DE3234061C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptides als Antiepileptikum.

Viele der zur Zeit klinisch verwendeten Antiepileptika hemmen nicht nur spezifisch epileptische Anfälle, sondern verursachen auch, wenngleich in wechselndem Ausmaß, eine allgemeine Suppression des Zentralnervensystems, und es wird auch angenommen, daß diese letzteren Eigenschaften sich günstig hinsichtlich einer Linderung und Besserung bei solchen Anfällen auswirken. Aus diesem Grunde werden solche Antiepileptika allgemein in Fällen schwerer oder refraktärer Epilepsie eingesetzt, um eine Sedierung der Patienten und eine Verminderung der Häufigkeit des Auftretens der Anfälle zu erzielen, soweit dies möglich ist aufgrund ihrer da Z.N.S. unterdrückenden Wirkung.

Nunmehr wurde gefunden, daß in anderer Weise als bei diesen bekannten Antiepileptika mit das Z.N.S. unterdrückender Wirkung ein bestimmter Typ von Peptiden, der zentral stimulierende Aktivität besitzt und auf diese Weise bei der Besserung von Bewußtseinsstörungen, beim Erwachen aus Narkosen, bei der Behandlung von Depressionen etc. wirksam ist (DE-PS 27 12 086, entsprechend US-PS 41 00 152), auch sehr wirksam ist in bezug auf eine Besserung mentaler Symptome, neurologischer Symptome und der Elektroenzephalogramme in sehr schwer zu behandelnden Fällen von Epilepsie.

Somit ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Peptids der Formel

oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes desselben bei der Bekämpfung der Epilepsie.

Das Antiepileptikum gemäß der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden bei Patienten in solchen Zuständen wie denen größerer Anfälle (z. B. bei am Tage auftretender Epilepsie, abortiver Epilepsie, nächtlicher Epilepsie), kleiner Anfälle (z. B. bei typischer Absence, atypischer Absence, astatischen Anfällen, myoklonischen Anfällen, infantilen Spasmen), psychomotorischer Anfälle (z. B. bei psychischen Anfälle, Automatismus), fokaler Anfälle (z. B. bei autonomen Anfällen, sensorischen Anfällen, Jackson-Epilepsie, fokalen Konvulsionen, Adversivanfällen) und so weiter. Insbesondere entfaltet das vorliegende Antiepileptikum bemerkenswerte Wirkungen bei schwer zu behandelnder der Epilepsie wie etwa myoklonischen Anfällen, dem Lennox- Syndrom, dem West-Syndrom, Temporallappenepilepsie.

Die das durch die Formel (I) bezeichnete Peptid der vorliegenden Erfindung bildenden Aminosäure-Reste können beliebig die L-, D- und racemischen Formen sein, wenngleich L-Säure-Reste (γ-Butyrolacton-γ-carbonyl-L- histidyl-L-prolinamid) besonders zweckmäßig sind. Der γ-Butyrolacton-γ-carbonyl-Rest kann entweder S- oder R-konfiguriert sein.

Das vorgenannte Peptid kann als freies Peptid oder in Form physiologisch unbedenklicher Salze desselben eingesetzt werden, z. B. von Säureadditionssalzen mit anorganischen Säuren (z. B. Hydrochlorid, Sulfat) und organischen Säuren (z. B. Acetat, Tartrat, Citrat). Das Citrat ist besonders zweckmäßig.

Die Werte des Tests auf akute Toxizität des γ-Butyro-γ- carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid-citrats, das in den Umfang des genannten Peptids und der physiologisch unbedenklichen Salze desselben fällt, sind die folgenden:

Akute Toxizität (LD₅₀, mg/kg)

Die Dosierung des genannten Peptids (I) oder eines Salzes desselben wird entsprechend dem Verabreichungsweg, der Schwere der Anfälle etc. gewählt. Bei parenteraler Verabreichung, z. B. i.v. oder i.m., sind im allgemeinen etwa 0,1 bis 10 mg täglich für einen erwachsenen Menschen indiziert. Die bevorzugte Dosis für einen Erwachsenen beträgt etwa 0,5 bis 5 mg/d. Wenn eine orale, rektale oder intranasale Verabreichung gewählt wird, beträgt die Dosis für einen Erwachsenen etwa 1 bis 100 mg/d, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg/d.

Pharmazeutische Präparate, die das Peptid (I) oder dessen Salz enthalten, können mittels eingeführter pharmazeutischer Arbeitsweisen hergestellt und in solchen Darreichungsformen wie injizierbaren Produkten, Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen etc. verfügbar gemacht werden. Für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung kann ein injizierbares Lösungsmittel wie physiologische Kochsalzlösung eingesetzt werden. Zur intravenösen Tropfinfusion kann ein Verdünnungsmittel wie eine wäßrige Glucose-Lösung verwendet werden.

Falls erwünscht, kann das Antiepileptikum gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen Antiepileptika wie Barbituraten (Phenobarbital, Primidon), Hydantoinen (Phenytoin, Ethotoin), Oxazolidinen (Trimethadion), Succinimiden (Ethosuximid), Phenacemiden (Phenacemid, Acetylpheneturid), Sulfonamiden (Sulthiam, Acetazolamid), Aminobuttersäuren (z. B. γ-Amino-β-hydroxybuttersäure), adrenocorticotropen Hormonen (Tetracosactid-acetat), Benzodiazepinen (Diazepam, Nitrazepam, Clonazepam), Natrium-valproat, Carbamazepin verwendet werden.

Mit dem Antiepileptikum gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Epilepsie in sehr wirksamer Weise gelindert oder geheilt werden, ohne daß dabei Nebenwirkungen auftreten.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden klinischen Beispiele und Arbeitsbeispiele näher erläutert. In diesen klinischen Beispielen, Bezugs- und Arbeitsbeispielen bezeichnet DN-1417 (S)-γ-Butyrolacton-γ- carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid-citrat.

Fall 1, männlich, 44 Jahre alt

Ausbruch der Krämpfe im Alter von 10 Jahren; Zunahme der Häufigkeit der Anfälle im Alter von 14 Jahren und zu diesem Zeitpunkt Auftreten von Myoklonus in Gesicht und Extremitäten, dann besonders ausgeprägt, wenn der Patient sich beim Anblick einer anderen Person in innerer Spannung befand. Im Alter von 24 Jahren wurde er bei anderer Gelegenheit untersucht, jedoch war der Myoklonus refraktär. Im Alter von 30 Jahren wurde er in ein anderes Krankenhaus aufgenommen wegen problematischen Verhaltens, beispielsweise gewaltsamer Angriffe auf Familienangehörige, Zerbrechen von Glasscheiben und durch Bagatellereignisse ausgelöstes nächtliches Verlassen des Hauses. Ein halbes Jahr später, im Februar 1969 (im Alter von 31 Jahren), wurde er in unser Krankenhaus verlegt. Bei der Aufnahme war er unfähig, allein zu gehen, und zeigte normales Bewußtsein, langsame Reaktion auf Fragen und langsame Sprechweise. Krampfhafte unabsichtliche Bewegungen des Gesichts und sämtlicher Extremitäten wurden beobachtet. Diese verstärkten sich bei photischer Stimulierung oder absichtlicher Bewegung. Muskel-Hypotonus, Intentionstremor und motorische Inkoordination wurden vermerkt. Die Sehnen-Reflexe sämtlicher Extremitäten waren auffällig verstärkt, jedoch wurden keinerlei pathologische Reflexe beobachtet. Hinsichtlich seines mentalen Status zeigte der Patient schlechtes Verstehen, eine Erhaltungs-ähnliche Tendenz (preservation-like tendency), Beeinträchtigung des Kurzzeit-Gedächtnisses (impairment of recent memory) und Störung des Urteilsvermögens. Sein Charakter war zufallsbeeinflußt (circumstantial), schwerfällig bösartig (viscous), von kindlicher Euphorie und explosiv im Typ. Das EEG war gekennzeichnet durch mehrfache Spitzen und mehrfache Spitzen und Wellen, die mit photischer Stimulierung aktiviert wurden. Nach der Aufnahme wurde er mit antiepileptischen Mitteln behandelt. Die Krämpfe wurden geringfügig vermindert, jedoch der Myoklonus wurde eher noch aggraviert.

Nach einem Krankenhausaufenthalt von etwa 3 Monaten verschlimmerten sich die mentalen Symptome in Verbindung mit einem vorübergehenden Auftreten von Halluzinationen und Wahnvorstellungen. Da der Patient nicht ohne Hilfe gehen konnte, kroch er bei einigen Gelegenheiten in den Flur und schrie "Töte mich mit einer Spritze" oder "Gib ein Messer". Bei anderen Gelegenheiten verweigerte er Nahrung und Medikamente und blieb dysphorisch. Nach einem Krankenhausaufenthalt von etwa 7 Monaten wurde versuchsweise Natriumvalproat verordnet. Nachdem diese Medikation etwa 3 Monate angedauert hatte, waren die Krämpfe gehemmt, und der Patient war in der Lage zu gehen, wenn auch unter Schwierigkeiten. Die Häufigkeit des Auftretens der Krämpfe war auf nur einmal jährlich vermindert, jedoch blieb der Myoklonus auffällig, insbesondere verschärft bei absichtlicher Bewegung oder photischer Stimulierung. Bei den Mahlzeiten konnte er Eßstäbchen nicht handhaben, schaffte es jedoch, einen Löffel zu benutzen.

Die Dysphorie trat alle 2 Monate annähernd 10 Tage lang auf, und akustische Halluzinationen waren evident. In typischer Weise pflegte er auf den Radiator eines Dampfheizungssystems oder einen Fernsehempfänger zu deuten und zu schreiben "Ich kann's daraus hören" oder "Es ist zu viel. Töte mich!" Während dieser Perioden war der Myoklonus aggraviert. Wegen der damit einhergehenden Aggravation der Ataxie war er nicht in der Lage, ohne Hilfe zu gehen; infolgedessen blieb er im Bett, wo er sich mit der Bettdecke bis zum Kopf zudeckte.

Der Patient war wegen Dysarthrie unfähig, fließend zu sprechen, und ging schlecht. Aus diesen Gründen kam er immer weniger in Kontakt mit anderen Patienten, auch dann, wenn er in guter Verfassung war, und zog es vor, im Bett zu bleiben oder auf seinem Bett in der Krankenstation zu sitzen. Demenz und fortschreitende Verschlimmerung der neurologischen Symptome dauerten an. Diese klinischen Manifestationen diagnostizierten degenerative Myoklonus-Epilepsie.

Im März 1979 (im Alter von 41 Jahren) führte die kombinierte Verabreichung von Clonazepam, 2 mg täglich, und anderen Antiepileptika, zu einem fast vollständigen Verschwinden des Myoklonus in Ruhe, verbunden mit einer Verminderung des Myoklonus und der Tremores nach Intention, und einem fortschreitend ungestörteren Gang. Nach verlängerter Anwendung von Clonazepam wurde dieses weniger wirksam, jedoch hatten Erhöhungen der Dosis die Wiederherstellung der anfänglichen Wirkung zur Folge. Kein ausgeprägter Fortschritt in bezug auf die neurologischen Manifestationen oder die Demenz wurde seit dem Beginn der Verabreichung von Clonazepam in Kombination mit anderen Antiepileptika verzeichnet.

Etwa seit Ende April 1981 war der Patient etwas dysphorisch gewesen, wobei er oft im Bett blieb und eine Neigung zu einem vermehrten Zucken zeigte. Im EEG vor der Verabreichung von DN-1417 wurden geringfügige mehrfache Spitzen verzeichnet, verbunden mit einer Aktivierung von Vielspitzen- und Wellen-Komplexen und Spitzen- und Wellen-Komplexen mit einem Flimmerlicht der Frequenz 12/s (c/s); ebenfalls zeigten sich Vermischungen vieler elektromyographischer Aktivitäten im Grundmuster.

Der Patient erhielt daraufhin DN-1417, 2 mg i.m. täglich um 10 Uhr morgens 2 Wochen lang zusammen mit den vorher verordneten Antiepileptika.

Am ersten Tag zeigte er keine Veränderungen in seinem Verhalten. Am zweiten Tag zeigte er keine besonderen Veränderungen, obwohl er freiwillig in seinem gewöhnlichen breitbeinigen Ganz zum Badezimmer ging. Nach 5 oder 6 Schritten geriet er ins Schwanken und benutzte die Wand als Halt. Keine anderen Veränderungen wurden verzeichnet.

Am dritten Tag wurden keine Veränderungen in bezug auf Myoklonus und Gang beobachtet. Er war etwas dysphorisch, verweigerte anfangs das EEG, gab aber später nach. Im EEG wurde keine Verbesserung verzeichnet.

Am vierten Tag war der Patient sehr lebendig in seinem Gesichtsausdruck, was bisher nicht vorgekommen war. Er begann auch, erstmals nach langer Pause, im Tagesraum Fernsehsendungen anzusehen. Keine Veränderungen wurden in bezug auf seinen Schlaf, seinen Appetit oder seine Körpertemperatur verzeichnet.

Am fünften Tag war er noch lebendiger und verließ oft sein Krankenzimmer. Während seiner Spaziergänge suchte er nur selten Halt an der Wand und ging mit etwas rascheren Schritten als gewöhnlich.

Vom sechsten Tage an blieb der Patient nur zur Einnahme seiner Mahlzeiten und zum Schlafen in seinem Krankenzimmer; in der übrigen Zeit ging er herum über die Flure und saß im Tagesraum und sah Fernsehsendungen an oder unterhielt sich mit anderen Patienten. Er nahm an allen Unterhaltungsveranstaltungen teil und bewegte sich aktiv herum. Er hatte jeden Tag gute Laune und sprach häufig, obwohl in der Flüssigkeit seiner Sprache keine Veränderung eingetreten war. Wenn er stand, behielt er die gleiche breitbeinige Haltung bei, die Füße nicht weniger als 10 cm auseinander und die Knie leicht gebeugt. Sein Gang verbesserte sich in bezug auf die Beständigkeit. Tremores und Myoklonus waren vermindert, und die Prüfung mittels des Finger-Nasen-Versuchs zeigte schwache Dsymetrie. Er nahm bereitwillig an der elektroenzephalographischen Untersuchung teil.

In dem (am Tag 8 der DN-1417-Behandlung aufgenommenen) EEG war die Antwort auf photische Stimulierung wie die photomyoklonische Antwortreaktion, die Spitzen- und Wellen-Komplexe, die Vielspitzen- und Wellen-Komplexe und die Vielspitzen vollständig normal. Das Grundmuster änderte sich zu Niederspannungswellen ohne ein damit vermischtes EMG.

Bisher hatte der Patient an den verordneten gemeinsamen Spaziergängen im Rollstuhl teilgenommen, schloß sich ihnen jedoch nunmehr zu Fuß an. Obwohl der zurückzubleiben pflegte, lehnte er Hilfe ab und ging fröhlich über eine lange Strecke zu Fuß, ohne dabei zu stürzen, so als ob er seine Freude bekräftigte. Danach blieb er während des Zeitraums der 14tägigen DN-1417-Medikation guter Laune und bewegte sich aktiv herum, wobei Myoklonus und motorische Inkoordination reduziert waren.

Zwei Tage lang, d. h. am 19. Mai, dem Tag der Beendigung der 2wöchigen DN-1417-Medikation, und dem folgenden Tag, verlor der Patient seinen Appetit und nahm nur sein Frühstück zu sich, blieb jedoch guter Laune und bewegte sich aktiv. Auch nach dem Absetzen des Medikaments zeigte er keine Veränderungen. In dem EEG 6 Tage nach dem Absetzen wurde keine photomyoklonische Antwort verzeichnet, obwohl in dem Grundmuster ein leichtes Vermischen des EMG erkannt wurde.

2 Wochen nach dem Absetzen verließt der Patient sein Krankenzimmer weniger oft und wurde weniger aktiv. Am 8. Juni, oder etwa 3 Wochen nach dem Absetzen, bat der Patient eindringlich darum, Ersatzmann in einem Softball- Spiel sein zu dürfen, und traf Bodenbälle an den Innenfeld-Spieler 2, wenn er am Schlag war. Er konnte jedoch nicht die Läufe absolvieren.

Später ging er um den 300-m-Spielplatz in 6 min zweimal herum und strauchelte dabei nur einmal. Einige Tage danach war er dysphorisch, stellte selbstsüchtige Forderungen, nahm die regelmäßigen Mahlzeiten nicht ein, aß viele Kekse und blieb in seinem Krankenzimmer. Myoklonus und Intentionstremor nahmen geringfügig zu, und sein Gang wurde schwankender. Etwa 40 Tage nach dem Absetzen schien der Patient zu dem Zustand vor der Behandlung zurückgekehrt zu sein. Danach wurde in zweiwöchigen Abständen jeweils ein EEG aufgenommen, jedoch wurde keine Aggravation beobachtet, und eine photomyoklonische Antwort trat nicht auf. Die photomyoklonische Antwort trat nicht wieder auf bis zum 7. August oder etwa 80 Tage nach dem Absetzen.

Der Ablauf der DN-1417-Behandlung läßt sich folgendermaßen zusammenfassen: Die Verabreichung von 2 mg DN-1417 täglich über 2 Wochen führte zur Besserung im Laufe von 3 bis 4 Tagen. Im einzelnen wurde der Patient aktiv, begann ohne Hilfe zu gehen, und erfuhr eine Verminderung des Myoklonus und der Tremores. Die klinischen Manifestationen verbesserten sich in ihrer Gesamtheit ohne irgendeine Nebenwirkung, und diese Verbesserung hielt nach dem Absetzen des Medikaments etwa 1 Monat an. Am Tage 3 der Behandlung gab es noch keine Veränderung, jedoch am Tage 8 der Behandlung wurden auch ausgeprägte Verbesserungen im EEG erkannt. Die in ein- bis zweiwöchigen Abständen nach dem Absetzen aufgenommenen EEGe zeigten keine photomyoklonische Antwort bis etwa 80 Tage nach dem Absetzen; zu diesem Zeitpunkt traten die vor der Behandlung beobachteten Muster wieder auf.

Infolgedessen war das DN-1417 wirksam in bezug auf eine Besserung des Myoklonus, zerebellarer Symptome, der psychischen Aktivität und des EEG in diesem Falle. Seine Wirkung auf die psychische Aktivität war besonders auffällig.

Da weiterhin das DN-1417 Myoklonus reduzierte und die zerebellare Ataxie besserte, wurde der Gang des Patienten weniger schwankend, und mit zunehmender psychischer Aktivität war der Patient in der Lage, den ganzen Tag auf dem Krankenzimmergelände umherzugehen. Darüber hinaus trat eine klinische Besserung etwa am dritten Tage der DN-1417-Behandlung ein und hielt nach dem Absetzen des Medikaments etwa einen Monat an.

Ausgeprägte Verbesserungen im EEG traten im zweiten EEG, aufgenommen am Tage 8 der Behandlung, auf und hielten etwa 50 Tage nach dieser an. Aufgrund dieser EEG-Veränderungen und der klinischen Symptome zeigte DN-1417 eine antimyoklonische Wirkung, wiewohl jedoch keine definierte antikonvulsive Wirkung.

Fall 2, männlich, 8 Jahre alt

Geburt zum berechneten Zeitpunkt, spontane Wehen, Asphyxie (-). Geburtsgewicht 3630 g, Aufrechthalten des Kopfes nach 3 Monaten. Beim Herumtapsen im Alter von 10 Monaten fiel der Patient urplötzlich mit nach vorn gebeugtem Kopf hin. Danach wurde er in der Abteilung für Pädiatrie des Krankenhauses A untersucht, und Epilepsie wurde diagnostiziert. Aufgrund dieser Diagnose wurde er unter eine antiepileptische Behandlungsvorschrift gestellt. Obwohl der im Alter von einem Jahr und zwei Monaten zu laufen begann, wurde er als ein Fall von Kawasaki-Krankheit ins Krankenhaus eingewiesen. Danach stieg die Häufigkeit der infantilen Spasmen auf mehrere bis zu mehr als 10 am Tag. Im Alter von 2 Jahren und 5 Monaten wurde in der Abteilung für Pädiatrie des Hospitals B eine tuberöse Sklerose des Patienten diagnostiziert. Der Patient wurde dort bis zum Alter von 6 Jahren und 4 Monaten behandelt, wobei während dieser Zeit ein kurzer Krankenhausaufenthalt stattfand. Jedoch ließen sich die Anfälle mit einer Häufigkeit von ein- bis dreimal am Tag kaum unter Kontrolle bringen. Die geistige Behinderung war schwerwiegend, und die Sprache war so schlecht, daß sie nur aus Gemurmel bestand und nur schlecht verbal zu verstehen war. Die Aktionen waren langsam, jedoch ruhelos und instabil.

Die Erfordernisse totaler Hilfe und medizinischer Beobachtung und Betreuung waren indiziert, und der Patient wurde in das Haus S, eine Einrichtung für geistig Behinderte, aufgenommen (im Alter von 6 Jahren und 6 Monaten). Er befindet sich nunmehr in Therapie in der Nervenklinik T auf der Grundlage ambulanter Behandlung. Die klinischen Vorfälle bestehen hauptsächlich aus tonischen Konvulsionen und atypischer Absence, obwohl klonische Konvulsionen und Myoklonus in den Extremitäten gelegentlich beobachtet werden. Was die Häufigkeit des Auftretens der Anfälle betrifft, werden tonische Konvulsionen etwa zwei- bis dreimal monatlich beobachtet, und 3 bis 6 Anfälle von atypischer Absence werden an 0 bis 2 Tagen pro Monaten beobachtet.

Der Patient steht zur Zeit unter einer mehrere Medikamente umfassenden Behandlungsvorschrift, nämlich 0,18 g Phenytoin, 0,07 g Phenobarbital, 20 mg Nitrazepam und 400 mg Natriumvalproat. Das EEG zeigt eine große Häufigkeit von Vielspitzen und Spitzen, verbunden mit dem gelegentlichen Auftreten von Ausbrüchen (bursts). Diese sind periodisch.

Eine CT-Abtastung (CT-scan) zeigte eine Verkalkung um den Zerebralkammer-Ventrikel herum. Der IQ konnte nicht gemessen werden, und es gab fast keinerlei spontane Sprachäußerung. Die Bewegung war langsam, jedoch unbeständig. Der Gang war schlecht, nämlich taumelig und instabil. Der Gesichtsausdruck war unscharf und verschwommen. Die Körperhaltung war leicht vornüber gebeugt.

Verabreichung von DN-1417

In Kombination mit den bisher verabreichten antiepileptischen Medikamenten wurde DN-1417 intramuskulär 10 Tage in Dosen von 0,5 mg und dann 4 Tage in Dosen von 1 mg gegeben.

Zustand nach der Verabreichung von DN-1417 1) nach 1 Woche

Keine klinischen Vorfälle. Die Bewegungen wurden agiler, und der Gang stabilisierte sich, wobei das Taumeln zurückging. Der Gesichtsausdruck war weniger unscharf und ließ bei mehreren Gelegenheiten ein Lächeln erkennen. Ein erwachendes Interesse an Bilderbüchern war zu beobachten.

2) nach 2 Wochen

Nach der Verabreichung von DN-1417 waren keine klinischen Vorfälle aufgetreten. Die Bewegungen wurden so schnell, daß der Patient konstant begleitet werden mußte. Der Gesichtsausdruck war friedlich und klar. Die nach vorn geneigte Körperhaltung war kaum noch erkennbar. Der Gang war stabil und ohne Taumeln.

Das EEG war grundsätzlich unverändert und zeigte diffuse scharfe und langsame (sharp-and-slow) Wellen-Komplexe und Vielspitzen- und Wellen-Komplexe, jedoch die Häufigkeit der paroxysmalen Muster wurde halbiert, ohne Anzeichen einer Periodizität und der Ausbrüche, die vor der Verabreichung des Medikaments beobachtet worden waren (da das Ruhe-EEG nicht gemessen werden konnte, sondern nur das EEG während des Schlafs gemessen werden konnte, sind Vergleiche nur mit äußerster Vorsicht durchzuführen). In diesem Falle wurden Spindelwellen hoher Amplitude von 150 bis 200 µV für 12 bis 14/s (c/s) in Ketten im Schlaf beobachtet, und in dieser Beziehung fand keine besondere Änderung statt.

3) eine Woche nach dem Absetzen

Am Tag 4 nach dem Absetzen des Medikaments, als der Patient während der Sommerferien die Einnahme der Medikamente vergaß, wurde 4mal das Auftreten tonischer Konvulsionen am Tag 5 beobachtet. Danach wurde sichergestellt, daß die Verordnungen befolgt wurden, und weitere Vorfälle tragen nicht auf. Jedoch in dem bei dem Besuch am Tag 8 nach dem Absetzen aufgenommenen EEG dauerten Wellen, die "schnelle Rhythmen" ("rapid rhythm") von 100 µV und 10 bis 14/s (c/s) zu sein schienen, generell, bilaterial und synchron 3 bis 4 s lang an und bildeten Ausbrüche. Vielspitzen- und Langsamwellen- Komplexe und langsame Wellen hoher Spannung wurden ebenfalls beobachtet. Jedoch waren die Aktivitäten des täglichen Lebens munter und lebhaft, und der Gesichtsausdruck war friedlich. Es gab keine Nebenwirkungen, weder subjektiv noch objektiv, und es gab auch keinen abnormen Befund im EKG, in der Leberfunktionsprüfung und in der hämatologischen Routine-Untersuchung.

In diesem Fall bewirkte DN-1417 bemerkenswerte Besserungen in der täglichen Aktivität und im klinischen Erscheinungsbild und im EEG. Aus diesem Grunde wurde das Medikament als wirksam angesehen.

Fall 3, männlich, 11 Jahre alt

Asphyxiale Geburt aufgrund verlängerter Wehen. Obwohl der Patient einmal an Ikterus gravis litt, wuchs er bis zum Alter von etwa 3 Jahren im wesentlichen normal auf.

Im Alter von 3 Jahren und 3 Monaten erstes Auftreten von infantilem Spasmus, d. h. einer Vorwärtsbeugung des Halses und einer Supraduktion und Fixierung der Augäpfel. Viele der Anfälle kamen unmittelbar nach dem Aufwachen am frühen Morgen, und ihre Häufigkeit lag bei 5 bis 10 am Tag.

Im Alter von 4 Jahren und 10 Monaten wurde der Patient in der pädiatrischen Klinik einer bestimmten Universität untersucht und behandelt, wodurch die Häufigkeit der Anfälle auf 1 bis 3 am Tag gesenkt wurde. Da die Anfälle jedoch nicht gut unter Kontrolle gebracht werden konnten und geistige Behinderung (IQ = 42) sowie Hyperkinese auffällig wurden, wurde er im Alter von 5 Jahren und 6 Monaten in eine Anstalt für geistig Behinderte aufgenommen. Während des kurzen Aufenthalts in dieser Anstalt besuchte er die Ambulanz unseres Krankenhauses. Der klinische Typus der Anfälle war derjenige eines infantilen Spasmus, begleitet vom Vorwärtsbeuten des Kopfes und dem Beugen der Extremitäten, das von einigen Sekunden bis zu mehr als 10 Sekunden andauerte, ohne jedoch eine Serie zu bilden. Das EEG zeigte das ununterbrochene Auftreten von Hypsarrhythmie und unregelmäßigen Spitzen-und-langsame-Wellen-Komplexen, die die Annahme einer Kombination von West-Syndrom und Lennox-Syndrom nahelegten.

Die epileptischen Anfälle tendierten aufgrund der Behandlung zu einem Rückgang hin, waren jedoch grundsätzlich unverändert.

Im Alter von 5 Jahren und 11 Monaten traten bei dem Patienten tonoklonische Konvulsionen auf und stellten zusammen mit einem wechselnden Grad tonischer Anfälle den dominanten Anfall-Typ dar. Im EEG erschienen diffus bei vielen Gelegenheiten in Form von Büscheln (clusters) oder periodisch unregelmäßige scharfe und langsame Wellen-Komplexe. In bezug auf die Aktivitäten des täglichen Lebens klang die Hyperkinese ab, und träge Bewegungen tragen in den Vordergrund.

Im Alter von 7 Jahren wurde versuchsweise eine ACTH- Therapie verordnet, die jedoch erfolglos blieb. Während des Zeitraums vom Alter 7 Jahre und 3 Monate bis zum Alter 10 Jahre und 4 Monate wurde er aus familiären Gründen in ein anderes Krankenhaus verlegt, und Einzelheiten des Krankheitsverlaufs während dieser Zeit konnten nicht festgestellt werden, jedoch trat keine grundlegende Änderung des Zustandes ein.

Im Alter von 10 Jahren und 4 Monaten wurde der Patient wiederum in der Ambulanz unseres Krankenhauses untersucht. Während der ersten zwei Monate, nachdem er das Alter von 10 Jahren und 6 Monaten erreicht hatte, wurde er in unserem Krankenhaus aufgenommen, da die Häufigkeit der epileptischen Anfälle so groß war. Mit 10 Jahren und 10 Monaten verschlimmerten sich die verlangsamte Bewegung, der unbeständige Gang und andere Symptome weiter, und der Patient wurde wiederum in eine Anstalt für geistig Behinderte aufgenommen und in einer Schule für körperlich oder geistig behinderte Kinder eingeschult.

Heute liegt ein mäßiger Grad geistiger Behinderung vor, und der klinische Typ der Anfälle ist derjenige des Lennox-Syndroms, der hauptsächlich durch tonische Anfälle unter verschiedenartigen sekundären diffusen Anfällen gekennzeichnet ist. Die maximale Häufigkeit liegt bei fünf- bis sechsmal pro Tag, jedoch treten tonische Anfälle durchschnittlich einmal alle drei Tage auf. Die nach vorn gebeugte Körperhaltung mit gesenktem Kopf und gerundetem Rücken ist stark ausgeprägt und der Gang ist sehr breitbeinig und sehr schwankend, wie derjenige eines Betrunkenen, der der Unterstützung bedarf. Schläfrigkeit, getrübter Blick, sehr verlangsamte Bewegung und Speichelfluß werden verzeichnet. Freiwilliges Sprechen findet fast überhaupt nicht statt, und die Antworten sind abgestumpft und langsam.

Die Behandlung bestand aus einer Therapie unter Einsatz mehrerer Medikamente, nämlich Phenytoin, Phenobarbital, Natriumvalproat, Nitrazepam und Chlonazepam. Die Blut- Konzentrationen betrugen 9,0 µg/ml Phenytoin, 18,9 µg/ml Phenobarbital und 36 µg/ml Natriumvalproat.

Das EEG zeigte häufige und periodische diffuser Scharf- und-Langsam-Wellen-Komplexe und Vielspitzen-und-Langsam- Wellen-Komplexe, wobei auch Cluster beobachtet wurden. Die Basiswelle war unregelmäßig, und viele langsame Wellen hoher Spannung wurden beobachtet.

Verabreichung von DN-1417

Während des Zeitraums vom 22. Juli bis zum 4. August 1981 wurde 1 mg DN-1417 intramuskulär einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und zwar in Kombination mit den bisher verabreichten Antiepileptika.

Zustand nach der Medikation 1) nach 1 Woche

Es gab keine klinischen Vorfälle. Das Gesicht erschien friedlicher, die nach vorn geneigte Körperhaltung war in einem beachtlichen Maße korrigiert, und eine Aktivierung der Bewegung wurde beobachtet. Die Antworten kamen bemerkenswert rasch, jedoch wird freiwilliges Sprechen immer noch nur gelegentlich beobachtet. Der Gang war beträchtlich stabilisiert, und die Breitbeinigkeit war vermindert.

Das EEG zeigte eine Abnahme des Vielspitzen-und-Langsam- Wellen-Komplexes, jedoch eine Steigerung des Scharf-und-Langsam-Wellen-Komplexes, insbesondere desjenigen der Clusters. Die Spitzen-und-Langsam-Welle zeigte einen vermehrten Anteil der Komponente der langsamen Welle, deren Zeitspanne verlängert war, als dominanten Zug.

2) nach 2 Wochen

Es gab ein Auftreten einer atypischen Absence. Geistesabwesenheit wurde bei weniger Gelegenheiten vermerkt, emotionaler Ausdruck und Äußerungen von Freude nahmen zu, Lächeln wurde bei mehreren Gelegenheiten beobachtet. Das Schlafen tagsüber und der Speicherfluß nahmen ab. Es wurde beobachtet, daß der Patient den Kopf hob und den Rücken streckte und gleichmäßig ohne Hilfe ging, wenn auch nur langsam.

Das EEG zeigte keinen Vielspitzen-und-Langsam-Wellen- Komplex und nur einen verringerten Scharf-und-Langsam- Wellen-Komplex. Die Basis-Welle bestand hauptsächlich aus Wellen von 5 bis 7/s (c/s), jedoch begann eine Regelmäßigkeit beobachtbar zu werden. Die Blut-Konzentrationen der Antiepileptika betrugen 18,3 µg/ml Phenytoin, 24,6 µg/ml Phenobarbital und 25,1 µg/ml Natriumvalproat. Es ist besonders erwähnenswert, daß der Blutspiegel des Phenytoins zweimal so hoch war.

3) eine Woche nach dem Absetzen

Kein klinischer Vorfall. Die Besserung im täglichen Leben hielt an. Das EEG zeigte weniger Ausbrüche und eine erhöhte Regelmäßigkeit der Grundlinie.

Es gab keine Nebenwirkungen, weder subjektiv noch objektiv, und es gab auch keine Veränderungen im EEG, in der Leberfunktionsprüfung und in der allgemeinen Hämatologie.

Die verringerte Häufigkeit des Auftretens klinischer Vorfälle, die verbesserten Befunde im EEG und die bemerkenswerten Verbesserungen im täglichen Leben des Patienten legen die Wirksamkeit des DN-1417 nahe.

Fall 4, weiblich, 17 Jahre alt

Erste Tocher, drittes Kind, geboren ohne Schwierigkeiten zum berechneten Zeitpunkt. Geburtsgewicht 3500 g. Der erste Sohn, an Epilepsie und schwerer geistiger Behinderung leidend, war gestorben.

Das Wachstum im Säuglingsstadium war gut. Im Alter von 2 Jahren und 6 Monaten hatte das durch Masern verursachte Fieber allgemeine Krämpfe zur Folge. Danach wurde bei zwei Gelegenheiten ein Hitzekrampf beobachtet.

Im Alter von 3 Jahren und 6 Monaten fand ein erster Anfall von infantilem Spasmus statt. Die Patientin wurde in der pädiatrischen Klinik der K-Universität untersucht und begann Antiepileptika einzunehmen. Zwei oder drei Anfälle traten täglich auf und waren nur schwer unter Kontrolle zu bringen. Im Alter von 5 Jahren und 10 Monaten wurde sie in der T-Klinik untersucht. Bei zwei Anlässen wurde sie ins Krankenhaus eingeliefert, jedoch tonische Konvulsionen wurden beim Einstellen der Medikation ein- bis dreimal im Monat beobachtet. Bis zur fünften Klasse der Grundschule besuchte sie den Unterricht in normalen Klassen, fuhr Fahrrad, auch wenn sie aufgrund von Konzentrationsmängeln oft in Verkehrsunfälle verwickelt war. Atypische Absence wurde nicht beobachtet.

Im April 1977 (im Alter von 12 Jahren und 9 Monaten) wurde sie in die Mittelschule einer Schule für körperlich oder geistig behinderte Kinder eingeschult. Als sie das Internatsleben begann, und von da an fortschreitend wurden Schwerfälligkeit der Bewegung, Persistenz und Buckligkeit auffällig.

Im April 1980 (im Alter von 15 Jahren und 9 Monaten) trat die Patientin in die Oberschule der T-Schule für körperlich oder geistig behinderte Kinder ein, jedoch epileptische Anfälle und die Veränderungen im Charakter verursachten Schwierigkeiten im Internatsleben, und sie wurde in das S-Haus, eine Anstalt für geistig Behinderte, aufgenommen (IQ = 42).

Die klinischen Typen der Anfälle waren die der tonischen Konvulsion, der tonoklonischen Konvulsion und der klonischen Konvulsion, dazu Monoklonus in Gesicht und Extremitäten. Diese traten sowohl während des Schlafs als auch während des Wachseins auf, häufiger jedoch während des Wachseins. Nunmehr wurde sie unter eine Behandlungsvorschrift mit mehreren Medikamenten gestellt, die aus 0,3 g Phenytoin, 0,05 g Phenobarbital, 0,5 g Primidon, 0,5 g Ethosuximid, 600 mg Natriumvalproat und 4 mg Nitrazepam bestand. Während die Häufigkeit der Anfälle bei einmal bis zweimal im Monat lag, zeigte die Patientin einen verschwommenen Blick und reichlichen Speichelfluß und war inaktiv. Schläfrigkeit wurde beobachtet. Die meiste Zeit nahm sie eine schlaffe Haltung ein und hatte einen schwankenden, instabilen Gang. Sie war mäkelig und bereit, sich zu krümmen und nach dem Mond zu schreien. In Dysphorie war sie hartnäckig.

Das EEG setzte sich hauptsächlich aus R-Wellen von 5 bis 6/s (c/s) zusammen und zeigte Scharf-und-Langsam- Wellen-Komplexe und Vielspitzen-und-Langsam-Wellen- Komplexe als vereinzelte Ausbrüche und mit einer Tendenz zur Periodizität.

Verabreichung von DN-1417

Während des Zeitraums vom 22. Juli bis zum 4. August 1981 wurde DN-1417 intramuskulär in täglichen Dosen von 1 mg an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und zwar in Kombination mit den bisher eingesetzten Antiepileptika.

Zustand nach der Medikation 1) nach 1 Woche

Kein epileptischer Anfall. Der Gesichtsausdruck wurde definitiver, die Haltung fest und das Verhalten sanfter. Bei verminderter Schläfrigkeit schlief die Patientin tagsüber weniger Stunden. Die Reaktionen waren schneller, wobei keine Dysphorie erkennbar war. Das EEG zeigte keine Ausbrüche mehr, und während die Basis-Welle hauptsächlich aus R-Wellen von 6 bis 7/s (c/s) bestand, wurden α-Wellen von 8/s (c/s) beobachtet, was auf eine bemerkenswerte Verbesserung schließen ließ.

2) nach 2 Wochen

Kein epileptischer Anfall. Ihre Haltung zeigte eine weitere Besserung, und ein lebhafterer Gesichtsausdruck mit gelegentlichem Lächeln war zu sehen. Kein Speichelfluß. Sie schlief nicht mehr tagsüber. Sie war in guter Laune und kümmerte sich um Kinder. Sie sprach mehr und zeigte bei weitem seltener eine gekrümmte Haltung. Obwohl das EEG ein gemischtes Muster aus α-Wellen von 8/s (c/s) und R-Wellen von 6 bis 7/s (c/s) zeigte, gab es eine ziemliche Verbesserung und auftretende Regelmäßigkeit. Jedoch wurden als Ausbrüche sporadisch Scharf- und-Langsam-Wellen-Komplexe und Vielspitzen-und-Langsam- Wellen-Komplexe, entweder vereinzelt oder in Clusters, beobachtet.

3) drei Wochen nach dem Absetzen

Klonische Konvulsion trat am Tag 6 nach dem Absetzen auf, jedoch blieben die Aktivitäten des täglichen Lebens gebessert. Sie war gutmütig, heiter und kooperativ. Sie reagierte unter Aufsetzen eines Lächelns und handelte bei weitem schneller.

Bisher trat keine erkennbare Nebenwirkung auf, weder subjektiv noch objektiv, und es ist auch keine Änderung in den Laborbefunden eingetreten.

Die im vorstehenden beschriebenen Befunde lassen sich wie folgt zusammenfassen:

Keine Veränderung oder leichte Besserung bei den klinischen Anfällen.
Mäßige Verbesserungen im EEG mit Abnahme der Ausbrüche und verbesserter Basis-Welle.
Bemerkenswerte Besserungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens und im geistigen Zustand.
Die Gesamtauswertung ergibt eine mäßige Besserung. Somit war DN-1417 wirksam.

Fall 5, männlich, 27 Jahre alt

Anfälle von Bewußtseinstrübung traten im Alter von 14 Jahren (1968) auf. Der Patient wurde daraufhin sofort in der psychiatrischen Abteilung der K-Universität untersucht. Dort wurde die Diagnose Epilepsie gestellt. Danach wurde Automatismus zusätzlich diagnostiziert, und der Patient wurde ambulant in dem psychiatrischen Krankenhaus I behandelt.

Nach seinem Examen an einer Universität (1977) fand der Patient Arbeit, verlor jedoch wegen häufigen Auftretens von Anfällen wiederholt seine Stellung. Er wurde von 1978 bis 1980 in dem Epilepsie-Zentrum S stationär behandelt, um die Anfälle unter Kontrolle zu bringen. Der Anfall-Typ ist der der sogenannten Temporallappenepilepsie, der einen komplexen partiellen Anfall einer Attacke von Bewußtseinstrübung und Automatismus darstellt. Manchmal wurden nur autonome Anfälle beobachtet, bei denen der Patient hauptsächlich über Übelkeit und Kopfschmerzen klagte, ohne daß dabei auch Anfälle von Bewußtseinsstörungen auftraten. Die jeweilige Häufigkeit der komplexen partiellen Anfälle und der autonomen Anfälle lag bei ein- bis zweimal wöchentlich. Er hatte Schwierigkeiten beim morgendlichen Aufstehen und hielt es für viel zu lästig, irgendetwas zu tun.

Zusätzlich zu der voraufgegangenen Medikation von Antiepileptika (10 Tabletten Hydrantol F®, von denen jede 25 mg Phenytoin, 8 mg Phenobarbital und 17 mg Coffein und Natriumbenzoat enthielt, 1 g Carbamazepin, 0,09 g Phenobarbital und 250 mg Acetazolamid) wurde DN-1417 intramuskulär in einer Dosis von 1 mg/d 2 Wochen lang verabreicht. Während der Behandlung trat ein autonomer Anfall auf. Vom siebten Tag der DN-1417-Behandlung an begann der Patient seinen Zustand zu erläutern: "Die Zeit, die vergeht, bis ich nach dem Aufwachen aus dem Bett komme, hat sich verkürzt" und "Es wurde leicht, bei irgendwelchem Tun die nächste Sache anzufangen". Die Besserung dieser psychischen Symptome hielt nach Beendigung der DN-1417-Behandlung eine Woche lang an. Eine Woche nach Beendigung der DN-1417-Behandlung trat Automatismus auf, und in der dritten Woche nach der Behandlung traten zweimal Anfälle von Bewußtseinstrübung auf.

Keine nennenswerte Änderung wurde in den EEG-Befunden erkannt, die ein unregelmäßiges Muster einer Mischung der langsamen α-Welle mäßiger Spannung und der R-Welle als Hintergrund-Aktivität zeigten. Ein Spitzen-Fokus wurde an der rechten Schläfe als der proximalen Ableitung erkannt.

Im Laufe der DN-1417-Behandlung wurde auf diese Weise die Häufigkeit der klinischen Anfälle reduziert, und psychische Symptome wie die Schwächung des Willens wurden gebessert, was darauf schließen ließ, daß DN-1417 bei diesem Patienten wirksam war.

Fall 6, männlich, 7 Monate alt, West-Syndrom

Asphyxie bei der Geburt. Diagnose zerebraler infantiler Paralyse wurde in der Neugeborenen-Periode gestellt. Der Patient wurde im Alter von 5 Monaten in das Y-Asyl zum Rehabilitationstraining aufgenommen. Die geistige Entwicklung verzögerte sich und blieb auf dem Stand des Alters von 1 bis 2 Monaten. Er leidet unter zerebraler Lähmung vom spastischen Typ. Von dann an traten infantile Spasmen (abruptes Beugen des Kopfes, Heben der oberen Gliedmaßen, Ausstrecken der unteren Gliedmaßen) etwa zehnmal täglich auf und bildeten eine Serie. Das Weck-EEG zeigte Spitzen in der Okzipitalregion, und das Schlaf-EEG zeigte Hypsarrhythmie.

Nitrazepam in einer Dosierung von 1,5 mg/d wurde in drei unterteilten Dosen verabreicht, wodurch die Häufigkeit des Auftretens der Anfälle zurückging (von 10 am Tag auf 6 bis 7 am Tag). Schwere Schläfrigkeit und Stridor traten auf, so daß das Rehabilitationstraining vollständig unmöglich wurde. Aus diesem Grunde wurde Nitrazepam allmählich auf 0,6 mg/d zurückgenommen. Hinsichtlich der Schläfrigkeit trat Besserung ein, jedoch die Häufigkeit der Anfälle am Tag wurde nicht vermindert (10 am Tag).

DN-1417 wurde in einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,3 mg/d) intravenos 22 Tage lang zusätzlich zu der Behandlung mit Nitrazepam in einer Dosis von 0,6 mg/d gegeben.

Nach einer Woche traten infantile Spasmen einer einzelnen Dauer von 2 bis 3 Sekunden, die eine Serie aus zweien oder dreien bildeten, häufiger auf (15- bis 16mal am Tag), jedoch die Schläfrigkeit als Folge des Nitrazepams wurde vermindert, und der Patient war hellwach und aktiv. Das EEG blieb unverändert. Die Häufigkeit der Anfälle sank von der zweiten Behandlungswoche an auf 5 bis 6 am Tag und blieb in der dritten Woche gleich. Der Patient blieb von der ersten bis zur dritten Woche der DN-1417-Behandlung in einem lebhaften Zustand.

Zwei Wochen nach Beendigung der DN-1417-Behandlung wurde die Nitrazepam-Dosis auf 0,7 mg/d und 0,8 mg/d gesteigert. Der Zustand des Patienten blieb der gleiche wie am Ende der Behandlung. Das 2 Wochen nach der DN- 1417-Behandlung aufgenommene EEG zeigte keine Hypsarrhythmie. Die Zahl der Vielspitzen war vermindert, und die Dauer ihres Auftretens war verkürzt.

Während der gesamten Zeit wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß DN-1417 bei Vorliegen des West-Syndroms wirksam ist. Darüber hinaus läßt die Tatsache, daß DN-1417 den Patienten lebhaft und aktiv machte, erwarten, daß eine weitere Erhöhung der Dosis der antiepileptischen Mittel vorgenommen werden kann, um die Anfälle vollständig zu unterdrücken.

Bezugsbeispiel Herstellung von DN-1417

In 160 ml Aceton wurden 8,1 g (S)-γ-Butyrolacton-γ-carbonyl- L-histidyl-L-prolinamid gelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 4,3 g wasserfreier Citronensäure in 160 ml Aceton hinzugefügt. Es bildeten sich Präzipitate, und nachdem die Mischung eine Weile gerührt worden war, wurden die Präzipitate durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 55°C bis 60°C getrocknet. Das Produkt wurde dann lyophilisiert, wodurch 10 g DN-1417 als Pulver erhalten wurden. [α] -20° bis -25° (c = 1,0; CH₃COOH).

Beispiel 1

Ein lyophilisiertes Produkt, das 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg DN-1417 pro Ampulle enthält, wird in 2 ml steriler physiologischer Kochsalz-Lösung (die 5% Sorbit enthält) aufgelöst, wodurch ein injizierbares Präparat erhalten wird.

Claims (4)

1. Verwendung eines Peptids der Formel oder eines physiologisch unbedenklichen Salzes desselben bei der Bekämpfung der Epilepsie.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptid (S)-γ-Butyrolacton- γ-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das physiologisch unbedenkliche Salz das Citrat ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Peptid oder das physiologisch unbedenkliche Salz desselben in Form einer injizierbaren Lösung vorliegt.