DE3226363A1

DE3226363A1 - Arzneimittel zur behandlung von diabetes mellitus

Info

Publication number: DE3226363A1
Application number: DE19823226363
Authority: DE
Inventors: Evgenij Ivanovi&ccaron; Moskva &Ccaron;asov; Eduard Armenakovi&ccaron; Moskva Babajan; Gennadij Lvovi&ccaron; Chromov; Anatolij Borisovi&ccaron; Davydov; Vladimir Isaakovi&ccaron; Chimki Moskovskaja oblast' Metelica; Tamara Petrovna Ostrovskaja; Rustam Ismailovi&ccaron; Utjamy&scaron;ev
Original assignee: V KARDIOLOG NAUCHNY TS AK; Vnii Ispytatel Med Tech
Current assignee: V KARDIOLOG NAUCHNY TS AK; Vnii Ispytatel Med Tech
Priority date: 1981-07-14
Filing date: 1982-07-14
Publication date: 1983-06-01
Also published as: JPS5813520A; IT1189255B; SE460096B; DE3210194A1; US4529589A; CH654211A5; FR2509613A1; CA1182046A; SE8201784L; FR2509613B1; IT8248200A0; SU1011126A1; DE3226363C2; GB2101482B; GB2101482A

Description

FONER E Β'ΐ3 Ι'Ν G' H " A U"S

PAT F.NTANWALT F. EUROPEAN PATENT ATTOWNCYS

MAI-ilAHlLKF^LATZ S & 3. MUNCHKN OO POSIAOHFSSF.: F¹OSTFACH 95Ο16Ο, D-BUOO MÖNCHEN 95

-X-

Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitu;

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Pharmazie·, insbesondere auf ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus.

In der medizinischen Praxis ist die Verwendung der. Insulinpräparate zur Behandlung der Kranken an Diabetes ' mellitus bekannt.

Zur Zeit sind einige Arten der Insulinpräparate breit bekannt, solche wie die wässrige Lösung des kristallinen Insulins (für Injektionen), Walfischinsulin für Injektionen, das sich vom vorherigen nur durch die Herkunft des Insulins aus dem Pankreas der Walfische und nicht des Rindviehs und der Schweine wie im ersten Präparat unterscheidet,das Präparat Suinsulin (Aktrapid), das Insulin enthält, welches aus dem Schweinepankreas erhalten wird; Insulinpräparat, das aus kristallinem Insulin, das im mit Salzsäure angesäuerten Wasser gelöst ist, 1,6 bis 1,8% Glyzerin und 0,25 bis 0,3% Phenol als Konservierungsmittel besteht; der pH-Wert der Lösung beträgt 3|0 bis 3»5« Alle genannten Präparate werden in Form von Injektionslösungen subkutan, intramuskulär oder intravenös verwandt.

Es sind Insulinpräparate bekannt, die? vinn pro] on/^i ar te "iVirkung besitzen. Daß Präjiarnt - dir ]>'orwi(^r, von i'rota- min-Z ink-Insulin für Ί η j ek iiujiwi, stellt can (!inuücli eier lösung des kristallinen Insuline, der Protamin-, Zinkchlorid- und Natriumphosphatlösung sowie ca. 1,6% Glyzerin und Phenol als Konservierungsmittel dar. Dieses Präparat wird ebenso wie die obengenannten Präparate nur in 7orm von Injektionen verwandt.

Das Präparat Insulin-Protamin-Suepennion für Injektionen enthält neben Insulin Protaminsulfat, Natri'uaidiphosphat. Das Präparat stellt eine Suspension dar, die mit Metakresol, Phenol und Nipagin (Äthyl-p-hydroxjbenzoat) unter Zugabe von Glyzerin konserviert wird. Das Präparat wird nur in Form von Injektionen verordnet.

Es ist auch das Präparat Insulindes bekamst, das die Insulinsuspension mit niedermolekularem Polyvinylpyrrolidon und Zinkchlorid ira Phosphatpuffer sowie ein Konservie-

3 2 25 36 3

rUJi(Ji:::.ittel in i'orm von i\'ipagin mit Glyzerin enthalt, js wird wie ein Präparat der prolongierten 'Jirkung in χ'Όππ von Injektionen veiwendet.

Das Präparat insulinkr ides stellt eine Suspension des ^lj kristallines Insulins mit niedermolekularen Polyvinylpyrrolidon und ZinKcnlorid iia Azetat puff er unter Zugabe von Mpagin als Konservierungsmittel dar. JJas ist aucii ein Präparat der prolongierten «irkung, das nur in injeKt ionsf or;:, verwandt wird (^.D .i.iascnkowcki "Arzneimittel", Moskau, Verlag Medizin*, 1977, Nd. I, u, 557-563).

Alle obenaufgezänlten Arzneimittel nabe η eine i<eihe von iMDcnte.len. ijie stellen insulinlösungen oder -suspensionen dar, die l'ür tätliche Injektionen ν urne r bestimmt & ind , die der Kranke yeioständig unter Beacutung der Aseptik und An-I^ tis'eptik unter benutzung spezieller instrumente (Spritze, l.adel) durcnfüiiren muli. Die Injektionen solcher Präparate sind s einher zn axt und nicnt selten werden Komplikationen in -fforii. von Hämorrhagien und Eiterungen bis zu septischen Zuständen beobachtet.
Di·⁶ Insulinpräparate beeinflussen nach der subkutanen (.jancnmal intramuskulären) Injektion vernältnismaßig schnell den BlutiiuckerspieKel, beispielsweise einfaches insulin wirkt bei ,j_en meisten Xianken nach 40 bis 60 ..iinuten, indem es das λ: ax im um- nach k bis i? Ut und en erreicnt. Bei den Kr an-2i? ken können sich eine gewisse Zeit nach uem Sssen oder in der Nachtzeit hypoglykämische Zustände¹ und¹ in scnweren JPällen - nypoglykäniisches Koma entwickeln. Der Kranke an Diabetes mellitus muß eigentlich die Liahlzeiten an die Präparat injektionen anpassen. Unabhängig von den Besonderheiten des $0 einzui'ührenden Präparats unterscneidet sich der Charakter der Zuckericurve bei den Kranken an Diabetes mellitus in. Zusammenhang mit der Einnahme uer .Nahrung iaeistens wesentlicn vom normalen Cnai akter .

Außer den Injekt ionsinsulinpraparaten sind aucn In- -y^ ■ sulinpräparate zur peroralen und rektalen Anwendung bekannt. £s sind Insulinpräparaie ceKannt, die zur Einfünrung in den Dar.ι.kanal Vürnerb^st iuiut c-ind und irit-ulin, oberf läcnenakt ive im Gemisch iuit P-uosphaten und Gallensäuren entnal-

tea, üeispiejLtweifc-e ein Präparat, das kristallines insulin, 0,5 & Zink, J> % oberflächenaktiven btol'fes, ...aiske im öl, 0,1 % Glyzerin enthält. Als oberflächenaktive Ltoffe entxx; It das Präparat 1 % Gallensäuren. Das Präparat wird in iOrin von tiUppositorien zur Einführung ins xiektum angewandt (lonikawa K., Onata I., j·. itomi M. et al. j. .Ph ar λ. Paarmacυΐ., 19o0, Ινγ.3>2, Kr.5, P- J14-518).

iin Kacnteil dieser Präparate uesteht in der Heizwirkung auf die ^chle i;Miaut des ,..atsendarmtraktcs, in oer Veranuerlichkeit der ßioassii.-iilierbarkeit, die von vielen veränderlichen Bedingungen der Bio^radat iun und Absorption im uauendarmkanai sowie vu;.i Grad des liisul ixiuetabul is;aus in der Leber athangfc.

ouü" Kachleil gehört auch die Unbequemlichkeit der rektalen Anwendung und die Gefaiir, die Sohlei;:ihaut des Rektums bei der täglichen iaenrfacuen Üuppositorianeinführung zu verletzen. Die Präparate zuua rektalen Gebrauch naben bei der Behandlung der Kranken an -Diabetes mellitus keine Verwendung gefunden.

Ss ist auch ein Insulinpräparat zur peroralen Anwendung bekannt, das insulin in Verbindung ;;iit synthetischen Polymeren enthält. Als PolymergrundIa^e entnält essyntnetische wasserlösliche Polymere Polyelektrolyt von Polytnen und dessen Copolymere, schwache Polyelektrolyte vom Anionen-, Kationentyp und Polyvinylpyrrolidon von 20000 bis 30000 Molekulargewicht. Dabei ist das Verhältnis des kristallinen Insulins zu synthetischen Polymeren 1:1 od--.r 1:5 gleich. Das Präparat enthält konservierende Zusätze und als Zusatz, der die InsulinlÖslichkeit regelt, niedermolekulare ober- yO flächenaktive ütoffeTÄatriumlaurylsulfat und iiatriu:adode- ^yisulfat (5 %·> bezogen auf die Lias se des insulins) (V.G. Baranov, L.L.öchukovskaya, V.A.Kropachov u.a. "Probleme der Lndokrinologie", ...oskau, Vorlag Medi/lna, 1979, Bd. £-5, Nr. 6, S. 41-47).

Jp iSin iiacxiteil des genannten Präparats besteht in der

Vexänderlicnkeit seiner Bioassimilierbarkeit, die von vielen veränderlichen Bsuingungen der Biodegradat ion und Absorptioxi im Lagendarmkanal sowie vo;_u Grad des .. etabol ismus

bei der trclc-, Pa-Sa₁Je durc:i die Leucr a sichert die ■',usa-imensetzung keinen ausreichenden lnsulinscnut/, vor dor Einwirkung der ii'ermente, die im Upeicnel enthalten sind. Das genannte Präparat h-at in der -medi^iniscnen Praxis bei der -Behandlung der Kranken an Diabetes .ueilitus keine'Verwendung -jefunden.

Der ErIindane liejt die Aufgabe zu_urunde, durch die Veränderung der Zusammensetzung öes Präparats ein neues Arzneimittel zur Korrektur des Insul inman^els unter Berücksicxi-fcigung der individuellen Bes'ondeme iten der otbrung· des Konlenli.ydratstoffwecnsels zu entwickeln, das die !„löslichkeit seiner injektionslosen Einführung durcn die Mundhoh 1ΐnscnle iiiiilaut sichert.

Die Aufgabe wurde dadurch gelost, daJi das erfindungs- ^e^älie Arzneimittel zur Be η and lung von Diabetes mellitus, öus insulin, konservierende Zusätze, Zusätze, die die Insuliiilöslichkeit regeln, und eine wasserlösliche polymere Grundlage enthält, erfindui^sgemäß auch 5-(para ^~(3-

• 1 ^

-,..ethoxypyridazinyl-6)-suIfainido phenyl azo)-salizylsäure - folgender Formel

OH y

^ΛNH

und bzw. oder C alc iumglukonat bei folgendem Komp orient enverhältnis in Gew./o enthalt:

3-(para f:-j-0-Juethoxypyridβ.δinyl-6)-sulfamidoj phe:iyla:'io)-tralizylaäure und bzw. ooer Calciua-

_blukonat 0,02-10,0

kristallines Insulin mit der oedingten. Aktiv.ität von 1 mg =20 Einheiten 1-25,0

konservierende Zusätze 0,1-15,0

Zusätze, die die Insulinlösiicikeit regeln, 0,01-10,0 ^ ' w after lösliche Poly.aer_b-rundlage . alles 'übrige.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält die Komponenten 5-(para I λ—(3-^;ethoxypyridazinyl-6)-sulfamido 1 -pneri/lazo)- -salizyisäure (tJalazopyrida.'-in) und C._alc iu.-n_o-luk onat , die

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I:.i üe:..iL'ch. oder einzeln genommen werden. Diese Komponenten imiibieren die Des akt ivierung von Insulin in der bpeicheiflüssigkelt* Als konservierende Zusätze kann das erfind ungsgemaße Arzneimittel Phenol oder dessen Derivat,

c Albumin und andere wasserlösliche Proteine enthalten, -^ ic" aus dem .blutplasua isoliert werden. Vorzugsweise enthält es Phenol in e iner iuenge von 0,1 bis 1 /O ooex' Albumin In einer wenge von 1 bis 15 % oder ein Pnenol-Albuiain-Geiaisch in einer ;..enge von 0,1 bis 15 %· Als Zusätze, die die insulinlöslichke it regeln, kann das erfindungsgemäbe Arzneimit tel organische und Girieralsäuren, darunter Aminosäuren entnalten. Vorzugsweise enthält es 0,5 η-Salzsäure oder ii'ssigsaure in einer klenge, die den pH-Wert ües Gemisches von 2,0 bis 4,0 sichert, oder Glyzin in einer jv.enge von 1 bis 10 }l.

Al-- wasserlösliche Polymergr und lage entnalt das erfindungsge;:.aBe Arzneimittel vorzugsweise ein Copolymer aus ii-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und A'thylakrylat bei fol^endem Koiaponentenverhältnis in Gew./ö:

^-Vinylpyrrolidon mit Acrylamid 70-99

Äthylacryl at 1-30

ZULa Hegeln der Auflösungsgeschwiridigkeit der Polymergrundlage kann das erfindungsgemäße Arzne iinittel zusätzlich Glykose oder Polyester auf Grundlage von Polyathylenglykol und einer zweibasischen Saure mit dem u, öle kul ar ge wicht von 2000 bis 5OOO oder Polyvinylpyrrolidon in einer wenge von bis 20 %, bezogen auf das Copolymergewicht, enthalten.

Das erfindungs_oemeLße Arzneimittel wird durch die Schleimhaut der mundhöhle eingeführt. Die bevorzugte Arzneiform des erfindungs_uemaßen Präparats sind Plattcnen von 0,1 bis 1,5 '"nm Dicke mit einem Insulingehalt ν cn 20 bis Einheiten. Die Plattchendicke im genannten Bereicn ist durcn die Bequeiiilicnkeit der Anwendung bedingt. Das Plättchen mit der notwendigen Dosierung des Wirkstoffes wird für jeden Patienten individuell ausgewählt.

Das erfindun_usgeinaiie Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus wurde an freiwilligen Ärzten untersucht.

Die Versuche wurden an 8 Freiwillige^ -curciigeführt. Es wurden 58 Untersuchungen unternommeii, darunter waren 9

Kontrolluntersuchungen ohne Insulineinnahme, 6 Kontrolluntcrsuchuncon mit der subkutanen Insulineinführung und 4-3 Untersuchungen mit der Anwendung der Plättchen des erfindungsgemässen Präparats.

Bei der Kontrolluntersuchung wurde die Zuckerkurve bei jedem Volontär bestimmt. Dabei wurde der Blutzuckerspiegel auf nüchternen Magen festgestellt; nachher nahm der Patient peros in 200 ml Warmwasser verdünnte Glukose in einer Menge von 0,7 g/kg Körpergewicht ein und dann wurde der Blut-Zuckerspiegel nach 30, 60 und 120 Minuten bestimmt. Dadurch wurden die Schwankungen des Blutzuckerspiegels unter Einwirkung der Glukoseeinnahme, darunter auch die Maximalerhöhung in % in Bezug auf das Ausgangsniveau auf nüchternen Magen bestimmt. Nach 1 bis 2 Wochen wurde die Untersuchung mit der ähnlichen Zuckerbelastung und gleichzeitigen subkutanen Einführung des kristallinen Injektionsinsulins in einer Menge von 0,1 bis 0,2 Einheiten pro 1 kg Körpergewicht sofort nach der Einnahme der gleichen Glukosedosis wiederholt. Nach den nächsten 1 bis 2 Wochen wurde die Unter- . suchung mit dem er findung sg em ä ssen Präparat durchgeführt·.

Das erfindungsgemässe Präparat in Form von Polymerplättchen wurde unter der Zunge durch deren Applikation zur unteren Oberfläche bei der Zungenwurzel oder an einem anderen bequemen Ort der MundhöhlenSchleimhaut untergebracht. Der Insulineehalt in Plättchen schwankte von 8 bis 150 Einheiten. Nach der vollen Auflegung des Plättchens, maximal nach 60 Minuten, nahm der Volontär die Standarddosis von Glukose porös ein. Die Blutanalysen auf Zucker wurden auf nüchternen Magen 3O, 60.und 120 Minuten nach der Glukosebelastung entnommen. Der hypoglykanische Effekt der zu untersuchenden Präparate wurde nach der Differenz in den Blutzuckerspiegeln (in %) im Vergleich zur Kontrolluntersuchung (ohne Insulin) eingeschätzt.

Die Volontärin 0. - eine gesunde Frau (von 60 kg Körpergewicht). Es wurden IO Versuche, darunter 2 Kontrollunt or suchungen und 8 Untersuchungen mit dem erfindungsgemässen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in Plättchen betrugen von 8 bis 32 Einheiten. Die Dauer der Plättchenauflösung schwankte von 4- bis 34· Minuten. Bei der Durch-

ΝΑΟ'· ■ -Γ.ΙΖΙΟΗΤ

führung der lint ei suchungen rait dc,.·, erf i parat wurde Glukose nacn 1 bis 3^Ü ,,.-inuteu. e i

Der d ure .us can it χ Ii ehe hypoglykäfaische -bffekt .^-c.-i a~- len δ Versuchen wurde nach 30 Minuten am meisten aucgec;. r;i,jt ^ (52,5 %)'■> nach 60 Minuten betrug er 16,9 %, und nach 12v Minuten - 24,9 %. In allen 8 Untersucnuri:_,en wurde der :iv; oglykar-iische Affekt erreicht.

Die Volontär in 1. - eine gesunde Flau (von ?5 kj-j Körpergewicht). Es wurueri 11 Versuche, darunter 2 .-,ontrulluatersuchungen und 9 Untersuchungen mit dem. ei'i'induiij^^cmäBen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in Plättcncn betrugen von S bis 75 Ei-nneiten. Die Dauer der Plättchenauf lösung schwankte von 5 bie 35 Minuten. Iu den Verbuchen mit dem erfindungste^äßen Präparat wurde Glukosenach 3 bis40 j.. in ut en riac-xi der vollen Plättchenauf lösung· e in^eno::.ir:en. In einem Versucn erwies sicn die Dosis von 8 Einleiten als unzure ic-'iead, u:n den -nypo^lykäraischen Effekt hervorzurufen. Nach der Dosiserhöhung wurde in übrigen ö Untersuchungen s öl cn ein Effekt erreicht. Er war nach 30 j.iinuten am meisten ausgeprägt - 44,2 >ό; betrug nach 60 Minuten 10,1- >^, nacü 120 Minuten - 17,6 %.

Die Iiisulinprobe neben der Zuckerbelastung, die in -dtr subkutanen Injektion von 16 Einleiten kristallinen Insulins gleichzeitig mit der Einna)iiQe von 56 g Glukose bestand, zeigte, daß der Blutzuckerspiegel im Vergleich zum Ausgangsniveau nach 30 Minuten um 31 ;ö, /*ach 60 Minuten - u;n 13 % stieg und nacn 12Ö i.'iinuten um 7 % sank. Im Vergleich

zur Kontrollzuckerkurve wurde festgestellt, daß die Injektion von 16 Einheiten Insulin-die Herabsetzung des Blutsuckerspiegeis nach 30 .Minuten um 55 /ό, nacn 60 Minuten um lö '/υ, nach 120 Minuten um 3^ % hervorrief. In allen Untersuchung-sn wurde ein deutlicn ausgeprägter und gleicnr&äßiger hypoglykanischer Effekt erreicht.

Der Volontär F. - ein gesunder i.iann (von 76 kg Kur-

5p pergeivicnt) . Üs wurden 5 l'.'itersuchuuge,!, darunter 2 Kont roll Untersuchungen und 3 Versuche uilt öen Plättchen ues erf indurigsgeir.äßen Präparats durchgeführt. Die Jnsul i'j j ns is in den Plättcüen betrug 64 Einheiten. Di.c Plättchen v. .;rc:en

iriuerhaib νου '/ bis 20 Minuten aufgelöst. Glukose wurde bis 31 Minuten nach der Plättchenauf lösung e ingenoni.-.'ien. Der hypogi./kämiscne Effekt wuide nach 60 Minuten aia ::ie isteij ausgeprä-gt und betrug durcnsciUiittlich 26,3 ~,Ό, nach t, 30 ...inuten-war dieser 21 >, nach 120 r. inuten 12,4 ,j gleich. In allen drei Ve: suchen winde ein ausreichender hypo^lykä.üit'ciier Effekt trruiciit.

Der Volontär N. - ein gesunder J.,arm (von ''/O kg Körpergewicht). Ks w in'υ en 3 Um ersuchungen, d.-:ruriUr 1 Lont rolltiat er suchung und 2 .r.it dem erfindun_bsr;eniaJBen Präparat durchgeführt. Die -Insulindosis in Plättchen betrug δ und 64 Einheiten. Die Plättchen wurden nach 15 bis 27 Minuten aufgelöst. Glukose wu_rc|e.5 und 21 i/jinuten nacn der Plättchenauflösung eingenommen. Der nypoglykäuiische Effekt.

±5 der in einem Versuch ujit dem Plättchen des erfindungsgemä-ßen Präparats, das 8- Einheiten insulin enthielt ,■ erhalt en wurde, wurde· als unzureichend ■ elngescnätzt. Offensichtlich war die Insulindosis für den gegebenen Patienten klein. .Be i der Dosiserhöhung auf 64 Einheiten wurde im zweiten Versuch ein- ausgeprägter Effekt erreicht* Die im 2. Versuch erhaltene Zuckerkurve zeugte davon, daß der Blutzuckerspiegel 30 Minuten^ nach der Glukosebelastung im Vergleich zum Ausgangsniveau um 43 % stieg, nacn 60 Minuten .das Ausgangsniveau erreichte und nach 120 Minuten un ^r/ % niedriger als das Ausgangsniveau war. Beim Vergleich mit der Kontrollzuckerkurve war der Zuckerspiegel nach 30 Minuten um 26 % niedriger als die Kontrollkurve, nach 60 Minuten - um 32 >",- nach 120-Minuten überstieg dieser etwas das Niveau der Kontrolluntersuchung (um'11 /I).

Der Volontär D . - ein gesunder dann (von 74 kg Körpergewicht). Es wurden S Versuche, darunter 2 K.ontrol-1-uutej suchungen und 6 mit dem erfind ungsgemäJien Präparat durchgeführt. Die Ihsulindosen in den Plättchen betrugen 8 und 32 Einheiten. Die Dauer der Plattcnenauflosung schwank-

^'j te νου ,16 bis ^Ji'j ..iinuten. Glukose wurde 1 bis 31 · Minuten nach der Platt chenauf 1 ösung e ingeno/.'jirien. In einem Versuch bei der Verwendung- ocs erf inJüngs_oe;jä,sen Präparats . iu it einem inrulingehalt von b üinneiten wurde der erwünschte

Effekt. Jiicx»t erreicnt; bei der Dos isernOhiiu;;' auf ;■■.-.' Ei:.-xieilen wurde in üsrigen 5 Veisucnen ein au:.-re ic-jcn;; er i,y. o- ■ glykämircner Effekt erreicht. Dieser Effektjanj ..-,eieicri j.i-.en 60 ;,iinuten ausgeprägt (dux chsehnittl ich 73»3 /O S nnc-w /Χ'

]p Minuten betrug er "y^l\, 'γ /ό und nacn IPO ,.linuten war ύ-.-.r /ι: .--kerspiegel durchschnittlich fat-t derselbe wie der Aur-iii-.r^r,.·- wert. "·.'-.

Die liisuliiiprobe neben der Zuckeroeia^t ung .-.it der subkutauen £inführung' von b ciimeiten kristallinen liiculi.-ic gleichzeitig ;;.it der peroralen Einnan;ae von >6 g Glukore zeigte, daß nach 30 Minuten, der ülutZuckerspiegel us ü6 >d im Vergleich zum Ausgangsniveau, nach 60 Minuten - a:u ^O %, nach 120 .Minuten - um 33"% stieg. Im Vergleicn ' zur Kontrollzuckerkurve wuide festgestellt, daß die Injektion von S Sinheiten Insulin riacn 30 i.iinuten keine Senkung des Zuckerspiegels ii-crvorrief; er war au dieser Zeit sogar urn 6 Ji> hoher als in der Kontroll untersuchung; -nacn 60 Minuten war der Zuckerspiegel mn 60 % niedriger als in der Kon.t roll untersuchung, und nach 120 Minuten- um 20 % höher.

Die Zuckerkurve des Volontärs D. bei der Verwendung des Plattchens des erfindungsgeinäJien Präparats mit einem Insulingehalt von 32 Einheiten zeigte, daß der Blutzuckerspiegel nacn 30 Minuten nur um 7 V» und nach 60 und 120 Minuten Uli 37 % bzw, 5 % is Vergleich zum Ausgangswert stieg.

^5 Bei der Gegenüberstellung dieser Kurve und der Kontrollkurve kann aan sehen,, daß nach 30 Minuten der Zuckerspiegel um 73 % u¹¹^ nacn 60 und 120 .Minuten um 63 % bzw. 8 % niedriger als in der Kontrolle war. ■

Dadurch sicherte das erfindungsgemäße Präparat einen ausgeprägten'fließenden Hypoglykanischen Effekt im Laufe "von 2 Untersuchungsstunden, der in allen rankten den Effekt der Insulininjektion überstieg.

Die Volontär in P. - eine gesunde Fr au (vori '/1 kg Korpergewicht), ü's wurden '/ Versuche, darunter 2 Kojurolluiitersuchungen und > Untersuchungen mit den erfindungsgci/iäßen Präparat durchgeführt. Die Insulindosen in Plättchen betrugen 16 L'iiüieiten und 32 -Einheiten. Die Dauer der flättcucnauflösniig scaivankte von 12 bis 4^ .Minuten ,Glukos'e wurde nach

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1 bis 34 iv'iinuten dariacii eiagsiiouimen: ,Ia €£Gze& versuch bei einem Insulingehalt in Plättchen von 16 liiuheiten war der Effekt unzureichend; bei der Dosiserhöhung bis 32 Einheiten wurde in 4 übrigen Untersuchungen ein ausreichender hypoglykämischer Effekt erreicht. Am größten war er nacn 30 Minuten und betrug im Durchschnitt nach 4 Untersuchungen 3Ö,5 ^c/o, nach 60 i'iinuten 37>3 %, nach 120 Minuten 3,5 >·

Die Insulinprobe neben der Zuckerbelastung, die in Ger subkutanen Einführung von 8 Einheiten kristallinen Insulins gleicnzeitig mit der peroralen Einnahme von $6 g Glukose bestand, zeigte, daß nacn 30 Minuten der Blutzuckerspiegel ira Vergleich zum Ausgangsniveau um 87 % stieg, nachher nach 60 Minuten urn 53 % sank und nach 120 Minuten das Ausgangsniveau erreichte. Beim Vergleicn dieser Probe mit der Kontrolluntersuchung kann man sehen, daß öei Blutzuckerspiegel nach 30 Minuten den Kontrollwert um 16 % überstieg, nach 60 Minuten stark sank und um 43 % niedriger. als der Kontrollwert lag; nacn 120 .Minuten war er.um 12 % niedriger als der Kontrollwert.

' Die Zuckerkurve des Volontärs P. bei der Verwendung des Plattcnen-s des erfindungsgeniäßen Präparats mit einem Insulingehalt von 32 Einheiten zeigte, uaß der Zuckerspiegel 30 AI in ut en nach der Glukosebelastung das Ausgangsniveau um 30 %■, nach 60 Minuten um 25 % überstieg und nach 120 Liinuten um I? % niedriger als das Autgangsniveau war und 80 mg% betrug. Beim Vergleich dieser Kurve mit der Kontrollkurve wird ein allmählicher deutlicher hypoglykämischer Effekt nacngewiessen: nacn 30 Minuten- um 40 %_t nach 60 Minuten - um 52 %, nach 120 Minuten - um 28 %. Dem absoluten Blutspiegel nach schwankte das Zuckerniveau von $6 rag>o (vor der Glukosebelastung und Plättcneneimiahme) bis 125 ^&° für 30 Minuten (maximal) und sank nacn 2 Stunden bis 8,0 lugvc. Das Platteten liiit 32 Einheiten Insulin rief also in der angegebenen Zeit den erwünscht cn iiypoglyk'ä.,= lochen Effekt hervor, der nöner als nach der subkutanen Kiiil'ünrung von & iiinheiten Insulin war. Dabei wurde am Sude der Untersuchung nach 2 Stunden die Entwicklung üer üb-er^äiiigeii Hypoglykäuie ^ient verzeichnet (der Blutzuckerspiegel'unterschied sich von Ausgangswert ■ unwesentlich). . . ·

D^r Volontär Pw. (von o^c) kg Körpergewicht). Ist an Diabetes uiellitus in leichter Pur ω wäiirenu IO Jaaie kr.-in... Der Blutzuckerspiegel schwankt am iviorgen auf nüchternen Magen von 125 bis 190 mg%. Entsprechend den . >,::ipfe;iluii_;~en · des Endokrinologen wird mit. ,".'laninil in einer Dosis von 0,00125' bis 0,0025 g (1/4 bis 1/2 der Tablette) pro Tag behandelt." Es wurden 6 Unters ucnungen durchgeführt, jeruhuf die 1. untersuchung - Kontrollzuckerkurvc ueben o· r Einnahme eines Diätfrühstücks, die 2. Uutersucnung - dieselbe Kurve, jedoch mit der Einna:i;ne von 0,001^5 C iwnnii.il während des Frühstücks, und 4 Untersuchungen mit dein erfind ungsgeißäßen Präparat. Die Insul indosen in den Plattchen des erfinduiigsüein.-'Jien Präparats betrugen von. 16' bis 64 Einheiten. Die D_auer der Plättchenauflösung schwankte von 9 bis 26 Minuten. Der Patient aß sein Frühstück 9 bis 37 Minuten darauf. In einem Versuch wurde kein zuverlässiger hypoglykämischer Effekt erreicht. In den anderen 3 Versuchen wurde dieser erzielt.

Die nach der Kontrolluntersucnung neben der Einnahme des Diätfrühstücks ohne hypoglykämieche Arzneimittel erhaltene Zuckerkurve hatte folgenden Charakter: der Ausgangsblutzuckerspiegel betrug 125 mg"/«; 30 j.iinuten nach dem Frönstück - I53 mg%; nach 60 Minuten - 155 mg/o und nach 2 Stunden - 135 mg%_rd. h. nach 30 und 60 Minute:: stieg der Blut-Zuckerspiegel ura 22 bzw. 24 % im Vergleich zum Ausgangswert Nach einer Woche wurde die Untersuchung wiederholt, jedoch nahm der Volontär während des DiätfrühstücKs 0,00125 g (1/4 der Tablette) Iv; an in il. ein. Die Zuckerkurve hatte ähnlichen Charakter, jedoch war der Auegangsbiutzuckerspiegel höher und betrug 155 uig% und der Kurvenanstieg ivar nach i'Jinuten und 60 i.iinuten ähnlich (+ 29 % vom Ausgangswert) . Dabei erreichte der absolute Blutzuckerspiegel 200 mg/b. Ivach 120 Minuten blieb der hohe Blut/,uckerspicgel erhalten - l?0 ag;;., was um 10% noher als der Ausgangrwcrt an ueüiselben Untersuchungstag war.

Jvacn einer V/oche wurde die U/it ersuchung w iedf/rholt. Der Ausgangrblutzuckerspiegel betrug I90 rag/ö. Der Volontär verwandte das Plättchen des erfindungcgciiiälien Präparats mit

16 Einheiten insulin (Prüf dos is) sublinqual. Nacn 3u j\!inuten aii der Volontär sein Diutfrühstück. ~$Q iuinuten nach dem Frünstück stieg der Blutzuckerspiegel auf 200 ια&'ό (insgesamt um 5 %), was um 17 % niedriger als der Anstieg- in der Kontroll untersuchung war, nach 60 Minuten - um 26 iO (240 mg%), was dem Anstieg des Niveaus in der Kontrolluntersuchung fast entsprach (+ 2 %); und nach 120 Minuten sank er um 8 % vom Ausgangswert (175 ^ G/O ι was um 16 > niedriger als das i'.'iveau in der Kontroiluntersuchung lag. Beim.Volontär mit Diabetes mellitus, für welchen der Blutzuckeranstieg um 21 bis 24 % vom Ausgangsniveau nacn.dem Diätfrühstück kennzeichnend ist, ergab also die Einnahme der von ^'ndokrinologen empfohlenen i.laninildosis keinen hypoglykanischen Affekt. Die Prüf dosis des Plättchens des erf ind ung sg einäßen I^ Präparats mit 16 Einheiten Insulin sublinqual. übte einen mäßigen hypoglykämischen Effekt aus.

Der Volontär M. - ein gesunder Wann (von IGO kg Kö'r-=- pergewicnt). Es wurden b Untersuchungen, darunter 2 Kontrollversuehe und 6 mit dem erfindungsgemäßen Präparat d ux'chgeführt. Die ins.ulindosen betrugen in den Plättchen des erf indungs gemäß en Präparats von 8 bis 150 Einheiten. Die Dauer der Plattcnenauflösung schwankte von 9 bis J>0 LIi-" nuten. Glukose wurde 2 bis 60 Minuten nacn der Plättchenauflösung eingenommen. In diei Untersuchungen wurde bei der Verwendung der Plättchen des erfindungsgemäßen Präparats mit einem Insulingehalt von 64 Einheiten ein hypoglykämischer Effekt erhalten. Am größten war er nach 30 Minuten und betrug im Durchschnitt nach 3 Versuchen 27>3 %» nach 60 Minuten'8,8 %, nach 120 Minuten 1,3 %.

Dadurch wurde ein ausreicnender hypoglykämischer Effekt aus 43 Versuchen mit dem erf indungsgemäßen Präparat in 35 Versuchen erreicht. In 5'Versuchen an 5 Freiwilligen erwies sich die Insulindosis in Plättchen als. unzureichend, ■ um einen hypoglykämiscnen Effekt Hervorzurufen.·Bei der Verwendung der Plättchen mit einer nöheren .Insulindosis wurde in den nachfolgenden Untersucnungen ein ausgeprägter Hypoglykämischer Effekt nachgewiesen.

In 3 Versuchen am Volontär M. übte das erfindungsgemäße Präparat keine zuverl.äsige hypoglykanische Wirkung aus,

was of f ens i cut lieh die individuelle Ji.-ipf indlichkeit dieses Volontärs gegenüber das Präparat widerspiegelt und eine der Varianten der E or in ist.

Die Plättchen des erf indungsgemäßen Präparats riefen in keinem -Fall einen scaweren hypoglykamiscaen Zustand hervor, iiie übten einen gleichmäßigen hypoglykanischen Effekt aus. '

Die sublinquale Verwendung der Plättcnen rief deren unverzügliches Ankleben an die Schleimhaut . dank inren Haft eigenschaft en hervor. Die Auflösungsdauer der Plättchen des erfinduHjjsgemäBen Präparats betrug 4 bis 45 Minuten. Die Plättchen riefen keine lokalen unerwünschten ßeaktionen hervor, waren den organoleptischen Eigenschaften nach neutral. Der hypoglykämische Effekt des erfinduhgsgemäßen Präparats konnte dex Ausgeprägtheit nach mit den. Affekt von Insulin bei der subkutanen Einführung verglichen werden und in einigen fällen überstieg den Effekt der Insulininsekt ion. Gleicnzeitig wurden bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Präparats keine schweren hypoglykanischen Zustände nachgewiesen, die bei eier Insulinverwendung in Injektionsforia m-öglich sind.

Das erfindungsgemäße Präparat besitzt eine -tieihe von Vorteilen gegenüber den existierenden Präparaten. Das erfind ungsgeciäße Präparat übt einen gleichmäßigen hypoglykä-αischen Effekt ohne schwere hypoglykämische Zustände aus, gibt die i.iöglichkeit, nie Kranken nacn der injektionslosen „iethode au behandeln, gestattet, physiologische Korrekturen des Kohlennydrat Stoffwechsels nach jeder ^ahlzeit zu erreicnen, wenn die Dosierung des Präparats und die Zeit seiner

JO Einnahme individuell festgestellt werden, ausgehend von der Notwendigkeit des Zusammenfall ens der Pike der Zuckerkurve und des pharmakodynaniischen Effekts von Insulin, das in den Systemkreislauf gelangt. Das erfindungsgemäße Präparat ist für die Kranken an Diabetes raellitus im Kinder- und Ju-

J^ gendalter besonoers notwendig; es gibt die 1/iöglichkeit, zum erstenmal Insulin bei Grenzformen der gestörten Toleranz gegenüber Kohlenstoffe anzuwenden; gestattet, Insulin genau zu dosieren, indem eine gute Bioassimilierbarkeit, ein miller und anhaltender Effekt ohne scharfe Herabsetzung des

JZZbJbJ

Zuckerspiegels gesichert werden.

Das erfind ungSueiaälSe Präparat wird durcn die nacnfolgende Einführung aller Komponenten in die berecnnete V.'assermeng.e und Dur chinischung des Gemisches bis zur Bildung ip einer gleichartigen Lösung erhalten. Bei der Herstellung des Präparats in Plattchenform wird die Losung in einer oder einigen Schichten auf die Unierlage aus einem inerten Stoff auf getragen und an der Lux't bei einer Temperatur von 18 bis 40 ⁰C. bis zu einer Restl'e nc nt igkeit von Höchstens 15 % S^e~ trocknet. Aus dem getrockneten Film werden mit Hilfe einer Stanze Plattcnen von notwendiger Form und notwendigem Ausmaß ausgehackt.

Zu einem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele angeführt, die die Varianteη der Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und dessen Herstellung veranschaulichen.

Beispiel 1

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew.%:

kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 mg=:24,5 Einheiten ' 0,8^

^-(para W-C^-^ethoxypyridazinyl-b)-sulfami-

l L

do -piienylazo)-saliz,ylsäure 0,02

.Albumin 1,0

GIy ζ in 1,0

Phenol 0,1

0,1 η-Salzsäure . 0,01

Copolymer aus ^-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und Äthylacrylat bei einem Ge wicht sv erhältnis von ζ..·έϊ ersten Ingredienzien zur dritten von 99:1 ' 97,02

Die 15- eis 20%ige wäßrige Lösung der genannten Zusammensetzung j;.it einem pH-Wert von 4,0, die durch die nachfolgende Einführung aller Komponenten in die berecnnete VVassermenge und die Dur chin is cn ung des Gemisches bis zur BiI-dung einer gleichartigen. Losung erhalten wurde, wird in einer oder einigen Schichten auf die Unterlage aus einem inerten btoff aufgetragen und an der Luft bei einer Temperatur νου Id. bis 40 ⁰C .bis zu einer ßestfeuchtigkeit von höchstens 15 % getrocknet. Aus dem getrockneten Film von 1,5 mm Dicke

3/26363

werden nit Hilfe einer ularue

.An ova-Ier-iform

20	10	*,'J*
10	9,
2		5
O

und 4,5» χ 9 jfl Ausmaß ausgenacKt. Jedes Plättchen wiegt ^g und entnult 12,5 iänheiteri xnsulin.

Beispiel 2

Arzneimittel folgender Zuta-mensetzung in ki'istallines insulin mit einer Aktivität von 1 ing=24j2 Einheiten

Cal-ciumglukonat 5-(para[N-(3-Methoxypyridazinyl-6)-sulfamidq] -phenylazo)-salizylsäure Phenol

Iw ü,5 n-Salzsuure

Albumin GIy ζ in

Copolymer aus N- Vinyl pyrrol id on, Acrylamid ui·;d Äthylacrylat bei einem Vernältnis von zwei ersten Ingredienzien zur dritten von 70:JO 48

Aus der i>.iscnung der genannten Zusamiaensetzung, die einen pH-Wert der Lösung von 3|1 nat, werden ähnlich mit dem Beispiel 1 ovale Plattcneii" von 0,1 ΐκία DicKe hergestellt. Das Gewicht jedes Plättchens beträgt 4,2 mg, der insulingehalt - 20 Einheiten.
Beispiel 3

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew._/U: kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 mg=25,2 Einheiten 10

5-(par a J-(3-.v.etnoxypyr idazinyl-6)-suli'amido -

-phenylazo)-saiizylsaure 0,05

Calciumglukonat davon 5,0

Phenol 0,2

0,5 η-Essigsaure 0,05

5Q Albumin 5,0

Glyzin 5,0

Copolymer aus N-V inyl pyrrol id on, Acrylamid und Äthylacrylat bei einem ^ewic,:tyvernältnis von. zwei Ingredienzien zur dritten von

bO:20 ' 5y,3

Glukose 15,4

Aus der Mischung der genannten Zusammensetzung,die einen pH-Wert der Lösung von 3,5 hat, werden ähnlich mit dem

Beispiel l Plat tonen von 0,6 i..m Dicke und 25 ^g Gewicht xiergestellt. Der lasulingehalt'jedes Plättchens beträft JLirine ilen.

■Beispiel 4 ■

ip Arzneimittel folgender Zusanuaensttzung in Gew.?.;:

. kristallines Insulin mit einer Aktivität

von 1 mg-25,2 Einheiten ' ' 5,0

5-(para N-(^-i»'lethoxypyridazinyl-6)-sulf.amido - , ·

-phenylazo)--salizylsäure 0,05

CaI ciumglukonat davon . ' ■ 5>0

Phenol · ■" 0,2

0,5 η-Essigsäure . ' 0,05

Albumin ' 5>0

Glyzin ' 5,0

Copolymer, das mit dem,in Beispiel 3·beschriebenen äiinr.ich ist, . &3>3

Polyester auf Grundla^'e von Polyäthylenglykol und Berxisteinsäüre von 2000 tiolekulargewicnt 16,4

Aus der ivlischung der ü'e^amrten Zucaiumensetzung, die ^jQ einen pH-Wert der Lösung von 5»2 hat, werden ähnlich mit ■ dem'Beispiel 1 Plättchen von'0,6 mm .Dicke und 25 mg Gewient Hergestellt. Jedes Plättchen enthält 31»5 Einheiten insulin.

Beispiel 5 '

Arzneimittel folgender Zusammensetzung in Gew.%:

kristallines Insulin mit einer Aktivität von 1 ing₌25,2 Einheiten 5,0

5-(paratai-(3-Methoxypyridazinyl-6)-sulfami-

]L
-phen.ylazo.)-salizylsäure ■ 0,05

?J (--.alciumglukonat davon . 5,0

Phenol . . 0,2

Albumin · .14,8

0,5 n-Essigsäure ■ 0,05

Copolymer, das mit dem in Beispiel J beschriebe-.

aen ännlich ist, ' 59»5

Polyvinylpyrrolidon . 15,4

Aus- der I/iiechung der genannten Zusaüjneuisetzung., die einen pH-Wert der Losung von -2,8 hat, »erden ähnlich mit

ν ac:¹ ^rei

-siitz-iel i ilaitchec' vo;j O, G .;;;;. Jieke ii;.u 25 .<ij uev.

r Jl in

Bc ic;.j ic 1 6.

iir^t:i.:.iitel i'ol^Ciüer Zi;.'."a ..,.-en^-atzu;.;; in Gcvv.>«:

kr is^ail ines li.jul i:i ...-it c i;_J(.r Akό ivila'x von i !E^=.''5'j? -iiir„'AC itcri _

ic

Caic iu^lykonat davon 5,0

Äeüöl . 0,2 ■·

0,5 ii-E^siKsäure 0,0>

Albumin - . - · '5,0

"GIyζ in " .5,0

. Xopolyrncr, das ait dein in Beispiel 5 be-

f ehr i e be neη ärinl i cn ist, '//4', 9

Polyester auf Grixncla^e von i'olyätJiylc/i^l./kol and' Adipinsäure von 500C ^olekulaxijcwicnt 1,6

Polyvinylpyrrolidon 1,6

-"^us dex j-.iischun^ der genannten Zusaii^ient-etzung, die

einen pll-V/ert der Lösung von 5>& nat, werden ähnlich mit dem .Beispiel 1 Plättchen von 0,6 sau Dicke und 25 .'"4S ^Gewicm; hergestellt. Jeoes Plättchen enthält ^l,5 Einheiten Insulin.
2> Beispiel 7»

jirzr;ei;uittel· folgender Zusa-f.i.-iensetzung in Gew.%: io.· ist al lines Insulin mit einer Aktivität von 1 i^g-25,2 Einheiten 6,0 5~(para- I\-(.j5~:.-ietho^-.pyridaainyl-6)-sulfaiaido -piienyla2o)-sali2ylcäuxe 0,C5 Calciu^S-lykonat davon . · .6,0 Phenol 0,1 Albumin . 21-.',O 0,5 n-Salzsäure" 0,05 PP Glyzin " ■ " 2,4 Copolymer, das mit deia in -Beispiel 5 beschriebenen ähnlich ist, 50,0 Polyvinylpyrrol idon 9,0

Glukose 2,4 ■

Polyester auf Gruxidlage von Polyäthylenglykol
und Bernsteinsäure von 5^00 i-olekulargewicht 12,0 Aus der iJischung der genannten "Zusammensetzung, die einen pH-Wert der Losung von 3>5 iiat, werden ahnlicn mit dem-Beispiel 1 Plättchen.von 0,5-^m Dicke und 20 mg Gewient Hergestellt. Jedes Plättchen enthalt- c>0 Einheiten Insulin,

Claims

F ü N E R E B Π I T-J. G ·Η Λ U S" "*** KlNCK

PATENTANWALTe EUFiOPEAIM CAT E-. NT .ATTORNt: YS

MARIAHILFPLATZ 2 Λ 3, MDNCHl N <3O POSTADRESSE: POSTFACH 95 OI 6O, D-8000 MÜNCHEN So

DEA-30061

PATENTANSPRÜCHE

1. Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes me Il it us, das Insulin, konservierende Zusätze, Zusätze, die die Insulinlöslichkeit regeln, und eine wasserlösliche Polymergrundlage entnält, dadurch g e k e η η γ, e i c hn e t, daß es auch 5-(para;^'-(3-^Methox7pyridazinyl-6)-sul-

1 ^l

famido phenyl azo)-salizylsäure folgender

ux-d bzw. oder Calciui-^'lukonat bei folgendem Komponenten verhältnis in Gew.?i ' .

>-(para li-(^-wethoxypyridazinyl-6)-suliamido pnenylazo) -salicylsäure und bzw. ου er CaI ciu;; ^luko nat . υ,Ο^-10,0

kristallines Insulin U₁Lt der bedingten

Aktivität von 1 i;ig=20 Einheiten 1-25,0

konservierende Zusätze 0,1-15,0

'ücätze,. u ie die Insul iiilüslichke it

01

wasserlösliche Polymcrgrundlat,e .alles übrige

entnält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, ~ a d u r c η j ek e η η ζ e i c h η e t, dab es a-s konservierenden Zusatz Phenol in einer i.lenge von 0,1 bis 1 % entnält.

3>, Arzneimittel nach Anspruch 1, daüurcn' _o ek e η η ζ e i c h η e t, daß es als konservierenden Zusatz Albumin in einer Äien^e von 1 bis 15 % enthält.

4. Arzneimittel nacn Anspruch !,dadurch g eiv t α'α λ e i c η η e t, dal es als konservierenden Zusatz ein Geiaiscn aus Phenol und Albumin in einer klenge von 0,1 bis l'i> % enthalt.

l>. Arzneimittel nacn Ansprucu 1 bis 4, dad ur c h (j e k e η η ζ e i ohne t, ο aß es als Zusatz, der die In-I^ suiinloslichkeit regelt, 0,5 η-Salzsäure oder Essigsäure in einer ,/!enge enthält, die einen pH-Wert des Gemisches von 2,0 bis 4,0 sichert.

6. Arzneimittel nacn Ansprucn 1 bis 4, dad urch ge kennze i chnet, daii es als Zusatz, der die In- ^O suiiniöslichkeit regelt, Glyzin'in einer kenge von 1 bis 10 fr enthält.

7· Arzneimittel nach Ansprucn. 1 bi.^j 6, u a u u ι c η g e k e ii η ζ e ic h η et, daii es als wasserlösliche Polymer gr und lage ein Copolymer aus ^-Vinylpyrrolidon, Acrylamid 2> und ÄthylaCrylat bei folgendem Kompoiientenverxiältnis in Ge w.>w.:

^-Vinylpyrrolidon mit Acrylamid 70-99

Äthyl acryl at 1-30

ejjLhält.

^O ^ϋ· Arzneiiaittel nacn Anspruch '/, d a d u r c h & e-

kennte i c η η e t, daii die wasserlösliche Polymergr und lage zusätzlich Glukose in einer ».enge von 2 bis 20 _/0, bezogen auf das Copolymergewicnt, enthält.

9. Arzneimittel nach Anspruch 7,dadurch gep5 kennze ic., net, daü uie wasserlösliche Polymer—

{ji'undlarje zusätziicri lolyesier auf ^rundla_ae von I-οIy-• ätiuylcnij'l./kul unJ eir^er zwe ibasiscnen Jäux-e mit einem ι. olekular'ijtiw icht von ciOüO bis 5^00 ix^ einer „zenge von 2 bis

02

- *■■·· •-•••^:" 322G363

20 /ο, bezogen auf das Copoiyinergv.wi.cnt, enthält.

10. Arzneimittel nacu Ansprucn 7> d ad ti ι ■ c ii ,._, k e χι η ζ e i c n η e t, j als die wa^serlösliciie Polymergrundla^e susätzlicia Pol./vinylpyrrolidon in einer W.en.,je -v 2 bis 20/ύ, bezogen auf das Cοροί/inertewicnt, enthält.

11. Arx.ijieiiLittel riaca Anjprucn 1 bit lü, in For.i. v_w:. Plättciieu, d a d u r c η ._, e κ e η η ζ e i c η η c t, daß es ein Platte. ±en von 0,1 bit- l·,^ mm υ icke :uit ueui ύυ-Insulin von 20 bis 1^0 üinheiLen darsi.ei.lt.

03