NL8205067A - Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDF

Info

Publication number
NL8205067A
NL8205067A NL8205067A NL8205067A NL8205067A NL 8205067 A NL8205067 A NL 8205067A NL 8205067 A NL8205067 A NL 8205067A NL 8205067 A NL8205067 A NL 8205067A NL 8205067 A NL8205067 A NL 8205067A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
oxo
methyl
dioxolan
group
general formula
Prior art date
Application number
NL8205067A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8205067A publication Critical patent/NL8205067A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

- 1 - N/31.265-Kp/Pf/cs
Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe bicyclische verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan staan, en Q een C^g-alkyl- of een gesubstitueerde benzylgroep is, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan.
10 De uitvinding heeft tevens betrekking op nieuwe uit gangsstoffen voor de verbindingen met de algemene formule 1 en op werkwijzen voor de bereiding van deze uitgangsstoffen.
Deze nieuwe uitgangsstoffen komen overeen met de algemene for- 1 2 mules 2, 3 en 4 van het formuleblad, waarin Y en Y en Q als 15 boven gedefinieerd zijn.
De nieuwe verbindingen met de bovengenoemde formules zijn racemische mengsels. Van de bovengenoemde nieuwe verbindingen zijn die verbindingen, welke een Cj^-alkylgroep bevatten, inhibitorell van β-lactamase, terwijl de andere vertegen-20 woordigers van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden toegepast als tussenproducten in de synthese van thienamycine of analogen daarvan. De omzetting van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 in farmaceutisch actieve thienamycine-analoga wordt toegelicht aan de hand van 25 schema A.
1 2
In de in schema A vermelde formules staan Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, is Q een alkyl- of een gesubstitueerde benzylgroep, is Q' een C^_g-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of 30 een alkalimetaalion, en is R'' een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.
Thienamycine is een antibioticum met breed activi-teitsspectrum, en werd de eerste maal bereid langs microbiologische weg (Amerikaans octrooischrift No. 3.950.357) en 35 later ook door chemische synthese (Duitse octrooiaanvrage No. 2.751.597).
Li 8205067 - 2 - * ft
Ons doel was een nieuwe route te verschaffen voor de synthese van thienamycine en zijn analoga, waarbij het azethi-dinonskelet en de α-hydroxyetylzijketen, of een zijketen die eenvoudig in een a-hydroxyethylgroep kan worden omgezet, tege-5 lijkertijd in een vroeg stadium van de synthese worcfen gevormd en de zo verkregen sleuteltussenverbinding daarop in het gewenste eindproduct wordt omgezet.
Gevonden werd, dat wanneer een dialkyl(beschermd--amino)malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen 10 geacyleerde product tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de algemene formule 12 van het formuleblad, bevattende een a-acet-yl-zijketeiv wordt verkregen, die als sleuteltussenproduct voor de synthese kan worden benut.
15 In genoemde formule staat R voor een verwijderbare aminobeschermgroep, bij voorkeur een benzylgroep met een of meer C1_^-alkoxysubstituenten of een fenylgroep met eventueel een of meer alkoxysubstituenten, en is Z een Cj^- alkylgroep.
De nieuwe tussenproducten met de algemene formule 12 20 en hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2262/80. De bereiding van deze tussenproducten wordt tevens besproken in de voorbeelden van de onderhavige aanvrage.
Ook werd waargenomen, dat voorafgaande aan de omzet-25 ting van het tussenproduct met de algemene formule 12 in thienamycine of een analogon daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de a-C-acetylzijketen te beschermen met een groep, in het bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog ervan, die in een later stadium van de synthese kan worden ver-30 wijderd. Ethyleenglycol of een thioanaloog daarvan, zoals mer-captoethanol, kunnen met bijzondere voorkeur gebruikt worden voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketalbescherm- groep. De verkregen verbinding met de algemene formule 11 van 1 2 het formuleblad, waarin Y en Y tezamen een groep voor de 35 tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid, bij voorkeur een ethyleenketalgroep of een thioanaloog daarvan, vormen en R en Z als boven gedefinieerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide onder 8205067
.................................................. "" ................ ........... ' ' .................... , .....I
* > - 3 - oplevering van een verbinding met de algemene formule 10 van 1 2 het formuleblad, waarin R, Z, Y en Y als boven gedefinieerd zijn.
De verkregen verbinding met de algemene verbinding 5 10 is een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op basis van hun verschillen in oplosbaarheid. Het afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 10a van het formuleblad kan in het trans-carbonzuur met de algemene formule 9 van het 10 formuleblad door hydrolyse worden omgezet. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, dat wil zeggen slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbon-zuur.
15 Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algemene for mule 9 van het formuleblad wordt allereerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan, en de verkregen verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad wordt onderworpen aan Wolff-omleg-20 ging in aanwezigheid van water. De verkregen verbindingen met de algemene formule 7 van het formuleblad, kunnen afhankelijk van de aard van substituent R op verschillende manieren worden omgezet in verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad, die de uitgangsstoffen van de werkwijze volgens de 25 onderhavige uitvinding vormen.
In de algemene formules 10, 10a, 9, 8, 7 en 5 zijn 1 2 R, Y en Y als boven gedefinieerd, terwijl X staat voor een selectief te verwijderen veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethylgroep.
30 Volgens een eerste werkwijze wordt de verbinding met de algemene formule 8, waarin R dimethyoxybenzyl of methoxy-fenyl is tot reactie gebracht met een verbinding welke de veresteringsgroep X levert, bij voorkeur met fenyl- of difenyl-diazomethaan, en wordt de beschermgroep R van de verkregen 35 verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad, 1 2 waarin X, Y en Y als boven gedefinieerd zijn en R staat voor dimethoxybenzyl- of methoxyfenylgroep, afgesplitst.De beschermgroep kan langs oxidatieve weg worden verwijderd. De di-methoxybenzylgroep kan bij voorkeur worden af gesplitst met een 40 peroxydisulfaat, terwijl de methoxyfenylgroep bij voorkeur 8205067 ♦ · - 4 - verwijderd kan worden met een cerium(IV)zout in aanwezigheid van een zuur. Op deze wijze wordt een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad verkregen.
Volgens een andere werkwijze wordt een verbinding met 5 de algemene formule 7, waarin R fenylgroep is, genitreerd en daarop gereduceerd onder oplevering van een verbinding met de 1 2 algemene formule 7a van het formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn en A staat voor nitrogroep en resp. aminogroep. De verkregen verbinding met de algemene formule 10 7a wordt daarop veresterd met een geschikt veresteringsmiddel, waarna de aminofenylbeschermgroep van de verkregen verbinding met de algemene formule 6a van het formuleblad, waarin A, Y1 en Y als boven gedefinieerd zijn, door oxidatie wordt verwijderd. Het verdient de voorkeur hiertoe chroomtrioxide in 15 aanwezigheid van ijsazijn te gebruiken. Daarna wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 5 geïsoleerd.
Enige van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 11 worden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2263/80. De andere verbindingen met de algemene 20 formule 11 alsmede de verbindingen met de algemene formules 10-5 worden in detail in samenhangende octrooiaanvragen beschreven .
Bij de omzetting van een verbinding met de algemene formule 5 in thienamycine of een thienamycineanalogon wordt de 25 veresteringsgroep X allereerst, bij voorkeur door reductie, verwijderd, wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, en wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad behandeld met 30 een sulfonazide. Daarna wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad onderworpen aan ring-sluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een rhodiumzout onder oplevering van de gewenste bicyclische verbinding met de algemene formule 1.
35 Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrek king op een werkwijze voor de bereiding van een nieuwe verbinding met de algemene formule 1, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan 8205067
········ ••'W
*- » - 5 - staan, en Q een C^^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, waarbij de leaving-groep X van een verbinding met de algemene 1 2 5 formule 5, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl- of een diarylmethylgroep is, wordt verwijderd, de carboxygroep van de verkregen verbinding met de algemene . formule 4, waarin YA en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt 10 geactiveerd en daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, waarin de alcoholrest een alifatische C^g-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin Q, Y1 en 2 Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met 15 een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt onderworpen aan ring-sluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout; of de carboxygroep van een verbinding met de algemene ï 2 20 formule 4, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt geactiveerd en daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, waarin de alcoholrest een alifatische Cj^-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin Q, Y1 en 25 Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 2 en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt onderworpen aan ring- sluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout; of 30 een verbinding met de algemene formule 3, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, T 2 waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt onder-35 worpen aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout; of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 en Y2 als boven gedefinieerd zijn, wordt onderworpen aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout; 8205067 - 6 - en het verkregen product met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.
In de eerste trap van werkwijze a) wordt de ver-esteringsgroep X van een verbinding met de algemene formule 5 5 verwijderd. De bij voorkeur toegepaste veresteringsgroep, dat wil zeggen de arylmethyl- en diarylmethylgroepen, kunnen door reductie worden verwijderd. Het verdient de voorkeur hiertoe katalytische hydrogenering toe te passen.
De verkregen verbindingen met de algemene formule 4 10 worden allereerst op de carboxygroep geactiveerd. Ieder acti-veringsmiddel, dat zich verdraagt met de p-lactamring kan hiertoe worden gebruikt, waarbij in het bijzonder carbonyldi-imidazool zeer geschikt is gebleken. Daarna wordt het geactiveerde derivaat tot reactie gebracht met een zout van een 15 malonzuurhemiester. Bij voorkeur wordt een zout van ethylma-lonaat of een gesubstitueerd benzylmalonaat, in het bijzonder het betrokken magnesiumzout als reagens toegepast.
De verkregen verbinding met de algemene formule 3 worden daarop tot reactie gebracht met een sulfonazide, bij 20 voorkeur tosylazide, in aanwezigheid van een tertiair amine, en de gevormde verbindingen met de algemene formule 2 worden dan weer onderworpen aan ringsluiting. Deze laatste reactie wordt bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, in het bijzonder een katalytische hoeveelheid dirhodiumtetraace-25 taat, uitgevoerd.
De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.
Voorbeeld i 30 /trans-3- (2-ttethyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azethidinyl/azijnzuur
Een mengsel van 3,80 g (10 mmol) benzhydryl-trans-/3"-{2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl/acetaat, 0,4 g droge palladium-op-koolstof-katalysator bevattende 8% 35 palladium en 50 ml droge ethanol werd onder waterstofatmosfeer geroerd. De waterstofopname stopte na 2 h. De katalysator werd afgefiltreerd en gewassen met 10 ml droge ethanol. Het filtraat werd boven een waterbad van 30-40°C drooggedampt,het residu werd driemaal gewassen met 20 ml ether en de vloeistof 40 werd gedecanteerd. Verkregen werd 2,02 g (94%) van het ge- 8205067 . ^ - 7 - wenste product; sm.p.: 126-129°C:
Analyse: berekend voor C9H13N05 (215,20): N: 6,51%; gevonden: N: 6,34%.
5 IR (KBr): 3500-2300, 3350, 2900, 1730, 1700 cm”1.
De uitgangsstof, die werd gebruikt in voorbeeld 1, werd als volgt bereid uit een verbinding, waarin R een 2,4-dimethoxybenzylgroep is: a) Een mengsel van 109,8 g(0,66 mol) 2,4-dimethoxy-10 benzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, waarna een heldere oplossing uit de suspensie werd verkregen. De oplossing werd met ijswater gekoeld en 13,2 g (0,33 mol) natrium-boorhydride werd in kleine porties eraan toegevoegd.
15 De voortschrijding van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (Kieselgel G volgens Stahl; ontwik-kelingsoplosmiddel: een 9:l-mengsel van benzeen en aceton), en aan het eind van de reactie werd het mengsel onder vacuum drooggedampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het 9 20 waterige mengsel werd geëxtraheerd met porties ether van 500 ml, 200 ml resp. 200 ml. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en daarop werd 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 93 ml (0,66 mol)triethylamine aan het filtraat toegevoegd. Het reactie-25 mengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd.
Het afgescheiden triethylammoniumbromide werd afgefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd drooggedampt en het residue werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol. De verkregen 210 g ruw product werd opnieuw herkristalliseerd uit 30 400 ml ethanol onder oplevering 197 g (72%) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat; sm.p.: 62-63°C (ethanol).
IR (KBr): 1750/1725 cm”1, d.
b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 mol) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-aminomalonaat, be- 35 reid als beschreven onder bovenstaand punt a), gehydrogeneerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palladium-op-koolstof-katalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g (97%) diethyl (2 ,4-dimethoxybenzylamino)malonaat. Het product kon in 40 zijn hydrochloride worden omgezet door reactie met chloor- 8205067 - 8 - waterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na her-kristallisatie uit ethylacetaat.
Analyse: berekend voor C^gHj^ClNOg (361/82): 5 C: 53,11%, H: 6,69%, Cl: 9,80%, N: 3,87%; gevonden; C; 52,51%, H: 6,77%, Cl: 10,30%, N: 4,09%.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDC13): « = 1,3 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H)-+ 10 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.
c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl(2,4-dimethoxybenzylamino)malonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het op- 15 losmiddel, ijsazijn, werd boven een waterbad onder vacuum afgedestilleerd en het olieachtige residu werd onder 150 ml water fijngewreven. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethylacetaat en met petroleumether neergeslagen. Verkregen werd 29,6 g (60%) diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-20 3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat en/of zijn tautomeer? sm.p.: 106-107°C.
Analyse: berekend voor ^20^27^8 (409,43): C: 58,67%, H: 6,65%, N: 3,42%; 25 gevonden: C: 58,79%, H: 6,33%, N: 3,34%.
IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm-1. 1H-NMR (CDC13): δ = 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H) , 1,52 (s, ^3H), 1,8 (<0,1H), 2,65 (breed s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,8-4,15 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 30 (m, 3H) ppm.
d) In 50 ml droog ether werd 20,5 g (50 mmol) van het als onder punt c) beschreven bereide product gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol alsmede een oplossing van 12,7 g (50 mmol) 35 jodium in 150 ml droge ether werden vanuit twee druppeltrech-ters tegelijkertijd toegevoegd aan de heftig geroerde suspensie, waarbij met ijswater werd gekoeld. Daarop werd 5 g na-triumwaterstofsulfiet, opgelost in 200 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing toegevoegd aan het geroerde mengsel.
40 Het mengsel werd in een scheidtrechter gebracht en 60 ml water 8205067 _ ... ............. ........- ..... ~ im - 9 - werd toegevoegd om de afgescheiden anorganische zouten op te lossen. De organische fase werd verwijderd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd, en het filtraat werd droogge-dampt. Het olieachtige residu met een gewicht van 18,5 g werd 5 gekristalliseerd uit 30 ml 2-propanol. Verkregen werd 10,9 g (54%) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-az-ethidinedicarboxylaat; sm.p: 84-85°C (2-propanol).
Analyse: berekend voor C20H25NO8 (407,41) : 10 C: 58,96%, H: 6,19%, N: 3,44%; gevonden: C: 58,99%, H: 6,04%, N: 3,57%.
IR (KBr): 2900, 1780, 1740, 1710 cm"1.
1H-NMR (CDC13): « = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 15 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.
e) Druppelgewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) boriumtrifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acet.yl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, be-20 reid als beschreven onder bovenstaand punt d) en 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dioxaan, waarbij werd gekoeld met ijswater. Men liet het reactiemengsel gedurende 1 dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af ten toe werd geroerd. Daarna werd 415 g 25 (1,452 mol) Na2CO3.10H2O langzaam onder koeling met ijswater aan het geroerde mengsel toegevoegd, en werd het mengsel gedurende nog eens 15 min geroerd. Daarop werden 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden.
De waterfase werd tweemaal geschud met 500 ml diethylether.
30 De etherfasen werden gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd, en het filtraat werd drooggedampt. Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toegevoegd en het mengsel werd op een oliebad bij 180°C geroerd. De voortschrijding van 35 de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (ad-sorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplos-middel: een 6:4-mengsel van benzeen en ethylacetaat). Aan het eind van de reactie, dat wil zeggen na ca. 15 h werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natriumchloride- 8205067 - 10 - oplossing, en het verkregen mengsel werd geschud met 1000 ml en daarop tweemaal met 500 ml diethylether. De etheroplossin-gen werden samengevoegd, ontkleurd met actieve kool, gedroogd over magnesiumsulfaat en het filtraat werd ingedampt tot een 5 eindvolume van ca. 200 ml. De geconcentreerde oplossing werd met ijswater gekoeld onder oplevering van 59 g (35%) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; sm.p.: 95°C.
f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3-acetyΙ-ΙΟ 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), 3 ml droog tetrahydrofuraan en 0,53 g (3,6 mmol) mercaptoethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit, en daarop werden 10 ml water en 10 ml chloroform aan het reactiemengsel toegevoegd. De orga- 15 nische fase werd afgescheiden, gewassen met 5% waterige na-triumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het product werd uit het filtraat afgescheiden door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel 60 PF254+366' ontwikkelin9soPlosmiddel: 20 een 8:2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53%) diethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-oxathiol-an-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 25 2H) +7,1 (d, 1H) ppm.
g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natriumhydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, be- 30 reid als beschreven onder bovenstaand punt e), in 50 ml ethanol waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater, en het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water toegevoegd aan de oplossing en het mengsel werd geschud met 100 ml ether. De 35 waterfase werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot een pH = 1, en daarop snel geschud met 100 ml en tweemaal met 50 ml dichloormethaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd 8205067 - 11 - gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleum-ether onder oplevering van 25 g (92%) trans-1-(2,4-dimethoxy-benzyl)-3-(2-raethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecar-bonzuur; sm.p.: 117-118°C (tolueen).
5 Analyse: berekend voor ci7H2iN07 (351,35): C: 58,11%, H: 6,03%, N: 3,99%; gevonden: C: 58,17%, H: 6,30%, N: 4,24%.
IR (KBr); 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-1.
10 1H-NMR (CDCI3): δ * 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J - 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB * 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H) ppm.
h) Triethylamine werd in een hoeveelheid van 7,3 ml 15 (52,5 mmol) toegevoegd aan een oplossing van 17,6 g (50 mmol) trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt g), in 150 ml droog tetrahydrofuraan en daarop werd onder koeling met ijs 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloor- m 20 formiaat toegevoegd aan het mengsel. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, bij deze temperatuur gedurende 20 min geroerd en het afgescheidén triethylaminezout werd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer afgefiltreerd. Een oplossing van 150 mmol diazometbaan in 230 ml koude diethylether werd aan 25 het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, tot kamertemperatuur opgewarmd en na roeren gedurende 2 h werd het drooggedampt. Het bruine, dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het product werd afgescheiden door middel van kolomchromatografie (adsorptiemiddel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 30 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64%) trans-4-(diazoacetyl)-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethi-dinon.
Analyse: 35 berekend voor cigH2lN3°6 (375,37): C: 57,59%, H: 5,64%; gevonden: C: 57,78%, H: 5,39%.
IR (KBr): 2900, 2110, 1760 cm"1.
i) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diazo-acetyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 40 2-azethidinon, bereid als beschreven onder bovenstaand punt h), 8205067 ' 4 - 12 - 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuraan en 50 ml water werd onder argonatmosfeer gedurende ca. 4 h bestraald met een hoge-druk-kwiklamp (HPK 125), die in het uit pyrexglas vervaardigde reactievat was ondergedompeld. De oplossing werd onder vacuum 5 ingedampt tot een eindvolume van 50 ml en het concentraat werd met water tot 130 ml verdund. Aan het waterige mengsel werd 2,4 ml 10% waterige natriumhydroxideoplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd driemaal gewassen met 20 ml di-chloormethaan. Daarna werd de waterfase aangezuurd met gecon-10 centreerd zoutzuur tot een pH = 2. De zure oplossing werd driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de extracten werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether. Verkregen werd 1,82 g (83%) /trans-1-(2,4-15 dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/azijnzuur; sm.p.: 124°C (ether).
Analyse: berekend voor C^gH^NO^ ( 365,37) : C: 59,17%, H: 6,34%, Ns 3,83%; 20 gevonden: C: 59,22%, H: 6,49%, N: 4,07%.
IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1, j) Bij kamertemperatuur werd 3,05 g (15,75 mmol) di-fenyldiazomethaan toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,48 g (15 mmol) /trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-25 l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt i), in 50 ml dichloormethaan. Toen de ontwikkeling van stikstofgas ophield, werden enige druppels azijnzuur toegevoegd aan het mengsel ter ontleding van de overmaat difenyldiazomethaan. De oplossing werd droog-30 gedampt en het residu met een gewicht van 6,77 g werd opgelost in 84 ml acetonitril. Aan de oplossing werden 16,20 g (60 mmol) kaliumperoxydisulfaat (K2S20g), 21,60 g (120 mmol) dinatrium-waterstoffosfaatmonohydraat (Na^PO^ .H20) en 54 ml water toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 h heftig geroerd, tot 35 koken verhit en daarop afgekoeld. Het koude reactiemengsel werd gefiltreerd en de twee fasen van het filtraat werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat 8205067 - 13 - werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in benzeen en de oplossing werd verder verwerkt met behulp van kolomchromato-grafie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,05-0,200 mm, elutiemiddel: een7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder op-5 levering van 2,65 g (47%) benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/acetaat; sm.p. 130°C (ethanol) .
IR (KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm"1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,39 (s, 3H), 2,63 (dd, 2H, J = 10 4,4 Hz), 2,89 (dd, 2H, J = 9,1 Hz), 5,97 (m, 5H), 6,12 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (s, 10H) ppm.
Analyse: berekend voor C22H23N05 (387,41): C: 69,27%, H: 6,08%, N:3,67%; 15 gevonden: C: 69,15%, H: 6,20%, N: 3,55%.
De in voorbeeld 1 gebruikte uitgangsstof kan ook worden bereid uit een verbinding, waarin R een 4-methoxyfenyl-groep is, en wel als volgt: A) Een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxyaniline 20 en 23,9 g (17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 2 d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd onder 100 ml diethylether fijngewreven, het afgescheiden 4-me-thoxyanisidinehydrobromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd droog-25 gedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijnzuur. Verkregen werd 13,2 g (47%) diethyl-(4-methoxyanilino)-malonaat; sm.p.: 64-65°C (ethanol).
Analyse: berekend voor C^H^NOg (281,31): 30 C: 59,77%, H: 6,81%, N: 4,99%? gevonden: C: 59,99%, H: 6,97%, N: 5,25%.
IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm”1.
1H-NMR (CDCI3): & = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed 35 s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA1 BB', J = 9 Hz) ppm.
B) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl-(4-me-thoxyoxyanilino)malonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt A), 15 ml ijsazijn en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) di-keteen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing 8205067 - 14 - werd onder vacuum drooggedampt, het olieachtige residu werd onder diethylether fijngewreven en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g (72%) diethyl-1-(4-methoxy-fenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat 5 en/of zijn tautomeer; sm.p. 136-137°C (ethylacetaat).
Analyse: berekend voor ^18Η23Ν07 (365,38): C: 59,17%, H: 6,39%, N: 3,83%; gevonden: C: 58,98%, H: 6,90%, N: 4,04%.
10 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm-1.
^H-NMR (CDC13): δ = 1,07 (t, 3H, J « 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) en 7,0 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
15 C) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrol-idinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt B), gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol alsmede een oplossing van 20 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd in de suspensie onder heftig roeren en koeling met ijs gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml waterige natriumchlorideoplossing en werden 2 g natrium-waterstofsulfiet en 2 ml ijsazijn toegevoegd. De etherfase 25 werd afgescheiden en de waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd onder 2-propanol fijngewreven onder oplevering van 6,2 g (68%) kristallijn 30 diethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicar-boxylaat; sm.p.: 70-7l°C (ethanol).
Analyse: berekend voor cisH2iN07 (363,38): C: 59,50%, H: 5,82%, N: 3,85%; 35 gevonden: C: 59,04%, H: 5,84%, N: 4,08%.
IR(KBr): 1760, 1735, 1720 cm-1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 40 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
8205067 - 15 - !......~-j' ' " -------------- : '*........
O) In 20 ml droog dioxaan en 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3-acetyl- 1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat bereid als beschreven onder bovenstaand punt C), opgelost. Druppel-5 gewijs werd 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) boriumtrifluoridedi-ethyletheraatcomplex onder koeling met ijs toegevoegd aan de geroerde oplossing en het verkregen mengsel werd gedurende nog een 2 h bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch gemaakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcar-10 bonaatoplossing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel driemaal geëxtraheerd werd met 50 ml diethylether.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.
Het olieachtige residu werd fijngewreven met diethylether on-15 der oplevering van 6 g (89%) kristallijn diethyl-3-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidine-dicarboxylaat; sm.p.: 82-83°C (ethanol).
Analyse: berekend voor C20H25NO8 (407,43): 20 C: 58,96%, H: 6,18%, N: 3,44%; gevonden: C: 58,70%, H: 5,68%, - N: 3,63%.
IR (KBr): 1740 cm-1 (breed).
1H~NMR (CDCI3): δ - 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (t, 3H, J * 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 25 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
E) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt D),opgelost. Toegevoegd werden 1,72 g (0,0295 30 mol) natriumchloride en 0,9 ml (0,049 mol) water, en het mengsel werd bij 175°C geroerd totdat volledige reactie was verkregen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6:4-mengsel van benzeen 35 en ethylacetaat).
Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het 40 filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu 8205067 - 16 - met een gewicht van 6 g werd opgelost in 25 ml 96% ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd onder koeling met ijswater aan het alcoholische mengsel toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 0,5 h geroerd, 5 daarop met 50 ml water verdund en tweemaal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot pH = 1, en daarop driemaal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het 10 filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54%) trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur.
Analyse: 15 berekend voor ci5Hi7N0g (307,32): C: 58,63%, H: 5,57%, N: 4,56%; gevonden: C: 58,40%, H: 5,80%, N: 4,66%.
IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm"1.
1H-NMR (CDC13): 6 = 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2,5 20 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H) ppm.
F) Droog triethylamine werd in een hoeveelheid van 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) toegevoegd aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een verbinding bereid als beschreven onder 25 bovenstaand punt E), in 20 ml droog tetrahydrofuraan. De oplossing werd gekoeld tot -15°C, en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppelgewijs toegevoegd aan de geroerde oplossing. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stikstofatmosfeer afgefiltreerd en werd 30 een oplossing van 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethyl-ether bij kamertemperatuur aan dit filtraat toegevoegd. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen 35 werd 3 g (90%) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon; sm.p.: 95-96°C (benzeen en ether).
IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm"1.
1H-NMR (CDC13): <5 = 1,50 (s, 3H) , 3,51 (d, 1H, J = 40 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8205067 - 17 - 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.
G) In een mengsel van 50 ml water en 100 ml tetra-hydrofuraan werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon, 5 bereid als beschreven onder bovenstaand punt F), opgelost. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge druk-kwiklamp in een fotoreactor en de voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chroma-tografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwik-10 kelingsoplosmiddel: een 7:l-mengsel van benzeen en aceton). Toen de reactie voorbij was, werd het tetrahydrofuraan onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20% waterige natriumhydroxideoplossing en werd de oplossing driemaal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterfase 15 werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot een pH = 1-2 en daarop driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50%) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-20 1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur.
Analyse: berekend voor ci6Hl9N06 (321'33>: C: 59,80%, H: 5,96%, N: 4,36%; gevonden: C: 59,60%, H: 5,76%, N: 4,08%.
25 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm”1.
H) In 10 ml dichloormethaan werd 1,0 g (3,12 mmol) van de verbinding bereid als beschreven in bovenstaand punt G) opgelost, en een oplossing van 0,53 g (3,12 mmol) difenyldi-azomethaan in 10 ml dichloormethaan werd druppelgewijs bij 30 kamertemperatuur aan de oplossing toegevoegd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden, werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Verkregen werd 1,45 g (98%) benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethydinyljacetaat, 35 Analyse: berekend voor C29H29N06 (487,55): C: 71,44%, H: 5,99%, N: 2,87%; gevonden: C: 71,13%, H: 6,21%, N: 2,93%.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 2H), 40 3,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 4H), 8205067 - 18 - 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 14H) ppm.
J) In 2 ml aceton werd 0,28 g (0,65 mmol) benzhydryl-trans-/3-(2-raethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl/acetaat, bereid als beschreven onder boven-5 staand punt H), opgelost en een oplossing van 0,9 g (1,6 mmol) ceriammoniumnitraat /Ce(NH^)2(NO^)g_7 in 2 ml van een 5% waterige zwavelzuuroplossing werd druppelgewijs bij kamertemperatuur aan het geroerde mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 min geroerd en daarop voorzichtig 10 geneutraliseerd met een 5% waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing. Daarna werd het mengsel driemaal geëxtraheerd met 4 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd 15 gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorp-tiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,050-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,06 g (30%) benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat. Deze verbinding is identiek aan 20 het product dat werd bereid als beschreven onder punt j) van voorbeeld 1.
De uitgangsstof voor voorbeeld 1 kan ook worden bereid uit de verbinding, waarin R een fenylgroep is, en wel als volgt: 25 1) Een mengsel van 38 g (0,152 mol) diethylanilino- malonaat /R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898J_/, 38 ml ijsazijn en 15,3 g (13,9 ml, 0,182 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. Het ijsazijn werd onder vacuum boven een waterbad afgedampt en het olieachtige residu werd gekristalliseerd 30 door het onder ether fijn te wrijven. Verkregen werd 36,5 g (72%) diethyl-(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrroli-dine-dicarboxylaat) en/of zijn tautomeer; sm.p.: 98-99°C (ethylacetaat en petroleumether).
Analyse: 35 berekend voor C^^^NOg (335,35) : C: 60,88%, H: 6,31%, N: 4,18%; gevonden: C: 60,83%, H: 6,15%, N: 4,43%.
IR (KBr): 3350, 2950, 1760, 1750 (d), 1700 cm"1.
1H-NMR (CDC13): 6 = 1,02 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,6 40 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,6 (breed s, 1H), 4-4,45 (m, 4H), 8205067 """ . . J-“Τ'"-.....-......................... ..................
- 19 - 7,2 (s, 5H) ppm.
2) Aan een oplossing van 10,2 g (0,447 mol) metallisch natrium in 250 ml droge ethanol werd 50 g (0,149 mol) diethyl-(N-fenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- 5 dicarboxylaat), bereid als beschreven onder bovenstaand punt 1) toegevoegd, waarna een oplossing van 37,9 g (0,149 mol) jodium in 200 ml droge ether onder heftig roeren werd toegevoegd. Toen de reactie voorbij was, werden 8,5 ml (8,9 g, 0,149 mol) ijsazijn, 200 ml water en 100 ml ether toegevoegd 10 aan het mengsel, werd de organische fase afgescheiden en werd de waterfase geëxtraheerd met 100 ml ether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit 50 ml 2-propanol onder oplevering van 15 31 g (62%) diethyl-(3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidinedi-carboxylaat); sm.p.: 55-56° (2-propanol).
Analyse: berekend voor C^H^NOg: C: 61,25%, H: 5,75%, N: 4,20%; gevonden: C: 61,38%, H: 5,89%, N: 4,24%.
20 IR (KBr): 1770, 1740, 1720 cm”1. _ 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,12 (t, 6H), 2,3 (s, 3H), 4,25 (q, 4H), 4,75 (s, 1H), 7,0-7,6 (m, 5H) ppm.
3) In een mengsel van 90 ml droog dioxaan en 21 g (18,8 ml, 0,34 mol) droge ethyleenglycol werd 28,5 g (0,085 25 mol) diethyl-3-acetyl-l-fenyl-4-oxo-2,2-azethidinedicarbo-xylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 2),opgelost en 36,5 g (31,5 ml, 0,255 mol) boriumtrifluoridediethyl-etheraatcomplex werd druppelgewijs onder heftig roeren en koelen met ijs toegevoegd aan de oplossing. De oplossing werd 30 gedurende nog eens 2 h bij kamertemperatuur geroerd en daarop geneutraliseerd met verzadigde waterig natriumcarbonaatoplos-sing. De neutrale oplossing werd verdund met 100 ml water en daarop driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-35 sulfaat, gefiltreerd, en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd door het fijn te wrijven onder ether. Verkregen werd 28,5 g (90%) di-ethyl-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethi-dinedicarboxylaat; sm.p.: 59-61°C (petroleumether).
8205067 - 20 -
Analyse: berekend voor ci9H23N07: C: 60,47%, H: 6,14%, N: 3,71%; gevonden: C: 60,74%, H: 6,21%, N: 3,79%.
IR (KBr): 1770, 1740 cm"1.
5 ' 1H-NMR (CDC13): δ = 1,18 (t, 3H, J « 7,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,51 (s, 3H), 3,92 (m, 4H) , 4,3 (m, 5H), 7,2 (m, 5H) ppm.
4) Een mengsel van 28,5 g (0,075 mol) diethyl-1-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azethidinedi-10 carboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 3), 44 ml dimethylsulfoxide, 5,6 g (0,1 mol) natriumchloride en 3,05 ml (0,17 mol) water werd bij 175°C geroerd totdat de reactie was afgelopen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door middel van dunne-laag-chromatografie (adsorptie-15 middel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 6:4-mengsel van benzeen en ethylacetaat). De oplossing werd uitgegoten in 200 ml verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en driemaal geëxtraheerd met 150 ml diethylether.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-20 siumsulfaat, gefiltreerd, en het filtraat werd drooggedampt.
De verkregen 16,4 g olieachtig residu werd opgelost in 100 ml ethanol en een oplossing van 2,15 g (0,054 mol) natriumhydroxide in 30 ml water werd eraan toegevoegd onder roeren op een ijswaterbad. Na roeren gedurende 0,5 h werd het mengsel 25 verdund met 150 ml water en driemaal geëxtraheerd met 20 ml diethylether. De waterfase werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot een pH = 1 en daarop driemaal geëxtraheerd met 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat 30 werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen onder oplevering van 12 g (56%) trans-1-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarbon-zuur; sm.p: 165°C (benzeen).
IR (KBr): 3500-2700, 1770, 1730 cm"1.
35 Analyse: berekend voor ci4H25N05 (277,27): C: 60,64%, H: 5,45%, N: 5,05%; gevonden: C: 60,64%, H: 5,72%, N: 4,99%.
lH-NMR (CDClj): « = 1,5 (s, 3H), 3,69 (d, 1H, J - 8205067 - 21 - 3 Hz), 4,0 (m, 4H), 4,42 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,55 (s, 1H) ppm.
5) In 100 ml droog tetrahydrofuraan werd 13,8 g (0,05 mol) trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4- 5 oxo-2-azethidinecarbonzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 4), opgelost en 5,55 g (7,7 ml, 0,055 mol) ethyl-chloorformiaat werd bij -15°C aan de oplossing toegevoegd. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stik-stofatmosfeer afgefiltreerd en werd een etheroplossing van 10 22,6 g (0,15 mol) diazomethaan onder roeren aan het filtraat toegevoegd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden, werd de overmaat diazomethaan met ijsazijn ontleed en werd de oplossing drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven onder ether onder oplevering van 11,5 g (77%) kristallijn 15 trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-azethidinon; sm.p.: 96-97°C (benzeen en ether).
IR (KBr): 2150, 1760, 1635 cm-1.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,5 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,50 (m, 4H), 4,34 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 1H), 20 7,25 (m, 5H) ppm.
6) In een mengsel van 100 ml tetrahydrofuraan en 50 ml water werd 3,8 g (0,0126 mol) trans-4-(diazoacetyl)-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 5), opgelost, en de oplos-25 sing werd onder stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur bestraald met een hoge druk-kwlklamp in een fotoreactor. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chroma-tografie (adsorptiemiddel;Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkel ingsoplósmiddel: een 7:l-mengsel van benzeen en aceton).
30 Aan het eind van de reactie werd het tetrahydrofuraan onder vacuum afgedampt, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20% waterige natriumhydroxideoplossing en werd de alkalische oplossing driemaal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd tot pH ~ 1-2 met geconcentreerd 35 waterig chloorwaterstofzuur en daarop driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven onder ether onder oplevering van 1,8 g (50%) kristal- 8205067 - 22 - lijn /trans-l-fenyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/azijnzuur; sm.p.: 128-129°C (ethanol).
Analyse: berekend voor ci5H17N05 (291,29): 5 C: 62,00%, H: 5,88%, N: 4,82%; gevonden: C: 61,75%, H: 5,86%, N: 5,08%.
IR (KBr): 1760, 1740 cm"1.
1H-NMR (CDC13): 6 = 1,48 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H,
Jgem = 15 Hz' Jvic = 8 Hz) + 3'12 <dd' 1H' Jgem = 15 Hz' 10 Jyic = 8 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 9,33 (breed s, 1H) ppm.
7) Druppelgewijs werd 0,81 ml geconcentreerd salpeterzuur ( p= 1,5) onder constant roeren en koeling met ijs toegevoegd aan 3 ml azijnzuuranhydride, waarbij de temperatuur van 15 het mengsel niet hoger werd dan +5°C. Het verkregen nitrerings-mengsel werd druppelgewijs bij -5°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,9 g (0,01 mol) /trans-l-fenyl-3-(2-methyl- l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 6) in 20 ml droog dichloor-20 methaan. Na roeren gedurende 1 h werd de oplossing uitgegoten in ijswater en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd tweemaal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan.
De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magne-siumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum 25 drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven met ether onder oplevering van 1,95 g (58%) kristallijn /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-azethi-dinyl/azijnzuur? sm.p.: 175-176°C (ethanol).
Analyse: 30 berekend voor ci5HigN2°7 (336,33): C: 53,57%, H: 4,79%, N: 8,33%? gevonden: C: 53,31%, H: 4,68%, N: 8,21%.
IR (KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm"1.
8) In 15 ml methanol werd 0,336 g (1 mmol) /trans-3-35 (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-azethi- dinyl/azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt 7), opgelost en de oplossing werd onder atmosferische druk ge-hydrogeneerd in aanwezigheid van 0,05 g palladium-op-koolstof-katalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat 40 werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 8205067 - 23 - 10 ml dichloormethaan, 0,17 g (1 mmol) difenyldiazomethaan werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 h geroerd. Daarna werd het mengsel drooggedampt onder oplevering van 0,4 g (90%) benzhydryl-trans-/T-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-5 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat.
IR (KBr): 1740, 1720 cm-1.
Massaspectrum: m/e = 472 (M+).
9) In 2 ml azijnzuur werd 0,45 g (1 mmol) benzhydryl-trans-/T-(2-aminofenyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-10 2-azethidinyl7acetaat opgelost en een oplossing van 0,2 g ( 2 mmol) chroomtrioxide in 2 ml ijsazijn en 0,2 ml water werd bij kamertemperatuur druppelgewijs aan deze oplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 h bij kamertemperatuur geroerd, daarna uitgegoten in 10 ml ethylacetaat en gewassen met 15 een 5% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing tot aan neutraliteit. De organische fase werd gedroogd over magnesium-sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60 PF254+366' 20 ontwikkelingsoplosmiddel: een 7:3-mengsel van benzeen en ace-ton). Verkregen werd 0,09 g (30%) benzhydryl-trans-/3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat. De fysische constanten van deze verbinding waren identiek met die van het volgens punt j) van voorbeeld 1 bereide product.
25 Voorbeeld 2 (p-Nitrobenzyl)-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethldinyl/-3-oxo-butanoaat
Een mengsel van 0,645 g (3,0 mmol) /trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, 30 0,535 g (3,3 mmol) carbonyldiimidazool en 15 ml droog tetra-hydrofuraan werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd, en daarop werd 0,825 g (3,3 mmol) magnesium(p-nitrobenzyl)-malonaat aan het mengsel toegevoegd. Het roeren werd gedurende 2 h bij kamertemperatuur voortgezet, waarna men het mengsel ge-35 durende een nacht liet staan en vervolgens het onder vacuum indampte. Het residu werd geschud met een mengsel van 50 ml dichloormethaan en 50 ml van een 0,5 n waterige chloorwaterstof-zuuroplossing. De waterfase werd weer geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, twee- 8205067 - 24 - maal gewassen met 10 ml van een 3% waterige natriumcarbonaatop-lossing, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 0/730 g (62,1%) van de titelverbinding.
5 IR (film); 3250, 1760, 1740, 1720 cm"1.
Voorbeeld 3 (p-Nitrobenzyl) -2-diazo-4-trans-/3- (2-methyl-l ,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~-3-oxo-butanoaat
Onder koeling met ijs werden 0,69 ml (5,0 mmol) tri-10 ethylamine en 0,985 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een oplossing van 1,962 g (5,0 mmol) (p-nitrobenzyl)-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-buta-noaat, bereid als beschreven in voorbeeld 2, in 15 ml droge acetonitril. Na 5 min scheidde zich een kristallijne stof af.
15 Het mengsel werd gedurende 20 min geroerd, waarna de kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd. Verkregen werd 1,326 g (63,4%) van de gewenste verbinding; sm.p.: 163-164°C.
ψ IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1630 cm-1.
20 1H-NMR: δ = 1,41 (s, 3H), 2,98 (dd) en 3,44 (dd, 2H, J = 10 Hz en 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83-415 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 (d) en 8,26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.
Voorbeeld 4 25 (p-Nitrobenzyl)-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7- dioxo-l-azabicyclo/3.2.07heptaan-2-carboxylaat
In verschillende porties werd 0,050 g dirhodiumtetra-acetaat /Rh2(OAc)4.2THF7 toegevoegd aan een suspensie van 1,673 g (4,0 mmol) (p-nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/3-(2-30 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven in voorbeeld 3, in 45 ml droog benzeen, waarbij werd geroerd en tot koken werd verhit. Na koken gedurende 10 h bleek de uitgangsstof volledig te hebben gereageerd. Het mengsel werd gekoeld, de afgescheiden stof werd op-35 gelost in dichloormethaan en de oplossing werd gefiltreerd over Celite-watten. Het filtraat werd onder vacuum ingedampt, het residu werd gesuspendeerd in ether en de suspensie werd gefiltreerd. Verkregen werd 1,32 g (84,6%) van de titelverbin- 8205067 - 25 - ding; sm.p.ï 167°C.
IR (KBr): 1760, 1735 cm”1.
1H-NMR; δ = 1,48 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 3,46 5 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5H), 4,75 (s, 1H), 5,30 (d, 2H, * 14 Hz), 7,53 en 8,23 (d, 4H, = 9 Hz) ppm.
' Voorbeeld 5
Ethyl-trans-4-/3-(2-methvl-l,3-dioxolan-2-yl·)-4-oxo-10 2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat
Een mengsel van 2,15 g (10 mmol) /trans-3-(2-methyl- 1.3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, 1,82 g (11 mmol) 98% carbonyldiimidazool en 60 ml droog tetrahydro-furaan werd gedurende 30 min geroerd. Toegevoegd werd 1,58 g 15 (11 mmol) magnesiumethylmalonaat en het roeren werd gedurende 2 h bij kamertemperatuur voortgezet. Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt, 180 ml dichloormethaan en 180 ml van een 0,5 n waterige chloorwaterstofzuuroplossing werden aan het residu toegevoegd en na roeren gedurende enige minuten werden 20 de twee fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 30 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, tweemaal gewassen met 20 ml van een 3% waterige natriumcarbonaatoplossing, gedroogd over mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.
25 Verkregen werd 2,02 g (71%) van het gewenste product; sm.p.: 65-68°C (ether).
IR (KBr); 3220, 1770, 1735, 1720 cm”1.
1H-NMR; δ = 1,28 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,77 (dd) en 3,10 (dd, 2H, J = 9,4 Hz en 3,6 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 2,6 30 Hz), 3,75-4,35 (m, 7H), 6,13 (s, 1H) ppm.
Voorbeeld 6
Ethyl-2-diazo-4-trans-/3‘- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat
Onder koeling met ijs werden 0,69 ml (5,0 mmol) tri-35 ethylamine en 0,986 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een oplossing van 1,426 g (5,0 mmol) ethyl-trans-4-/3-(2-methyl- 1.3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven in voorbeeld 5, in 15 ml droog acetonitril. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd en gedurende deze periode 8205067 _ 26 - liet men de oplossing tot kamertemperatuur komen. De oplossing werd drooggedampt, het residu werd opgelost in benzeen en de oplossing werd verder verwerkt door kolomchromatografie (ad-sorptiemiddel: 100 g Kieselgel 60, 0 - 0,063-0,200 mm, elutie-5 middel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 1,12 g (72%) van de titelverbinding.
IR (film): 3250, 2150, 1750, 1710, 1630 cm"1.
1H-NMR: 6 = 1,36 (t, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,96 (dd) en 3,44 (dd, 2H, J = 9,4 Hz en 3,6 Hz), 3,75-4,15 (m, 5H), 4,33 10 (q, 2H), 6,08 (s, 1H) ppm.
Voorbeeld 7
Ethyl-6-(2-metbyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo/3.2.0/heptaan-2-carboxylaat
Dirhodiumtetraacetaat /Ri^ (OAc)^.2THF7 werd in kleine 15 porties toegevoegd aan een kokende oplossing van 1,245 g (4,0 mmol) ethyl-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat in 10 ml benzeen totdat een volledige reactie was verkregen (0,03 g dirhodiumtetraacetaat was hiervoor nodig). De oplossing werd over Celite-20 watten gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,13 g (100%) van de titelverbinding; sm.p.: 109°C.
IR (KBr): 1750, 1735 cm"1.
1H-NMR: δ = 1,30 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3H), 2,41 (dd, 1H, Jgem = 19,5 Hz, Jv±c = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, 25 Jgem = 19,5 Hz' Jvic = 7,0 Hz)' 3,43 (d' 1H' J= 2/4 Hz)' 3,97-4,20 (m, 5H), 4,24 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 0,6 Hz) ppm.
8205067

Claims (18)

1. Werkwijze voor de bereiding van een bicyclische verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan, staan, en Q een Cj^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, met het kenmer k, dat de 10 leaving-groep X van een verbinding met de algemene 1 2 formule 5, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn en X een selectief verwijderbare veresteringsgroep, bij voorkeur een arylmethyl-of een diarylmethylgroep is, wordt verwijderd, de carboxygroep van de verkregen verbinding met de algemene 1 2 15 formule 4 van het formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn, geactiveerd wordt en daarop tot reactie gebracht wordt met een zout van een malonzuurhemiester, waarin de alcoholrest een alifatische C1_g-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de alge-20 mene formule 3 van het formuleblad, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie gebracht wordt met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 van het for- 1 2 muleblad, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, bij 25 voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout aan ringsluiting wordt onderworpen; of de carboxygroep van een verbinding met de algemene 1 2 formule 4, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn, geactiveerd wordt en daarop tot reactie gebracht wordt met een 30 zout van een malonzuurhemiester, waarin de alcholorest een alifatische C^_g-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de algemene verbinding 3, waarin 1 2 Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie gebracht wordt met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair 35 amine, en de verkregen verbinding met de algemene formule 3, 1 2 waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout; of 8205067 - 28 - een verbinding met de algemene formule 3, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, tot reactie gebracht wordt met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, 1 2 5 waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout aan ringsluiting wordt onderworpen; of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, bij voorkeur in aan-10 wezigheid van een rhodiumzout aan ringsluiting onderworpen wordt, en het verkregen product met de algemene formuleiafgescheiden wordt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 15 kenmerk, dat de X = arylmethyl- of diarylmethylgroep van een verbinding met de algemene formule 5 door reductie wordt verwijderd.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat magnesiumethylmalonaat of een magnesium(ge- m 20 substitueerd-benzyDmalonaat als zout van een malonzuurhemi-ester wordt gebruikt.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat tosylazide wordt gebruikt als sulfonazide.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat dirhodiumtetraacetaat als rhodiumzout wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van (p-nitrobenzy1)-6-(2-methy1-1,3-dioxo1an-2-y1)-3,7-dioxo- l-azabicylco/3.2.07heptaan-2-carboxylaat, met het 30kenmerk, dat de benzhydrylgroep van benzhydryl-/trans- 3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat door reductie wordt verwijderd, het verkregen /trans-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur geactiveerd wordt en daarop met magnesium(p-nitrobenzyl)malonaat 35 tot reactie gebracht wordt, het verkregen (p-nitrobenzyl)-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“ 4- oxo-butanoaat tot reactie gebracht wordt met een sulfonazide en het verkregen (p-nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/3- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-buta-40 noaat in aanwezigheid van een rhodiumzout aan ringsluiting 8205067 : ’ . . 1 .- 29 - ' ' ' j onderworpen wordt.
7. Werkwijze volgens conclusie 1 voor de bereiding van ethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabi- cyclo/3.2.07heptaan-2-carboxylaat, methetken- 5. e r k, dat de benzhydrylgroep van benzhydryl-/trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7acetaat door reductie wordt verwijderd, het verkregen /trans-3-(2-methyl- l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur geactiveerd wordt en daarop tot reactie gebracht wordt met magnesiumethyl-10 malonaat, het verkregen ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxo-lan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat met een sulfon-azide tot reactie wordt gebracht en het verkregen ethyl-2-diazo-4-trans-/ï-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethi-dinyl7~3-oxo-butanoaat in asuiwezigheid van een rhodiumzout 15 aan ringsluiting onderworpen wordt.
8. Verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 Y en ï een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan voorstellen, 20 en Q een C^g-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is.
9. (p-Nitrobenzyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 3,7-dioxo-l-azabicyclo/3'. 2.07heptaan-2-carboxylaat.
10. Ethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo- 1- azabicyclo/3.2.07heptaan-2-carboxylaat.
11. Verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin 1 2 Y en Y een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur 30 een ketalgroep of een thioanaloog daarvan voorstel len, en Q een C^^g-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is.
12. (p-Nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-35 dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7_,3-oxo-butanoaat.
13. Ethyl-2-diazo-4-trans-/J-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2- yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat.
14. Verbinding met de algemene formule 3 van het for- 1 2 muleblad, waarin Y en Y een verwijderbare carbonylbescherm- 8205067 - 30 - groep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan voorstellen.
15. (p-Nitrobenzyl)-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat.
16. Ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat.
17. Verbinding met de algemene formule 4 van het for- 1 2 muleblad, waarin Y en Y voor een verwijderbare carbonylbe-schermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog 10 daarvan staan.
18. /trans-3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyljazijnzuur. 8205067
NL8205067A 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. NL8205067A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU401581 1981-12-30
HU814015A HU185491B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8205067A true NL8205067A (nl) 1983-07-18

Family

ID=10966521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8205067A NL8205067A (nl) 1981-12-30 1982-12-30 Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS58118587A (nl)
AT (1) AT376982B (nl)
BE (1) BE895492A (nl)
CA (1) CA1190931A (nl)
DE (1) DE3248676A1 (nl)
ES (1) ES8501747A1 (nl)
FI (1) FI824520L (nl)
FR (1) FR2519001B1 (nl)
GB (1) GB2114124A (nl)
GR (1) GR77070B (nl)
HU (1) HU185491B (nl)
IT (1) IT1210970B (nl)
LU (1) LU84569A1 (nl)
NL (1) NL8205067A (nl)
PL (1) PL239888A1 (nl)
SE (1) SE8207478L (nl)
ZA (1) ZA829596B (nl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PL239888A1 (en) 1984-01-02
HU185491B (en) 1985-02-28
BE895492A (fr) 1983-06-28
JPS58118587A (ja) 1983-07-14
FI824520L (fi) 1983-07-01
FI824520A0 (fi) 1982-12-30
ATA450882A (de) 1984-06-15
DE3248676A1 (de) 1983-07-07
FR2519001B1 (fr) 1985-10-25
FR2519001A1 (fr) 1983-07-01
AT376982B (de) 1985-01-25
GB2114124A (en) 1983-08-17
SE8207478D0 (sv) 1982-12-29
ES518723A0 (es) 1984-12-16
IT1210970B (it) 1989-09-29
SE8207478L (sv) 1983-07-01
IT8225063A0 (it) 1982-12-30
CA1190931A (en) 1985-07-23
LU84569A1 (fr) 1984-10-22
GR77070B (nl) 1984-09-05
ZA829596B (en) 1983-10-26
ES8501747A1 (es) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6201118B1 (en) Process for forming an N-acylated, N,N-containing bicyclic ring from piperazic acid or an ester thereof especially useful as an intermediate in the manufacture of a caspase inhibitor
Moody et al. Synthesis of the marine dibromooxoindoline convolutamydine C
US4122086A (en) Isopenicillins
NL8205067A (nl) Nieuwe bicyclische verbindingen, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
Enders et al. A highly efficient asymmetric synthesis of homotaurine derivatives via diastereoselective ring-opening of γ-sultones
NL8205065A (nl) Nieuwe bicyclische verbindingen en een werkwijze voor de bereiding ervan.
NL8205066A (nl) Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen.
GB1566262A (en) 3 - amino - 4 - oxoazetidine derivatives
NL8205070A (nl) Werkwijze voor de bereiding van heterocyclische azijnzuurderivaten.
JP3224584B2 (ja) ２，３−ジヒドロインドール−３，３−ジカルボン酸及び２，３−ジヒドロインドール−３−カルボン酸誘導体
JPS6254310B2 (nl)
HU184495B (en) Process for preparing new azetidinone-acetic acids
NL8205069A (nl) Nieuwe heterocyclische carbonzuren en werkwijze voor de bereiding ervan.
HU188913B (en) Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters
IE44231B1 (en) 3-amino-4-oxazetidine derivatives
GB2112772A (en) Derivatives of azetidin-2-one
NL8205068A (nl) Nieuwe heterocyclische azijnzuurderivaten, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
BE799945A (fr) Esters de penicillines
SK30498A3 (en) Epoxy - azetidinones, the preparation and use thereof
IE43846B1 (en) Azetidine compounds
JPH05310691A (ja) 新規な２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
JPH0250107B2 (nl)
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
JPH0971574A (ja) カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法
JPS5810563A (ja) Ｎ−置換プロリン誘導体の鏡像異性体の選択的製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed