DE10228680A1

DE10228680A1 - Grundlage für transdermale Formulierungen (PTF)

Info

Publication number: DE10228680A1
Application number: DE10228680A
Authority: DE
Inventors: Yuval Simha Landschaft
Original assignee: HOLDEN DEVELOPMENT Ltd TORTOLA; HOLDEN DEV Ltd TORTOLA
Current assignee: HOLDEN DEVELOPMENT Ltd TORTOLA; HOLDEN DEV Ltd TORTOLA
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2002-06-27
Publication date: 2004-01-22
Also published as: CN1665492A; AU2003252459A1; WO2004002444A3; JP2005535635A; ZA200500710B; CA2490022A1; AR040287A1; TW200500093A; WO2004002444A2; MXPA04012732A; US20050118241A1; EP1515706A2; MY157852A; KR20050027995A

Abstract

Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von therapeutisch wirksamen Substanzen und/oder Nährstoff, umfassend DOLLAR A (a) mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung und/oder mindestens einen Nährstoff und DOLLAR A (b) eine nicht-ölige Emulsion.

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die die Permeation von kleinen Molekülen, ionischen Substanzen und Polypeptiden durch die Haut ermöglichen, und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung spezifischer Zustände und Krankheiten bei Mensch und Tier durch transdermale Verabreichung von Medikamenten, therapeutisch wirksamen Substanzen und/oder Nährstoffen genutzt werden kann.
Wie allgemein bekannt ist, hat die transdermale Verabreichung von pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen, die durch die Haut in die darunter liegenden Blutgefäße absorbiert werden, den Vorteil gegenüber konventionellen Darreichungsformen für orale oder andere parenterale Anwendungen, dass ein kontrollierbarer Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich erreicht wird, während gleichzeitig verhindert wird, dass die therapeutische Dosis unter- oder überschritten wird. So ist die transdermale Wirkstoffverabreichung eine bequeme und zuverlässige Art der Medikamentengabe.
Transdermale Verabreichung kommt insbesondere Patienten mit chronischen Erkrankungen zugute. Viele dieser Patienten haben Schwierigkeiten, Vorschriften einzuhalten, die mehrere Dosen von Medikamenten, die wiederholt unangenehme Symptome hervorrufen, täglich vorschreiben. Sie empfinden den gleichen Wirkstoff wesentlich akzeptabler, wenn er mit transdermalen Systemen verabreicht wird, die gelegentliche – in einigen Fällen nur ein- oder zweimal wöchentlich – Anwendung erfordern und schädliche Wirkungen verringern.
Die transdermale Verabreichung wurde in vielen Kreisen als das „Verabreichungssystem der Zukunft" bezeichnet. In den vergangenen Jahren haben medizinische Wissenschaftler erkannt, dass viele Nährstoffe effizienter über die Haut (das größte Organ des Körpers) gegeben werden als durch orale Maßnahmen. Viele Nährstoffe können nicht effizient absorbiert werden, wenn sie oral genommen werden, weil die Magensäuren sie zerstören und/oder die Leber sie entsorgt. Transdermale Gabe führt zu mehr als 90 % Absorption der meisten Hormone, verglichen mit weniger als 5 %, sofern oral genommen.
Ein weiterer Vorteil der transdermalen Wirkstoffgabe besteht in dem Umstand, dass der Gastrointestinaltrakt und das Pfortadersystem umgangen werden. Als ein Ergebnis ist es nicht notwendig, den „First-Pass-Effekt" zu berücksichtigen, der hohe Dosen medizinischer Mittel in oralen Darreichungsformen erfordert. Solch hohe Dosen medizinischer Mittel sind oft für Spitzenwerte im Plasma verantwortlich, die unerwünschte Nebenwirkungen nach sich ziehen.
Transdermale Anwendung erlaubt die Nutzung eines viel größeren Spektrums von Wirkstoffen und natürlichen Substanzen für therapeutische Anwendungen, insbesondere Wirkstoffe wie Hormone, die eine kurze Halbwertszeit im Körper haben. Diese Substanzen müssten in Form ordinärer Darreichungsformen viele Male täglich genommen werden. Kontinuierliche transdermale Gabe ermöglicht einen praktischen Weg der Administration und einen, der das körpereigene Muster der Sekretion nachstellen kann.
Zusammenfassend hat die transdermale Wirkstoffgabe, verglichen mit traditionellen Wegen, die folgenden Vorteile:

– es vermeidet die Notwendigkeit gastrointestinaler Absorption.
– es vermeidet den First-Pass-Effekt.
– es erlaubt mehrere Therapien mit einer einzigen Anwendung.
– es verlängert die Aktivität von Wirkstoffen mit kurzer Halbwertszeit.
– In vielen Fällen stellt es die Möglichkeit zur Verfügung, Wirkstoffeffekte schnell zu beenden.
– es erlaubt die schnelle Identifizierung des Medikaments in Notfallsituationen.

Typische systemisch wirksame Mittel, die transdermal gegeben werden können, sind therapeutische Mittel, die hinreichend wirksam sind und somit in ausreichender Menge über die Haut in den Blutstrom abgegeben werden können, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Im Allgemeinen schließt dies therapeutische Mittel auf allen wesentlichen therapeutischen Gebieten ein. Die Hauptbeschränkung zur Behandlung spezifischer Zustände und Krankheiten mittels transdermaler Gabe von medizinischen Agenzien ist die Fähigkeit von Medikamenten, über die Haut hinweg absorbiert zu werden. Viele bekannte Medikamente sind entweder nicht von der Haut absorbierbar oder werden mit einer Rate absorbiert, die für therapeutische Zwecke nicht ausreicht. Insbesondere wurde die transdermale Gabe von entweder ionischen Substanzen oder großen Polypeptiden noch nicht erfolgreich erreicht.
Beträchtliche Forschungsanstrengungen wurden für Versuche aufgewendet, Polypeptide und Ionen über die Haut zu verabreichen. Die meisten der vorgeschlagenen Lösungen gingen mit komplizierten und teuren Verfahren einher. Ein jüngerer Übersichtsartikel fasst einen großen Teil dieser Studien mit einer Betonung auf einer einfachen Methode, auf die als „lipid-base delivery system" Bezug genommen wird, zusammen; siehe: Foldvari, M. et al., Biotechnol. Appl. Biochem., 30: 129–137 (1999).
Verschiedene transdermale therapeutische Vorrichtungen existieren und werden vermarktet, jedoch gibt es sie nur als Produkte für Wirkstoffe mit „niedrigem" Molekulargewicht sowie nicht-ionischen Verbindungen. Transdermale therapeutische Vorrichtungen für die Verabreichung von entweder ionischen Substanzen oder großen Polypeptiden gibt es noch nicht.
Es war daher Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung für die Herstellung von Medikamenten zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte transdermale Verabreichung von Molekülen und Wirkstoffen, insbesondere von Polypeptiden und/oder ionischen Substanzen, bereitstellt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine nicht-ölige Emulsion eine schnelle Permeation eines aktiven Inhaltsstoffes über die Haut in die Blutgefäße ermöglicht, wobei der aktive Inhaltsstoff zum Beispiel aus der Gruppe ausgewählt sein kann, die kleine Moleküle, ionische Substanzen und Polypeptidhormone umfasst.
Ein Vorteil der nicht-öligen Emulsion ist, dass ionische Substanzen (zum Beispiel Eisen(II)-Ionen) und Polypeptide mit einem Molekulargewicht von bis zu 7000 Dalton, zum Beispiel Insulin, in die Lage versetzt werden, die Haut zu durchdringen. Ein weiterer Vorteil der nicht-öligen Emulsion ist die bemerkenswert schnelle Absorption eines aktiven Inhaltsstoffes in den Kreislauf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung umfasst die nicht-ölige Emulsion eine Mischung aus Lecithin(en), Gallensalzen und Cholesterol in Wasser.
Lecithine sind Glycero-Phospholipide, die aus Fettsäuren, Glycerol, Phosphorsäure und Cholin gebildet werden. Natürlich vorkommende Lecithine sind Derivate der 1,2-Diacyl-sn-glycerol-3- Phosphorsäure. Die große Zahl unterschiedlicher Lecithine resultiert aus den unterschiedlichen Fettsäureresten. Man erhält immer eine Mischung von Lecithinen, wenn sie aus biologischem Material extrahiert werden.
Gallensalze sind die Salze der substituierten Cholansäuren, die in Galle im Wesentlichen mit Glycin oder Taurin assoziiert sind. Cholansäure selbst ist in Galle nicht vorhanden.
Cholesterol ist der Hauptvertreter der Zoosterole und kann in praktisch allen Organismen gefunden werden.
Jede der Komponenten der nicht-öligen Emulsion, Lecithin(e), Gallensalze und Cholesterol, ist vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 15 % (Gew./Vol.), bezogen auf die nicht-ölige Emulsion, vorhanden. Besonders bevorzugt liegen die Komponenten der Mischung in einem Gewichtsverhältnis von 2:1:1 (Lecithin : Gallensalz : Cholesterol) vor.
Vorzugsweise macht die Summe der Mengen von Lecithinen, Gallensalzen und Cholesterol 6 bis 30 % (Gew./Vol.) der nicht-öligen Emulsion aus.
Des weiteren umfasst die Zusammensetzung für die transdermale Verabreichung therapeutisch wirksamer Substanzen und/oder Nährstoffe in einer bevorzugten Ausführungsform eine organische Schwefelverbindung.
Die organische Schwefelverbindung ist vorzugsweise in einer Menge von 2–30 % (Gew./Vol.) und besonders bevorzugt in einer Menge von 4–25 % (Gew./Vol.), bezogen auf die nicht-ölige Emulsion vorhanden.
Die organische Schwefelverbindung wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die Dimethylsulfoxid, Methylsulfonylmethan (MSM), 2,3-Dimethylsulfolan und 2,4-Dimethylsulfolan und Natriumlaurylsulfat umfasst, wobei MSM besonders bevorzugt wird.
Das US Patent Nr. 6,183,758 offenbart eine Creme, die von der Haut absorbiert wird, umfassend eine Kombination aus zwei getrennten Lösungen. Die erste Lösung besteht aus Wasser, MSM und Harnstoff. Die andere Lösung enthält Propylenglykol und ein Medikament oder eine molekulare organische Verbindung, wie ein Steroid, Alkaloid oder einen Nährstoff.
Die Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung hat universelle Anwendungsmöglichkeiten und kann als Grundlage für die Herstellung von Medikamenten zur transdermalen Verabreichung von Molekülen und Wirkstoffen wie nicht-steroidale anti-inflammatorische Wirkstoffe (NSAIDs), zum Beispiel Ibuprofen, dienen. Die Zusammensetzung ist besonders geeignet, die Permeation von Polypeptiden mit einem Molekulargewicht von bis zu 7000 Dalton und/oder ionischen Substanzen zu unterstützen.
Beispiele für Polypeptide, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über die Haut verabreicht werden können, sind Insulin, Glucagon, Calcitonin und verschiedene andere Peptidhormone.
Für einen Übersichtsartikel über den Transport von Peptid- und Proteinwirkstoffen über die absorbierenden intestinalen, buccalen, nasalen und pulmonaren Membranen, ebenso wie transdermale Penetration siehe Verhoef, J. C., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 83–93 (1990).
Beispiele für ionische Substanzen, die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung über die Haut verabreicht werden können, sind Eisen(II)-fumarat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-glutamat, Calcium-, Zink- und verschiedene andere Ionen.
Insbesondere Insulin ist sehr wichtig für die Behandlung von Diabetes Mellitus, einem ernsten pathologischen Zustand, der die vierthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten darstellt. Diabetes Mellitus, aufgrund einer unzureichenden Insulinsekretion oder Fehlen von Insulin, ist weit verbreitet. Die Behandlung dieser Krankheit (insbesondere bei ernsten Zuständen) durch Injektionen oder Infusion von Insulin erfolgt hauptsächlich über den subkutanen Weg und zu einem geringeren Maß über den intravenösen oder intramuskulären Weg. Diese Verfahren der Verabreichung haben den Nachteil, dass sie, einmal gegeben, nicht wieder zurückgenommen werden können, beispielsweise bei Fällen von Hypoglykämie oder anderen widrigen Wirkungen. Es ist wichtig anzumerken, dass bis zu 7 % der Todesfälle bei insulinabhängigen Diabetikern der Hypoglykämie zugeschrieben wurden. Obwohl sukutane Insulinersatztherapien unzählige Leben gerettet haben, wurde in den vergangenen Jahren deutlich, dass diese nichtphysiologische Insulingabe weit davon entfernt ist, optimal bei der Vorbeugung kardiovaskulärer und neurologischer Komplikationen zu sein, die mit der Erkrankung zusammenhängen.
So würde es ein großer Vorteil, Insulin transdermal zu verabreichen (und weiterhin auch andere Proteine und Polypeptide) darin liegen, dass ein transdermales Pflaster im Fall von schädlichen Wirkungen, die sich bei einem Patienten einstellen, unverzüglich entfernt werden kann. Darüber hinaus ist die transdermale Verabreichung eine annehmlichere und benutzerfreundlichere Art der Wirkstoffgabe verglichen mit beispielsweise der täglichen Injektion, die im Fall von Insulin gegenwärtig klinisch weit verbreitet angewendet wird. Intensive Forschung zur Verabreichung von Insulin, entweder transdermal oder über andere Wege, hat bislang nicht zu einer praktikablen und einfachen klinischen Anwendung geführt.
Verschiedene Methoden zur Verabreichung von Insulin über die Haut wurden getestet und in der Literatur beschrieben. Zum Beispiel die Ultraschall-Vibrationsmethode, die an haarlosen Mäusen, die in ein Bad aus neutralem wässrigen Insulin eingetaucht waren, getestet wurde; dazu: Tachibana, K. et al., J Pharm. Pharmacol., 43(4): 270–1 (1991). Die Verwendung verschiedener Insulin-Emulsionen zur Behandlung von Kaninchen oder zuckerkranken Ratten wurde von Skichiri, M. et al., in Diabetologica, 10: 317–21 (1974) und in Diabetes, 24: 971 (1975) beschrieben. Transdermale Verabreichung von Insulin bei Mäusen durch die Verwendung von Lecithin-Vesikeln als Träger wurde kürzlich von Guo, J. et al., Drug Deliv., 7(2): 113–116 (2000) beschrieben. Viele weitere Beispiele, von denen bis jetzt keines zu einer praktikablen Lösung führte, wurden in der frei zugänglichen Literatur beschrieben.
Unter Bezug auf die angefügten Figuren wird dargestellt, dass die erfindungsgemäße Grundlage für transdermale Formulierungen (im Folgenden als PTF (= Platform for Transdermal Formulations) bezeichnet) ein sicherer und wirkungsvoller Weg zur Verabreichung von Medikamenten über die Haut eines Patienten ist. Insbesondere erlaubt die erfindungsgemäße PTF ionische Substanzen und Peptidhormone rasch über die Haut des Patienten zu verabreichen.
1: Die Wirkung der neuen Insulin-PTF auf den Glucosegehalt des Plasmas bei einem gesunden Probanden.
2: Die Wirkung der neuen Insulin-PTF auf die Glucosekonzentration des Plasmas (prozentuale Änderung vom Ausgangswert) bei einem gesunden Probanden nach Belastung mit 75 g Zucker, mit und ohne Insulin-Pflaster.
3: Die Wirkung einer unmittelbaren Verabreichung des neuen Insulin-PTF auf den Glucosegehalt des Plasmas bei einem Typ II Diabetiker.
4: Die Wirkung von zwei verlängerten Anwendungen der neuen Insulin-PTF auf den Glucosegehalt des Plasmas bei einem Typ II Diabetiker.
5: Die Wirkung von Glucagon in der neuen PTF auf den Glukosegehalt des Plasmas (prozentuale Änderung gegen Zeitpunkt Null) bei einem gesunden Probanden nach Belastung mit 75 g Zucker.
6: Die Wirkung eines Eisen(II)-sulfat enthaltenden Pflasters, an die Ohren von Kälbern angebracht, auf die Eisen(II)-Konzentration in ihrem Plasma.
7: Die Wirkung eines Ibuprofen enthaltenden Pflasters, angebracht an die Haut von Kaninchen, auf deren Ibuprofen-Konzentration im Plasma.
Die Wirkung, Sicherheit und universelle Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen PTF wird durch Beispiele veranschaulicht. Verständlicherweise schränken diese Beispiele die vorliegende Erfindung in keiner Weise ein.
Beispiel 1
Ein Pflaster der neuen PTF wurde mit einer erfindungsgemäßen Emulsion getränkt, die eine nicht-ölige Emulsion, MSM und Insulin (Formulierung I) umfasst. Das Pflaster wurde einem gesunden Probanden angelegt, nachdem dessen Glukose-Ausgangsspiegel festgestellt worden war. Der Glukose-Ausgangsspiegel wurde mit ungefähr 102 mg/dl (mg%) bestimmt. Nachfolgend wurden die Glucosegehalte im Blut etwa halbstündlich gemessen. 1 zeigt, dass die Glucosekonzentration im Blut um etwa 5 bis 8 % reduziert wurde.
Solch eine moderate Abnahme der Glucosekonzentration im Blut könnte auch einem Rückkopplungsmechanismus zugeschrieben werden, der die Synthese und Sekretion von endogenem Insulin verringert. Dieses Ergebnis demonstriert die Sicherheitsqualität der transdermalen Anwendung von Insulin mittels der erfindungsgemäßen nicht-öligen Emulsion, weil es unwahrscheinlich ist, dass es zu einer Hypoglykämie auf Grund einer unbeabsichtigten Benutzung eines Insulin-Pflasters auf Basis der erfindungsgemäßen Grundlage für transdermale Formulierungen kommt.
Beispiel 2
Die Grundlage für transdermale Formulierungen, die Insulin in der spezifischen nicht-öligen Emulsion (Formulierung I) enthält, zeigte keine große Wirkung auf den Glucosegehalt des Blutes, wenn sie bei einem normalen gesunden Probanden angewendet wurde (Beispiel 1). Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Grundlage für transdermale Formulierungen zu zeigen, wurde sie bei einem anderen Probanden weiter getestet, der mit 75 g Zucker belastet wurde. Nach Festlegen des Glucose-Ausgangsspiegels des gesunden Freiwilligen wurde der Proband mit 75 g in Wasser gelöstem Zucker belastet. Die Blut-Glucosewerte wurden für die folgenden zwei Stunden beobachtet. In einem weiteren Experiment mit demselben Probanden im Abstand von mindestens einer Woche wurde das PTF-Pflaster, getränkt mit der Emulsion gemäß Formulierung I, für eine halbe Stunde angewendet (2) und dann dem Probanden eine identische Zuckerbelastung von 75 g, gelöst in Wasser, angeboten.
Wie in 2 zu sehen ist, war die Fläche unterhalb der Kurve für die Glucosekonzentration über die Zeit (bei der der Ausgangsspiegel den Wert von 100 % zugeschrieben bekam) bei der Zuckerbelastung nach Anwendung des Insulin-Pflasters etwa 50 % kleiner, verglichen mit der Fläche nach einer Kontrollbelastung mit Zucker.
Beispiel 3
Ein zu Beispiel 2 vergleichbares Experiment wurde mit demselben gesunden Probanden wiederholt, mit der Änderung, dass MSM aus der nicht-öligen Emulsion weggelassen wurde ( 2, Formulierung II). Ein Pflaster, das mit der nicht-öligen Emulsion aus Lecithinen, Gallensalzen und Cholesterol, enthaltend Insulin, getränkt worden war, wurde bei dem Probanden angewendet. Fast eine Stunde später wurde der Proband mit 75 g Zucker, in Wasser gelöst, belastet. Die Blut-Glukosewerte wurden für anderthalb Stunden beobachtet. Das PTF-Pflaster wurde entfernt; zu diesem Zeitpunkt war der Proband zu etwa 20 % hypoglykämisch, verglichen mit seinem eigenen Ausgangsspiegel. Wie 2 zeigt, war die Fläche unter der Kurve für die Glucosekonzentration über die Zeit ähnlich zu der für Formulierung I und signifikant kleiner als die Fläche unter der Kurve für die Kontrollbelastung mit Zucker. In diesem spezifischen Fall funktionierte die nicht-ölige Emulsion ohne MSM fast genauso gut wie die mit MSM.
Beispiel 4
Ein PTF-Pflaster wurde mit einer erfindungsgemäßen Emulsion, umfassend eine nicht-ölige Emulsion, MSM und Insulin (Formulierung I) getränkt. Das Pflaster wurde bei einem Typ II Diabetiker angewendet, der regelmäßig mit einem Biguanid-Wirkstoff (Metforminhydrochlorid, 850 mg t.i.d.) und einem Sulfonylharnstoff-Wirkstoff (Repaglimid, 2 mg t.i.d.) behandelt wurde, ohne Insulinbehandlung. Am Morgen des Testes hatte der Proband keine medikamentöse Behandlung erfahren und begann mit einer Glukose-Ausgangskonzentration von etwa 184 mg/dl. Nach Anlegen des Pflasters nahm die Glucosekonzentration während der nächsten drei Stunden allmählich um 23 % ab (siehe 3). Zu diesem Zeitpunkt wurde das PTF-Pflaster entfernt. Während der nächsten Stunde wurde eine weitere Abnahme der Blut-Glukose um 3 % beobachtet, was auf einem Insulin-Depot in der Haut beruhen könnte. Eine Stunde später jedoch, nach Aufnahme von etwas Nahrung, stieg der Gehalt wieder auf die hohen Anfangswerte an. In diesem Stadium nahm der Proband seine reguläre Medikamentenbehandlung wieder auf.
Diese experimentellen Daten demonstrieren eindeutig die Wirksamkeit der Grundlage für transdermale Formulierungen bei der transdermalen Verabreichung von Insulin.
Beispiel 5
In zwei Experimenten, zu zwei unterschiedlichen Gelegenheiten, wurde ein anderer Typ II Diabetiker für einen ganzen Tag mit einer verlängerten Anwendung eines Pflasters mit der PTF, getränkt mit einer erfindungsgemäßen Emulsion, umfassend eine nicht-ölige Emulsion, MSM und Insulin, behandelt. Der Proband wurde regelmäßig mit einem Sulfonylharnstoff-Medikament (Glibenclamid, 5 mg b.i.d.) ohne Insulin-Behandlung behandelt. An den Testtagen nahm er keine Medikamente und begann mit Glucose-Ausgangsspiegeln im Bereich von 240 bis 260 mg/dl. Vier bis acht Stunden nach Anlegen des Pflasters waren seine Glukose-Werte im normalen Bereich (siehe 4). Nach jedem Experiment, nach einem Tag Behandlung mit dem Pflaster, berichtete der Proband von Glukosewerten um 150 mg/dl mit seiner üblichen Wirkstofftherapie.
Beispiel 6
Die Universalität der erfindungsgemäßen nicht-öligen Emulsion für die Induktion der Hautpenetration von Peptiden wird mit einem anderen Beispiel verdeutlicht. Glucagon ist ein 3,5 kDa großes Peptid, dessen hohe Werte bekanntermaßen die Glykolyse inhibieren und Gluconeogenese stimulieren. Es wird in der Leber, der Niere und im Plasma intensiv abgebaut und daher beträgt seine Halbwertszeit 3 bis 6 Minuten. Um die Penetration von Glucagon durch die Haut zu demonstrieren, wurde das folgende Experiment bei einem gesunden Freiwilligen durchgeführt. Bei zwei unterschiedlichen Gelegenheiten wurde die prozentuale Änderung der Glukose im Plasma, verglichen mit der zum Zeitpunkt Null (Zeitpunkt der Zuckerbelastung), nach 75 g Zuckerbelastung bei dem gleichen Freiwilligen verfolgt, mit und ohne Glucagon-PTF (45 Minuten vor der Zuckerbelastung angelegt). Die Anwendung des Pflasters verlängerte die Dauer der Abnahme der Glucosekonzentration dramatisch, die nur nach Entfernen des Pflasters schnell zurück ging (siehe 5).
Beispiel 7
Die nicht-ölige Emulsion in der erfindungsgemäßen PTF ist sehr wirksam bei der Verstärkung der Penetration von Ionen über die Haut, wie im folgenden Beispiel gezeigt wird.
Die Bioverfügbarkeit von Eisen und ungünstigen Wirkungen seiner oralen Verabreichung sind eine Quelle andauernder Bedenken, siehe zum Beispiel Thorand, B. et al., Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 24(4): 624–30 (1993). Die Verabreichung von Eisen wurde, unter anderem, bei Kälbern untersucht, siehe zum Beispiel Geisser, P. et al., Arzneimittelforschung, 41(1): 32–37 (1991).
Ein Pflaster der neuen PTF wurde mit einer erfindungsgemäßen Emulsion, umfassend eine nicht-ölige Emulsion, MSM und Eisen(II)-sulfat (die Salzkonzentration sollte auf einen Bereich von 10–20 % eingestellt werden). Das Pflaster wurde an die Ohren von drei Kälbern angelegt, deren durchschnittliche Eisen(II)-Konzentration im Plasma 245 μg/dl betrug. Nach 3,5 Stunden erreichte die Eisen(II)-Konzentration im Plasma einen Wert von 410 μg/dl (siehe 6). Eisen(II)-Werte im Plasma gingen nach Entfernen des Pflasters (4,6 Stunden nach Anwendung) schnell zurück.
Beispiel 8
Die PTF ist offensichtlich auch in der Lage, die Penetration von kleinen Molekülen und Wirkstoffen durch die Haut zu induzieren. Das nicht-steroidale anti-Rheumatikum Ibuprofen wurde, wie viele andere Wirkstoffe, auf seine perkutane Bioverfügbarkeit hin untersucht, siehe zum Beispiel Kleinbloesem, C.H, et al., Arzneimittelforschung, 45(19): 1117–21 (1995). Ein Polster mit der neuen PTF mit der nicht-öligen Emulsion, enthaltend Ibuprofen-Hydrochlorid wurde an der Haut von drei Kaninchen angebracht (siehe 7).
Eine Einstellung von Plasma-Werten auf eine bevorzugte therapeutische Konzentration (um 10 μg/ml) kann einfach durch Veränderung der Ibuprofen-Konzentration in der Mischung und /oder der Größe des Pflasters erreicht werden, wie es übliche Praxis bei transdermalen Pflastern ist.
Die erfindungsgemäße nicht-ölige Emulsion stellt eine Grundlage für transdermale Formulierungen zur Verfügung, die universell anwendbar sind und die Herstellung von Medikamenten zur transdermalen Verabreichung von kleinen Molekülen, ionischen Verbindungen und/oder Polypeptiden mit einem Molekulargewicht von bis zu 7000 Dalton ermöglicht.

Claims

Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung von therapeutisch wirksamen Substanzen und/oder Nährstoffen, umfassend (a) mindestens eine therapeutisch wirksame Verbindung und/oder mindestens einen Nährstoff, und (b) eine nicht-ölige Emulsion.
Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutisch wirksame Substanz oder der Nährstoff eine ionische Substanz ist.
Zusammensetzung zur transdermalen Verabreichung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die ionische Substanz ein Metallion ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutisch wirksame Substanz ein Polypeptid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polypeptid ein Molekulargewicht von bis zu 7000 kDa hat.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht-ölige Emulsion eine Mischung von Lecithin, Gallensalz und Cholesterol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Lecithin in einer Menge von 2–15 % (Gew./Vol.), Gallensalz in einer Menge von 2–15 % (Gew./Vol.) und Cholesterol in einer Menge von 2–15 % (Gew./Vol.), bezogen auf die nicht-ölige Emulsion, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Lecithinen, Gallensalzen und Cholesterol 2:1:1 beträgt.
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Summe der Mengen an Lecithinen, Gallensalzen und Cholesterol 6 bis 30 % (Gew./Vol.) der nicht-öligen Emulsion ausmacht.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich eine organische Schwefelverbindung enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Schwefelverbindung in einer Menge von 2-30 % (Gew./Vol.) und vorzugsweise in einer Menge von 4-25 % (Gew./Vol.), bezogen auf die nicht-ölige Emulsion, vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Schwefelverbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Dimethylsulfoxid, Methylsulfonylmethan, 2,3-Dimethylsulfolan, 2,4-Dimethylsulfolan und Natriumlaurylsulfat umfasst.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer Creme, eines Gels, einer Lotion, Zäpfchen, einer Salbe oder eines Pflasters (TTS) zur transdermalen Verabreichung von wirksamen Substanzen, vorzugsweise Nährstoffen und/oder Medikamenten.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur transdermalen Verabreichung von wirksamen Substanzen, vorzugsweise Nährstoffen und/oder Medikamenten.