam zu sein, so daß sie manchmal

;·;.· den klinischen Zustand von Asthma sogar verschlimmern.

ύ Immunkomplexerkrankungen oder Autolmmunstörungen, bei denen der pathogene Antikörper ein Auto-Anti-

;?; 6o gen Ist, In typischer Welse z.B. rheumatische Arthritis, systemischer Lupus erythematosus (SLE) und Lupus \£ nephritis sind, wie schon der Name sagt. Störungen, die sich aus Komplexen von Antlgenen und Antikörpern,

'0 nämlich Immunkomplexen, ergeben. Obwohl der pathogene Mechanismus von Immunkomplexerkrankungen

' kompliziert Ist und noch nicht In jeder Hinsicht aufgeklärt wurde, nimmt man Im allgemeinen folgenden

Verlauf an: Wird das Gewebe durch bakterielle oder Vireninfektionen geschädigt, bilden sich Antikörper gegen j, 65 frisch gebildete Auto-Antlgenc oder vlrallnflzlerte Zeilen und reagieren mit den entsprechenden Antlgenen |i unter Ausbilden von Immunkomplexen. Da die: Immunkomplexe das Komplementsystem und die Plättchen

: aktivleren, werden vasuaktlve Substanzen wie Histamin und Serotonin freigegeben und dadurch wird die

R! Kaplllardurchlässlgkelt erhöht. Dann dringen die Immunkomplexe Im Kreislauf In die vaskularen Wandungen,