DE3248676A1 - Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung (i) - Google Patents

Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung (i)

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György Dr. Fekete
József Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Fetter
György Dr. Budapest Hajós
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Gyula Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Hornyák
Károly Dipl.-Chem.Dr. Lempert
József Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Nyitrai
Gyula Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Budapest Simig
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Károly Dipl.-Chem.-Ing.Dr. Szentendre Zauer
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Abstract

Neue bicyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung (I) Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet. Die Verbindungen werden erfindungsgemäß aus Verbindungen der allgemeinen Formel (V) (V) erhalten, worin X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe steht. Erfindungsgemäß wird die veresternde Gruppe X entfernt, aus der dadurch in 2-Stellung des Azitidinringes entstehenden -CH[tief]2COOH-Gruppe wird durch Umsetzen mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkhol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, die -CH[tief]2COCH[tief]2COOQ-Gruppe gebildet, durch Umsetzen mit einem Sulfonsäureazid in 2-Stellung des Azetidiningerüstes die -CH[tief]2COCN[tief]2COOQ-Gruppe ausgebildet und die auf diese Weise erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zyklisiert. Die Zwischenprodukte dieses Verfahrens sind ebenfalls neu. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind pharmazeutisch wirksam bzw. können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika verwendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft neue bicyclische Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendbaren neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV)
(II)
(III)
(IV)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist.
Die neuen Verbindungen liegen als Racemate vor. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die als Substituenten Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen enthalten, verfügen über kleines Beta-Laktamase-hemmende Wirkungen; die übrigen sind zur Herstellung des Antibiotikums Thienamycin und seiner Analoga als Zwischenprodukte verwendbar. Eine derartige Synthese ist in der beiliegenden Zeichnung gezeigt.
Das Thienamycin ist ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum. Es wurde zuerst auf mikrobiologischem Wege (US-PS Nr. 3 950 357) und später auch synthetisch (DE-OS Nr. 2 751 597) hergestellt.
Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer Synthese, bei der das Azetidinon-Gerüst und die kleines Alpha-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder eine einfach zu dieser umsetzbaren Seitenkette) bereits am Anfang der Synthese aufgebaut werden und die erhaltene Schlüsselverbindung dann zu Thienamycin oder seinen Analoga aufgearbeitet werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass beim Acylieren eines bezüglich der Aminogruppe geschützten Dialkylaminomalonates mit Diketen und Umsetzen des acylierten Produktes mit einem Alkalialkoholat und Jod ein eine klein Alpha-Acetyl-Seitenkette aufweisendes Azetidinon der allgemeinen Formel (XII) erhalten wird, das als Schlüsselintermediär geeignet ist.
(XII)
In der allgemeinen Formel (XII) steht R für einen entfernbaren, die Amidgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine ein- oder mehrfach durch Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylgruppe oder gegebenenfalls durch Alkoxy ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe, und Z für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen.
Die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XII) und ihre Herstellung sind Gegenstand einer weiteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2262/80), jedoch wird ihre Herstellung auch im Beispielteil der vorliegenden Anmeldung behandelt.
Es wurde ferner gefunden, dass es zweckmäßig ist, vor der Umsetzung zu Thienamycin oder dessen Analoga die Ketogruppe in der kleines Alpha-C-Acetyl-Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) durch eine später abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, zu schützen. Insbesondere ist es zweckmäßig, mit Äthylenglycol oder einem seiner Thioanaloga, zum Beispiel Mercaptoäthanol, eine Äthylenketal- beziehungsweise Hemithioketal-Schutzgruppe einzuführen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
(XI)
worin X[hoch]1 und X[hoch]2 zusammen für eine zum vorübergehenden Schutz der Ketogruppe geeignete Gruppe, vorzugsweise für die Äthylenketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und die Bedeutung von R sowie von Z die gleiche wie oben ist, wird in Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder aber in wässrigem Dimethylsulfoxyd mit einem Alkalihalogenid umgesetzt. Auf diese Weise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten,
(X)
in der die Bedeutung von R, Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Z die gleiche wie oben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind Gemische der zis- und trans-Isomeren. Die Isomeren können chromatographisch oder auf Grund von Löslichkeitsunterschieden voneinander getrennt werden. Das abgetrennte trans-Isomer der allgemeinen Formel (Xa)
(Xa) wird hydrolysiert, und dabei wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (IX) erhalten.
(IX)
Vorteilhafter ist es jedoch, das gesamte Isomerengemisch zu hydrolysieren, denn die Hydrolyse ist selektiv (nur der trans-Ester hydrolysiert).
Anschließend wird die trans-Carbonsäure der allgemeinen Formel (IX) zuerst mit einem Carboxylgruppen-Aktivator, dann mit Diazomethan umgesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII)
in Gegenwart von Wasser der Wolff-Umlagerung (Diazo-Keton-Umlagerung) unterworfen. Dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten,
(VII)
die abhängend von der Bedeutung des Substituenten R auf unterschiedliche Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
(V) den Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens, umgesetzt werden. In den allgemeinen Formeln (X), (Xa), (IX), (VIII), (VII) und (V) ist die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und R die gleiche wie oben. In der allgemeinen Formel (V) steht X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe.
Die als Substituenten R eine Dimethoxybenzylgruppe oder Methoxyphenylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden zuerst mit einer die veresternde Gruppe liefernden Verbindung, vorzugsweise mit Phenyl- oder Diphenyldiazomethan, umgesetzt, und von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und X die gleiche wie oben ist und R für Dimethoxybenzyl- oder Methoxyphenylgruppe steht, wird die Schutzgruppe R abgespalten. Die Schutzgruppe kann mittels Oxydation entfernt werden. Zur Entfernung der Dimethoxybenzylgruppe haben sich die Peroxydisulfate, zur Entfernung der Methoxyphenylgruppe die in Gegenwart einer Säure eingesetzten Cer(IV)-Salze als am geeignetesten erwiesen. Nach Entfernung der Schutzgruppe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten.
Die als Substituenten R eine Phenylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden zuerst nitriert und dann reduziert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
(VIIa) entstehen, worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und A für eine Nitrogruppe beziehungsweise nach der Reduktion für eine Aminogruppe steht.
Die als Substituenten A eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VIIa) werden dann verestert, von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VIa)
(VIa)
wird die Aminophenylgruppe mit einer geeigneten Oxydationsmethode entfernt, und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden isoliert. Zum Entfernen der Aminophenylgruppe erwies sich Chromtrioxyd in Eisessig als am geeignetsten.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) ist Gegenstand einer eigenen älteren Anmeldung (ungarische Patentanmeldung Nr. 2263/80). Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sowie die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) - (V) sind in getrennten Anmeldungen beschrieben, die am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung eingereicht wurden.
Bei der Untersuchung der Möglichkeiten zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) zu Thienamycin oder dessen Analoga wurde gefunden, dass durch Entfernen der Gruppe X, zweckmäßig durch reduktives Abspalten, die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden, die mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden können. Aus diesen werden mittels eines Sulfonsäureazides die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) erhalten, die zum Ringschluß befähigt sind. Der Ringschluß wird vorzugsweise mit einem Rhodiumsalz katalysiert.
Die Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß erhalten, indem man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe steht, die Gruppe X entfernt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, die dabei entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - vorzugsweise in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, umsetzt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt, die dabei entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - vorzugsweise in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird von den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Gruppe X entfernt. Die bevorzugten veresternden Gruppen (Arylmethyl- bzw. Diaryl-methylgruppen) können durch Reduktion entfernt werden. Vorzugsweise wird die veresternde Gruppe durch katalytisches Hydrieren abgespalten.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden zunächst an der Carboxylgruppe aktiviert. Zum Aktivieren ist jedes Aktivierungsmittel geeignet, das mit dem kleines Beta-Lactamring kompatibel ist. Besonders geeignet ist das Carbonyldiimidazol. Die aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel (IV) wird dann mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters umgesetzt. Bevorzugt sind die Salze von Äthylmalonat oder an der Benzylgruppe substituierten Benzylmalonaten, insbesondere deren Magnesiumsalze.
Die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden dann in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid, vorzugsweise mit Tosylazid, umgesetzt. Die dabei gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden zyklisiert. Die Ringbildung wird zweckmäßig mit einem Rhodiumsalz katalysiert. Am geeignetsten erwies sich Dirhodiumtetraacetat in katalytischen Mengen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
[trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure
Das Gemisch von 3,80 g [10 mMol] Benzhydryl-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat], 0,4 g trockener Palladiumaktivkohle mit 8 % Palladiumgehalt und 50 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach zwei Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 10 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird auf dem Wasserbad bei 30-40 °C eingedampft. Der Rückstand wird mit 3x20 ml Äther gewaschen und dekantiert. 2,02 g [94%] [trans-3-(2-Methyl 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 126 - 129 °C.
Elementaranalyse für C[tief]9H[tief]13NO[tief]5 [M = 215,20]
berechnet, %: N 6,51
gefunden: %: N 6,34
IR [KBr]: 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.
Das Ausgangsmaterial wurde auf folgende Weise erhalten:
[R = 2,4-Dimethoxybenzylgruppe]
a/109,8 g [0,66 Mol] 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 72 ml [0,66 Mol] Benzylamin werden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt [aus der anfänglichen Suspension wird eine klare Lösung]. Zu der Lösung werden unter äusserlicher Eiswasserkühlung 13,2 g [0,33 Mol] Natrium-[tetrahydroborat/III/] in kleinen Portionen gegeben.
Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt [Schicht: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol : Aceton = 9 : 1]. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 500 ml Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und anschliessend werden zu der ätherischen Lösung 112 ml [0,66 Mol] Diäthylbrommalonat und 93 ml [0,66 Mol] Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2-3 Tage lang gerührt. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Waschflüssigkeit und Filtrat werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Äthanol umkristallisiert. 210 g Rohprodukt werden erhalten, das aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wird.
197 g [72 %] Diäthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonat] werden erhalten, das bei 62-63 °C schmilzt [Äthanol].
IR[KBr]: 1750/1725 cm[hoch]-1, d.
b/ 61,7 g [0,149 Mol] des gemäss a/ erhaltenen Di-äthyl-[N-benzyl-N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonats] werden in Gegenwart von etwa 20 g Palladium-Aktivkohle in 500 ml Äthanol bei atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
47,1 g [97 %] Diäthyl-[(2,4-Dimethoxy-benzylamino)- malonat] werden erhalten. Dieses kann gewünschtenfalls zum Hydrochlorid umgesetzt werden. Schmelzpunkt des HCl-Salzes: 122-124°C[EtOAc].
IR [Film]: 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]24ClNO[tief]6 [M = 361,82]
berechnet, %: C 53,11 H 6,69 Cl 9,80 N 3,87
gefunden, %: C 52,51 H 6,77 Cl 10,30 N 4,09.
[hoc]1H-NMR [CDCl[tief]3: kleines delta 1,3 [t, 6H]; 3,78 [s, 3H], 3,82 [s, 3H],
4,21 [g, 4H], 6,20 [s, 2H], 6,4-6,6 [m, 2H],
+ 7,3-7,55 [m, 1H], 7,7 [b, s, 1H].
c/ 39,6 g [0,122 Mol] Diäthyl-[(2,4-dimethoxy-benzyl-amino)-malonat] [Beispiel b] werden in 80 ml Eisessig mit 12,3 g [11,2 ml; 0,146 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand durch Verreiben mit 150 ml Wasser kristallisiert. Das Produkt wird in 60 ml Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von Petroläther erneut kristallisiert.
29,6 g [60 %] Diäthyl-[N-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder dessen Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 106-107 °C.
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]27NO[tief]8 [M = 409,43]
berechnet, %: C 58,67 H 6,65 N 3,42
gefunden, %: C 58,79 H 6,33 N 3,34.
IR [KBr]: 3400, 2950, 2850, 1730 [1740 sch], 1710 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,1 [t, 3H], 1,17 [t, 3H], 1,52 [s, proportional 3H],
2,8 [kleiner als 0,1 H], 2,65 [b, s, 2H], 3,75
[s, 6H], 3,8-4,15 [m, 4H], 6,7 [b, s, 2H],
6,25-6,45 m + 7,0-7,25 [m, 3H].
d/ 20,5 g [50 mMol] des gemäss Beispiel 1c/ hergestellten Produktes werden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Zu der Suspension werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig schnell die Lösung von 3,45 g [150 mMol] metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 12,7 g [50 mMol] Jod in 150 ml wasserfreiem Äther gegeben. Zu dem Gemisch wird unter Rühren die mit 200 ml gesättigter, wässriger Kochsalzlösung bereitete Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit gegeben. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gefüllt, und das Ausfallen anorganischer Salze wird durch Zusatz von 60 ml Wasser verhindert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand [18,5 g] wird aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert.
10,0 g [54 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten, das bei 85-85 °C schmilzt [2-Proganol].
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,41]
berechnet, %: C 58,96 H 6,19 N 3,44
gefunden, %: C 58,99 H 6,04 N 3,57.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,12 [t, 3H], 1,21 [t, 3H], 2,31 [s, 3H],
3,76 [s, 6H], 3,8-3,4 [m, 4H], 4,53 [d, 1H],
4,63 [d, 1H], 4,69 [s, 1H], 6,3-6,4 [m, 2H], + 7,07 [d, 1H].
e/ Zu der mit 500 ml wasserfreiem Dioxan bereiteten
Lösung von 179 g [0,484 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [Beispiel 1d] und 107 ml [1,936 Mol; 120 g] Äthylenglycol werden unter intensivem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 179 ml [1,452 Mol; 206 g] Bortrifluorid-diäthylätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter zeitweiligem Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang stehengelassen.
Zu dem Gemisch gibt man langsam, unter Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung 415 g [1,452 Mol] Natriumcarbonat-dekanhydrat. Dann versetzt man das Gemisch mit einem Liter Äther und einem Liter Wasser und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 2x500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 33,9 g [0,58 Mol] Natriumchlorid, 17,4 ml [0,0968 Mol] Wasser und 220 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, und das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 °C bis zur Beendigung der Reaktion gerührt [etwa 15 Stunden; die Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch verfolgt, wobei als Adsorbens Kieselgel G nach Stahl, als Entwickler ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 verwendet wird]. Das Reaktionsgemisch wird in 1100 ml gesättigte, wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dann einmal mit 1000 ml, anschliessend noch zweimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren so weit eingedampft, dass noch etwa 200 ml Äther verbleiben. Dann wird die Lösung mit Eiswasser gekühlt. 59 g [35 %] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 95 °C.
f/ 0,5 g [1,2 mMol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1d] werden in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zusammen mit 0,53 g [3,6 mMol] Mercaptoäthanol 4 Stunden lang gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Produkt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366, Entwickler: Toluol und Aceton im Verhältnis 8:2] isoliert. 0,30 g [53 %] Diäthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten.
(hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 0,8-1,55 [m, 6H], 1,72 + 1,77 [d, 3H], 2,9-3,4 [m, 2H], 3,75 [s, 6H], 4,0-5,0 [m, 9H], 6,4 [m, 2H] + 7,1 [d, 1H].
g/ Zu der Suspension von 41,2 g [0,109 Mol] trans-Äthyl-[1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1e] in 50 ml Äthanol wird unter Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von 5,21 g [0,130 Mol] Natriumhydroxyd in 60 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis eine klare Lösung vorliegt [etwa 20 Minuten]. Die Lösung wird mit 100 ml Wasser versetzt und dann mit 100 ml
Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässrigen Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann schnell mit 100 ml, danach noch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Toluol und Petroläther kristallisiert. 35 g [92 %] trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 117 - 118 °C [Toluol].
Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]21NO[tief]7 [M = 351,35]
berechnet, %: C 58,11 H 6,03 N 3,99
gefunden, %: C 58,17 H 6,30 N 4,24.
IR [KBr]: 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,39 [s, 3H], 3,50 [d, 1H, J = 2,5 Hz],
3,77 [s, 3H], 3,79 [s, 3H], 3,86 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,96 [m, 4H], 4,21 + 4,56
[d, 2H, J[tief]AB = 15 Hz], 6,44 [m, 2H] + 7,15
[d, 1H, J = 10 Hz], 7,58 [b, s. 1H].
h/ Zu der Lösung von 17,6 g [50 mMol] trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure [hergestellt nach Beispiel 1g] in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 7,3 ml Triäthylamin gegeben. Dann wird das Gemisch unter Eiskühlung mit 5,0 ml [52,5 mMol] Äthyl-[chlorformiat] versetzt, auf -15°C gekühlt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gekühlt. Bei der gleichen Temperatur wird unter Argonatmosphäre das gebildete Triäthylaminsalz abfiltriert. Zu dem Filtrat wird die kalte Lösung von 150 mMol Diazomethan in 230 ml Diäthyläther gegeben. Man rührt die Lösung und lässt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach zwei Stunden wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Die braune, zähe Masse wird in 20 ml Benzol gelöst und säulenchromatographisch gereinigt [Adsorbens: 150 g Kieselgel 60, Durchmesser 0,063-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 2].
12,0 g [64 %] trans-4-[Diazo-acetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]6 [M = 375,37]
berechnet, %: C 57,59 H 5,64
gefunden, %: C 57,78 H 5,39
IR [KBr]: 2900, 2110, 1760 cm[hoch]-1.
i/ Das Gemisch von 2,25 g [6 mMol] trans-4-[Diazoacetyl]-1-[2,4-dimethoxy-benzyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon, 100 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser wird in einem Pyrexgerät mit einer eintauchbaren Quecksilberdampf-Hochdrucklampe [HPK 125] unter Argonatmosphäre etwa 4 Stunden lang bestrahlt. Dann wird die Lösung im Vakuum auf 50 ml eingeengt und mit Wasser auf 130 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit 2,4 ml 10%iger wässriger Natronlauge versetzt. Die alkalische Lösung wird mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wird mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. 1,82 g [83 %]
[trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxy-2-azetidinyl]-essigsäure [Schmelzpunkt: 124 °C (Äther)] werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,37]
berechnet, %: C 59,17 H 6,34 N 3,83
gefunden, %: C 59,22 H 6,49 N 4,07.
IR [KBr]: 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm[hoch]-1.
j/ Zu der Lösung von 5,48 g [15 mMol] [trans-1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure [hergestellt nach Beispiel 1i/]
in 50 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,05 g [15,75 mMol] Diphenyl-diazomethan gegeben. Nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird das überschüssige Diphenyldiazomethan mit einigen Tropfen Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand [6,77 g] in 84 ml Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden 16,20 g [60 mMol] Kaliumperoxydisulfat [K[tief]2S[tief]2O[tief]8], 21,60 g [120 mMol] Dinatriumhydrogenphosphat-mono-hydrat (Na[tief]2HPO[tief]4.H[tief]2O] und 54 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang intensiv gerührt, aufgekocht und schliesslich abgekühlt. Das kalte Gemisch wird filtriert und das zweiphasige Filtrat in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 3x30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Die mit Benzol bereitete Lösung des Rückstandes wird säulenchromatographisch aufgearbeitet [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm. Elutionsmittel: Benzol und Aceton im
Verhältnis 7:2]. 2,68 g [47 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten, Schmelzpunkt: 130 °C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]22H[tief]23NO[tief]5 [M = 387,41]
berechnet, %: C 69,27 H 6,08 N 3,67
gefunden, %: C 69,15 H 6,20 N 3,55.
IR [KBr]: 3250, 2900, 1760, 1740 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDC[tief]3]: kleines delta 1,39 s [3H], 2,63 dd [2H, J = 4,4 Hz]
und 2,89 dd[2H, J = 9,1 Hz], 3,97 m
[5H], 6,12 s [1H], 6,9 s [1H], 7,28 s [1OH].
Für den Fall R=4-Methoxyphenyl wird das Ausgangsmaterial auf folgende Weise hergestellt:
A/ Ein Gemisch aus 24,6 g [0,2 Mol] 4-Methoxyanilin und 23,9 g [17 ml, 0,1 Mol] Diäthyl-[brommalonat] wird bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Die erhaltene Substanz wird mit 100 ml Diäthyläther verrieben und das ausgeschiedene 4-Methoxy-anisidin-hydrobromid wird abfiltriert und auf dem Filter mit wenig Diäthyläther gewaschen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand durch Zusatz verdünnter Essigsäure kristallisiert. 13,2 g [47 %] Diäthyl-(4-methoxy-anilino)-malonat werden erhalten. Schmelzpunkt: 64-65 °C [Äthanol].
Elementaranlayse für C[tief]14H[tief]19NO[tief]5 [M = 281,31]
berechnet, %: C 59,77 H 6,81 N 4,99
gefunden, %: C 59,99 H 6,97 N 5,25.
IR [KBr]: 3300, 1775, 1725 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,23 [t, 6H, J = 7,2 Hz], 3,67 [s, 3H],
4,2 [q, 4H, J = 7,2 Hz], 4,62 [s, 1H], 4,1-4,5 [b, s, 1H], 6,55 [2H] + 6,73 [2H], [AA´BB´, J = 9 Hz].
B/ 11,2 g [0,04 Mol] des gemäss Beispiel 1A/ hergestellten Diäthyl-[4-methoxy-anilino]-malonats werden in 15 ml Eisessig zusammen mit 4 g [3,7 ml, 0,048 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und filtriert. 10,5 g [72 %] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 136-137 °C [Äthylacetat]
IR [KBr]: 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm[hoch]-1.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]23NO[tief]7 [M = 365,38]
berechnet, %: C 59,17 H 6,39 N 3,83
gefunden, %: C 58,98 H 6,90 N 4,04.
[hoch]1NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,07 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,28 [t, 3H, J =
7,2 Hz], 1,58 [s, 3H], 2,76 [s, 2H], 3,64
[s, 1H], 3,76 [s, 3H], 4,1 [q, 2H, J = 7,2 Hz],
4,27 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 6,7 [2H] + 7,0 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].
c/ 9,1 g [0,025 Mol] Diäthyl-[1-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Beispiel 1B] werden in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther suspendiert. Gleichzeitig werden unter starkem Rühren und äusserlicher Eiswasserkühlung die Lösung von
1,72 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 6,35 g [0,025 Mol] Jod in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther zugetropft. Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte wässerige Natriumchloridlösung eingegossen und dann mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Die ätherische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird mit 3x50 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, und die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit 2-Propanol kristallisiert. 6,2 g [68 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 70-71 °C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]21NO[tief]7 [M = 363,38]
berechnet, %: C 59,50 H 5,82 N 3,85
gefunden, %: C 59,04 H 5,84 N 4,08
IR [KBr]: 1760, 1735, 1720 cm[hoch]-1
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delte 1,20 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,22 [t, 3H,
J = 7,2 Hz], 2,33 [s, 3H], 3,7 [s, 3H], 4,17 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,19 [q, 2H, J = 7,2 Hz], 4,7 [s, 1H], 6,7 [2H] + 7,31 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].
D/ 6 g [0,0165 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Beispiel 1C] werden in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Dioxan und 4,1 g [3,75 ml, 0,066 Mol] Äthylenglycol gelöst.
Die Lösung wird gerührt und von aussen mit Eis gekühlt und mit 7,1 g [6,3 ml, 0,05 Mol] Bortrifluorid-diäthylätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt, dann wird die Lösung mit 100 ml Wasser versetzt und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 6 g [89 %] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 82 - 83 °C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]20H[tief]25NO[tief]8 [M = 407,43]
berechnet, %: C 58,96 H 6,18 N 3,44
gefunden, %: C 58,70 H 5,68 N 3,63
IR [KBr]: 1740 cm[hoch]-1 / breit /
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,17 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,26 [t, 3H, J = 7,2 Hz], 1,5 [s, 3H], 3,7 [s, 3H],
3,9 [m, 4H], 4,2 [m, 6H], 6,67 [2H] + 7,34 [2H], [AA´, BB´, J = 9 Hz].
E/ 11 g [0,0245 Mol] Diäthyl-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2,2-azetidin-di-carboxylat] (hergestellt gemäss Beispiel 1D)
werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird mit 1,72 g [0,0295 Mol] Natriumchlorid und 0,9 ml [0,049 Mol] Wasser versetzt und bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion, die dünnschichtchroatographisch verfolgt wird [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6:4], abgelaufen ist.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml gesättigte, wässrige Natriumchloridlösung eingegossen und mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand [6 g] wird in 25 ml 96 %igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird von außen mit Eiswasser gekühlt und mit der Lösung von 0,72 g [0,018 Mol] Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt, dann mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2x25 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann mit 3x25 ml Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. 4 g [54 %] trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]17NO[tief]6 [M = 307,32]
berechnet, %: C 58,63 H 5,57 N 4,56
gefunden, %: C 58,40 H 5,80 N 4,66
IR [KBr]: 3400-2700, 1750 cm[hoch]-1 [breit]
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,5 [s, 3H], 3,7 [d, 1H, J = 2,5 Hz],
3,76 [s, 3H], 4,0 [m, 4H], 4,38 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 6,82 [2H] + 7,26 [2H],
[AA´BB´, J = 9,5 Hz], 9,2 [s, 1H].
F/ 3 g [0,01 Mol] der gemäss Beispiel 1E/ hergestellten Verbindung werden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 1,11 g [1,56 ml, 0,011 Mol] wasserfreies Triäthylamin gegeben. Die Lösung wird auf -15°C abgekühlt und unter ständigem Rühren tropfenweise mit 1,2 g [1,06 ml, 0,011 Mol] Äthyl-[Chlorformiat] versetzt. Nach 20 Minuten wird das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert. Zu dem Filtrat werden bei Raumtemperatur 4,8 g [0,025 Mol] Diazomethan, gelöst in Diäthyläther, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird der Überschuss des Diazomethans mit Essigsäure zersetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert. 3 g [90 %] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 95-96 °C (Benzol/Äther).
IR [KBr]: 2200, 1760, 1640 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,50 / s, 3H/, 3,51 /d, 1H, J = 2,6 Hz/,
3,75 /s, 3H/, 4,05 /m, 4H/, 4,31 /d, 1H,
J = 2,6 Hz/, 5,47 /s, 1H/, 6,85 / 2H/ + 7,30 /2H/ /AA´BB´, J = 9 Hz/.
G/ 3,3 g [0,01 Mol] trans-4-[Diazoacetyl]-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl][-1-[4-methoxy-phenyl]-2-azetidinon [hergestellt gemäss Beispiel 1F] werden in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschicht-chromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:1]. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum aus der Lösung entfernt. Der Rückstand wird mit 20 %iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 1,6 g [50 %] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten.
IR [Film]: 3500-2500, 1760-1700 cm[hoch]-1
Elementaranalyse für C[tief]16H[tief]19NO[tief]6 [M = 321,35]
berechnet, %: C 59,80 H 5,96 N 4,36
gefunden, %: C 59,60 H 5,76 N 4,08.
H/ 1,0 g [3,12 mMol] der gemäss Beispiel 1G/ hergestellten Verbindung wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise die Lösung von 0,53 g [3,12 mMol] Diphenyl-diazomethan in 10 ml Dichlormethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird die Lösung im Vakuum eingedampft. 1,45 g [98 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-mehyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]29H[tief]29NO[tief]6 [M = 4,87,55]
berechnet, %: C 71,44 H 5,99 N 2,87
gefunden, %: C 71,13 H 6,21 N 2,93.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,35 [s, 3H], 2,7-3,1 [m, 2H], 3,38 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,72 [s, 3H], 3,8-4,1 [m, 4H], 4,1-4,5 [m, 1H], 6,85 [s, 1H],
6,7-7,4 [m, 14H].
I/ 0,28 g [0,65 mMol] der gemäss dem Beispiel 1H/ hergestellten Verbindung werden in 2 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur tropfenweise die mit 2 ml 5 %iger wässriger Schwefelsäure bereitete Lösung von 0,9 g [1,6 mMol] Cer/IV/-ammonium-nitrat [Ce(NH[tief]4)][tief]2(NO[tief]3)[tief]6] gegeben.
Nach dem Zusatz wird das Reaktionsgemisch noch 2 Minuten lang gerührt und dann vorsichtig mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird mit 3x4 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt. [Adsorbens: Kieselgel 60, Durchmesser 0,050-0,200 mm, Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:2].
0,06 g [30 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten. Die physikalischen Daten des Produktes stimmen mit denen der gemäss Beispiel 1j/ hergestellten Verbindung überein.
Die Ausgangssubstanz wird aus einer Verbindung mit R = Phenyl auf folgende Weise hergestellt:
1/ 38 g [0,152 Mol] Diäthyl-(anilino-malonat) (R. Blank: Ber, 31, 1815 [1898] werden in 38 ml Eisessig mit 15,3 g [13,9 ml, 0,182 Mol] Diketen eine halbe Stunde lang gekocht. Der Eisessig wird auf dem Wasserbad im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Äther kristallisiert. 36,5 g [72 %] Diäthyl-[N-phenyl-3- hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] und/oder sein Tautomeres werden erhalten. Schmelzpunkt: 98-99 °C (Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]21NO[tief]6 [M = 335,35]
berechnet, %: C 60,88 H 6,31 N 4,18
gefunden, %: C 60,83 H 6,15 N 4,43.
IR [KBr]: 3350, 2950, 1760, 1750 d, 1700 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,02 [t, 3H], 1,3 [t, 3H], 1,6 [s, 3H],
2,8 [s, 2H], 3,6 [b, s, 1H], 4-4,45 [m, 4H], 7,2 [s, 5H].
3/ 10,2 g [0,447 Mol] metallisches Natrium werden in 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden zuerst 50 g [0,149 Mol] Diäthyl-[N-phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Punkt 1] und danach unter kräftigem Rühren die Lösung von 37,9 g [0,149 Mol] Jod in 200 ml wasserfreiem Äther gegeben. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, werden zu dem Reaktionsgemisch 8,5 ml [8,9 g, 0,149 Mol] Eisessig, 200 ml Wasser und 100 ml Äther gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 50 ml 2-Proganol umkristallisiert. 31 g [62 %] Diäthyl-[3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-di-carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 55-56 °C [2-Propanol].
Elementaranalyse für C[tief]17H[tief]19NO[tief]6
berechnet, %: C 61,25 H 5,75 N 4,20
gefunden, %: C 61,38 H 5,89 N 4,24.
Ir [KBr]: 1770, 1740, 1720 cm[hoch]-1
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,12 [t, 6H], 2,3 [s, 3H], 4,25 [q, 4H],
4,75 [s, 1H], 7,0-7,6 [m, 5H].
3/ 28,5 g [0,085 Mol] Diäthyl-[3-acetyl-1-phenyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt nach Punkt 2] werden in dem Gemisch von 90 ml wasserfreiem Dioxan und 21 g [18,8 ml, 0,34 Mol] wasserfreiem Äthylenglycol gelöst.
Zu der Lösung werden unter Rühren und Eiswasserkühlung von aussen tropfenweise 36,5 g [31,5 ml, 0,255 Mol] Bortrifluorid-diäthylätherat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit gesättigter, wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 3x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 28,5 g [90 %] Diäthyl-[1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 59-61 °C [Benzin].
Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]23NO[tief]7
berechnet, %: C 60,47 H 6,14 N 3,71
gefunden, %: C 60,74 H 6,21 N 3,79.
IR [KBr]: 1770, 1740 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,18 [t, 3H], J = 7,2 Hz], 1,24 [t, 3H], J = 7,2 Hz, 1,51 [s, 3H], 3,91 [m, 4H],
4,3 [m, 5H], 7,2 [m, 5H].
4/ 28,5 g [0,075 Mol] Diäthyl-[1-phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat] [hergestellt gemäss Punkt 3] werden in einem Gemisch aus 44 ml Dimethylsulfoxyd, 5,6 g [0,1 Mol] Natriumchlorid und 3,05 ml [0,17 Mol] Wasser bei 175 °C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Entwickler: Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 6 : 4]. Die Lösung wird in 200 ml gesättigte, wässrige Natirumchloridlösung eingegossen und mit 3x150 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand [16,4 g] wird in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung unter Eiswasserkühlung und ständigem Rühren mit der Lösung von 2,15 g [0,054 Mol] Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser versetzt und mit 3x20 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure stark angesäuert [pH = 1] und mit 3x50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Benzol. 12 g [56 %] trans-1-Phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 165 °C [Benzol].
Elementaranalyse für C[tief]14H[tief]15NO[tief]5 [M = 277,27]
berechnet, %: C 60,64 H 5,45 N 5,05 gefunden, %: C 60,64 H 5,72 N 4,99.
IR [KBr]: 3500-2700, 1770, 1730 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delte 1,5 [s, 3H], 3,69 [d, 1H, J = 3 Hz],
4,0 [m, 4H], 4,42 [d, 1H, J = 3 Hz], 7,3 [m, 5H], 7,55 [s, 1H].
5/ 13,8 g [0,05 Mol] der gemäss Punkt 4/ erhaltenen trans-1-Phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidin-carbonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -15 °C 5,55 g [7,7 ml, 0,055 Mol] Äthyl-[chlorformiat] gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, dann das ausgeschiedene Salz unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und zu dem Filtrat unter Rühren die mit Diäthyläther bereitete Lösung von 22,6 g [0,15 Mol] Diazomethan gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird der Überschuss des Diazomethans durch Zusatz von Eisessig zersetzt und die Lösung eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther.
11,5 g [77 %] trans-4-[Diazo-acetyl]-1-phenyl-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-2-azetidinon werden erhalten. Schmelzpunkt: 96-97 °C (Benzol/Äther).
IR [KBr]: 2150, 1760, 1635 cm[hoch]-1
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,50 [s, 3H], 3,5 [d, 1H, J = 2,6 Hz],
3,50 [m, 4H], 4,34 [d, 1H, J = 2,6 Hz],
5,45 [s, 1H], 7,25 [m, 5H].
6/ 3,8 g [0,0126 Mol] des gemäss Punkt 5/ hergestellten trans-4-[Diazo-acetyl]-1-phenyl-3-[2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl]-2-azetidinons werden in einem Gemisch aus 100 ml
Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einem Photoreaktor mit einer Quecksilberdampf-Hochdrucklampe bestrahlt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt [Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Benzol und Aceton im Verhältnis 7:1]. Nachdem die Reaktion abgelaufen ist, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 %iger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 3x15 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und dann mit 3x20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,8 g [50 %] [trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt:128-129 °C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]17NO[tief]5 [M = 291,29]
berechnet, %: C 62,00 H 5,88 N 4,82
gefunden, %: C 61,75 H 5,86 N 5,08.
IR [KBr]: 1760, 1740 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR [CDCl[tief]3]: kleines delta 1,48 [s, 3H], 2,65 [dd, 1H, J [tief]gem = 15 Hz, J[tief]vic = 8 Hz] + 3,12 [dd, J[tief]gem = 15 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 3,47 [d, 1H, J = 2,5 Hz], 3,98 [m, 4H], 4,4 [m, 1H], 7,3 [m, 5H], 9,33 [b, s, 1H].
7/ Zu 3 ml Essigsäureanhydrid werden unter ständigem Rühren auf dem Eiswasserbad 0,81 ml konzentrierte Salpetersäure [8 = 1,5] so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung nicht über + 5 °C ansteigt. Die auf diese Weise bereitete Nitriermischung wird bei -5 °C unter Rühren in die Lösung von 2,9 g [0,01 Mol] der gemäss Punkt 6 hergestellten [trans-1-Phenyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, dann auf Eiswasser gegossen, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2x25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. 1,95 g [58 %] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden erhalten. Schmelzpunkt: 175-176 °C [Äthanol].
Elementaranalyse für C[tief]15H[tief]16N[tief]2O[tief]7 [M = 336,33]
berechnet, %: C 53,57 H 4,79 N 8,33
gefunden, %: C 53,31 H 4,68 N 8,21.
IR [KBr]: 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm[hoch]-1.
8/ 0,336 g [1 mMol] der gemäss Punkt 7/ hergestellten [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrophenyl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure werden in 15 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,05 g Palladium-Aktivkohle unter atmosphärischem Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 0,17 g [1 mMol] Diphenyl-diazomethan versetzt und 24 Stunden lang gerührt. Dann wird die Lösung eingedampft. 0,4 g [90 %] Benzhydryl-[trans-[1-(2-aminophenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten.
IR [KBr]: 1740, 1720 cm[hoch]-1
MS: m/z 472 [m[hoch]+],
9/ 0,45 g [1 mMol] Benzhydryl-[trans-]1-(2-amino-phenyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] [hergestellt nach Punkt 8] werden in 2 ml Eisessig gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur mit der Lösung von 0,2 g [2 mMol] Chrom/VI/oxyd [CrO[tief]3] in einem Gemisch aus 2 ml Eisessig und 0,2 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, dann in 10 ml Äthylacetat eingegossen und schliesslich mit 5 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt [Adsorbens: Kieselgel 60 PF[tief]254+366; Entwickler: Benzol und Aceton im Verhältnis 7 : 3].
0,09 g [30 %] Benzhydryl-[trans-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-acetat] werden erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des Produktes sind mit denen der Verbindung gemäss Beispiel 1j/ identisch.
Beispiel 2
[p-Nitro-benzyl]-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat]
Ein Gemisch aus 0,645 g [3,0 mMol] [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure (hergestellt nach Beispiel 1).
0,535 g [3,3 mMol] Carbonyl-di-imidazol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 0,825 g [1,3 mMol] Magnesium-(p-nitrobenzyl)-malonat zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und schliesslich im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml 0,5 n wässriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch einmal mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x10 ml 3 %iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. 0,730 g [62,1 %] [p-Nitro-benzyl]-[trans-4-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 3250, 1760, 1740, 1720 cm[hoch]-1.
Beispiel 3
[p-Nitro-benzyl]-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] 1,962 g [5,0 mMol] der gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden in 15 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlung 0,69 ml [5,0 mMol] Triäthylamin und 0,985 g [5,0 mMol] Tosylazid gegeben. Nach 5 Minuten fällt eine kristalline Substanz aus. Das Gemisch wird noch 20 Minuten lang gerührt und dann der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. 1,326 g [63,4 %] [p-Nitrobenzyl]-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 163-164 °C.
IR [KBr]: 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NmR: kleines delta 1,41 [s, 3H], 2,98 dd und 3,44 dd [2H, J = 10 Hz und J = 4 Hz], 3,18 [d, 1H, J = 2,4 Hz], 3,83-4,15 [m, 5H], 5,36 [s, 2H], 6,0 [s, 1H], 7,54 d und 8,26 d [4H, AB, J = 9 Hz].
Beispiel 4
[p-Nitro-benzyl]-[6-(2-methyl-1,3dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat]
1,673 g [4,0 mMol] der gemäss Beispiel 3 hergestellten Verbindung werden in 45 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Die Suspension wird unter Kochen gerührt und in mehreren Portionen mit 0,050 g Dirhodium-tetraacetat (Rh[tief]2[OAc][tief]4.2THF) versetzt. Nach 10stündigem Kochen ist alles Ausgangsmaterial umgesetzt. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedene Substanz in Dichlormethan gelöst und die Lösung über Celit filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. 1,32 g [84,6 %] [p-Nitrobenzyl]-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 167 °C.
IR [KBr]: 1760, 1735 cm[hoch]-1
[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,48 s [3H], 2,47 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz], 2,92 dd [1H, J[tief]gem = 19 Hz, J[tief]vic = 8 Hz],
3,46 d [1H, J = 2,4 Hz], 4,0-4,2 m [5H], 4,75 s
[1H], 5,30 d [2H, J[tief]AB = 14 Hz], 7,53 und 8,23 d [4H, J[tief]AB = 9 Hz].
Beispiel 5
Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat]
Das Gemisch von 2,15 g [10 mMol] der gemäss Beispiel 1 hergestellten [trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure, 1,82 g [11 mMol] 98 %igem Carbonyl-di-imidazol und 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird mit 1,58 g [11 mMol] Magnesiumäthylmalonat versetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 180 ml Dichlormethan und 180 ml 0,5 n wässriger Salzsäure einige Minuten lang gerührt und das Gemisch dann in seine Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 3x30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2x20 ml 3%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. 2,02 g [71 %] Äthyl-[4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten. Schmelzpunkt: 65-68 °C [Äther].
IR [KBr]: 3220, 1770, 1735, 1720 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,28 t [3H], 1,42 s [3H], 2,77 dd und 3,10 dd [2H, J = 9,4 Hz und J = 3,6 Hz], 3,11 d [1H, J = 2,6 Hz], 3,75-4,35 m [7H], 6,13 s [1H].
Beispiel 6
Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat]
Zu der Lösung von 1,426 g [5,0 mMol] Äthyl-[4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] [hergestellt nach Beispiel 5] in 15 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Eiskühlung 0,69 ml [5,0 mMol] Triäthylamin und 0,986 g [5,0 mMol] Tosylazid gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden lang gerührt, wobei ihre Temperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und säulenchromatographisch aufgearbeitet. [Adsorbens: 100 g Kieselgel 60, Durchmesser 0,063-0,200 mm. Elutionsmittel: Benzol und Aceton im Verhältnis 7:2].
1,12 g [72 %] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] werden erhalten.
IR [Film]: 3250, 1750, 1710, 1630 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,36 t [3H], 1,42 s [3H], 2,96 dd und 3,44 dd
[2H, J = 9,4 Hz und J = 3,6 Hz], 3,75-4,15 m [5H], 4,33 q [2H], 6,08 s [1H].
Beispiel 7
Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat]
Zu der Lösung von 1,245 g [4,0 mMol] Äthyl-[2-diazo-4-[trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-3-oxo-butanoat] [hergestellt nach Beispiel 6] in 10 ml Benzol werden am Siedepunkt insgesamt 0,03 g Dirhodiumtetraacetat [Rh[tief]2 OAc[tief]4.2THF] zugegeben. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und das Filtrat eingedampft. 1,13 g [100 %] Äthyl-[6-(2-mehtyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan-2-carboxylat] werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 109 °C.
IR [KBr]: 1750, 1735 cm[hoch]-1.
[hoch]1H-NMR: kleines delta 1,30 [3H, J = 7,4 Hz], 1,49 s [3H], 2,41 dd
[1H, J[tief]gem =19,5 Hz, J[tief]vic = 7,5 Hz], 2,90 dd
[1H, J[tief]gem = 19,5 Hz, J[tief]vic = 7,0 Hz], 3,43 d
[1H, J = 2,4 Hz], 3,97-4,20 m [5H], 4,24 q [2H, J = 7,4 Hz], 4,63 6 [1H, J = 0,6 Hz].
Reaktionsschema (A)
1. 0-Acylierung
2. + Mercaptan
3. Salzbildung

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man
von einer Verbindung der allgemeine Formel (V)
(V)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist und X für eine selektiv entfernbare veresternde Gruppe, vorzugsweise Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe, steht, die Gruppe X entfernt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxylgruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer
Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, zur Reaktion bringt, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III)
(III)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt, die dabei entstandene Verbindung der allgemienen Formel (II)
(II)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 sowie Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt isoliert, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie oben ist, an der Carboxygruppe aktiviert und mit dem Salz eines Malonsäurehalbesters, dessen Alkoholkomponente ein aliphatischer Alkohol mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter Benzylalkohol ist, zur Reaktion bringt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, zyklisiert und das Produkt abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist, - zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie oben ist,
- zweckmäßig in Gegenwart eines Rhodiumsalzes - zyklisiert und das erhaltene Produkt abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von als Gruppe X eine Arylmethyl- oder Diarylmethylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die Gruppe X durch Reduktion entfernt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Malonsäurehalbesters Magnesiumäthylmalonat oder ein in der Benzylgruppe substituiertes Magnesiumbenzylmalonat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfonsäureazid Tonsylazid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Rhodiumsalz Dirhodimteteraacetat verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von (p-Nitrobenzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-aza-icyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat], dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzhydryl-[(trans-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat] die Benzhydrylgruppe reduktiv entfernt, die erhaltene
[trans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure aktiviert und mit Magnesium(p-nitro-benzyl)-malonat umsetzt, das erhaltene (p-Nitro-benzyl)-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-diocolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] mit einem Sulfonsäureazid umsetzt und das erhaltene (pNitro-benzyl)-[2-diazo-4-tans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] in Gegenwart eines Rhodiumsalzes zyklisiert.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo [3.2.0]heptan-2-carboxylat], dadurch gekennzeichnet, dass man von Benzhydryl-[(trans-3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-acetat]
die Benzhydrylgruppe reduktiv entfernt, die erhaltene [rans-3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidinyl]-essigsäure aktiviert und mit Magnesium-äthyl-malonat umsetzt, das erhaltene Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxobutanoat] mit einem Sulfonsäureazid zur Reaktion bringt und das erhaltene Äthyl-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat] in Gegenwart eines Rhodiumsalzes zyklisiert.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I)
worin
Y[hoch]1 und Y[hoch]2 zusammen für einen entfernbaren, die Carbonylgruppe schützenden Substituenten, vorzugsweise für eine Ketalgruppe oder deren Thioanalogon, stehen und
Q Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder substituierte Benzylgruppe
bedeutet.
9. (p-Nitro-benzyl)-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-2-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat].
10. Äthyl-[6-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-1-azabixyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat].
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
12. (p-Nitro-benzyl)-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-diozolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
13. Äthyl-[2-diazo-4-trans-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
14.
(III)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1, Y[hoch]2 und Q die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
15. (p-Nitro-benzyl)-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
16. Äthyl-[trans-4-(3-[2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-3-oxo-butanoat].
17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
worin die Bedeutung von Y[hoch]1 und Y[hoch]2 die gleiche wie in Anspruch 1 ist.
18. (trans-3-[2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl]-4-oxo-2-azetidinyl)-essigsäure.
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