DE3390116T1 - Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetisch und antiinflammatorische Mittel und Verfahren für ihre Verwendung - Google Patents

Description

4 392 AW/My

RICHARDSON-VICKS, INC. Wilton, Conn. 06897, USA

Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische Mittel und Verfahren für ihre Verwendung

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue, pharmazeutische Mittel, die Koffein und ein oder mehrere analgetische Mittel oder Koffein und ein antiinflammatorisches Mittel enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Mittel, bei denen der Beginn des analgetischen oder antiinflammatorisehen Ansprechens beschleunigt und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen verstärkt wird.

Bisheriger Stand der Technik

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten eberifalls als nichtsteroide, antiinflamraatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht. In-' nerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, antiinflammatorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt. Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die Jeweilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorisehen Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/ nichtsteroiden. antiinflammatorischen Gruppe sind Ver-

(R) bindungen wie Diflunisal (DoIobid^v ')» Zomepirac Natrium (Zomax^^R'), Ibuprofen (Motrin^'), Naproxen i (Naprosyn^^R^ Fenoprofen (Nalfon^} Piroxicam (Feldene^), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstel^ ') und Sulindac,

vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9.Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information über spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents The Oxicaras - With Special Reference to Piroxicam

(R)
(Feldene^v '), The American Journal of Medicine, 16.

Februar 1982, 2-8; Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Radional Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6.Auflage, Herausgeber T.Z.Czaky, M.D*, Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49, 538-550.

Narkotische Analgetika werden häufig verwendet, wenn die Schmerzkontrolle mit nicht-narkotischen Analgetika unwirksam ist. Obgleich die Arzneimittel in dieser Gruppe stark in ihren chemischen Strukturen und pharmakologischen Eigenschaften variieren, besitzen fast alle den Nachteil der Tolerierbarkeit und die mögliche Sucht bei der kontinuierlichen Verwendung. Innerhalb der narkotisehen, analgetischen Gruppe können die Arzneimittel als narkotische Agonisten oder als narkotische Antagonisten eingeteilt werden. Narkotische Agonisten umfassen die Morphingruppe, die Meperidingruppe und die Methadongruppe. Obgleich einige narkotische Antagonisten reine Antagonisten sind (die keine Analgetika sind), sind andere narkotische Antagonisten Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigenschaften). Die Aßoniat.-Antfigoniflten werden im allgemeinen als morphin-.nhnUrhe oder nalorpninähnliche Verbindungen einge-

.i;. tollt. Violo der narkotischen Analgetika sind oral nicht

wirksam und werden parenteral verabreicht. Die oral aktiven, narkotischen Analgetika sind solche Verbindungen, wie Codein, Oxycodin. Levorphanol (Levo-Dromoran^ '), Meperidin (Demerol^ '), Propoxyphen-hydroChlorid (Darvon^ ■), Propoxyphen-napsylat (Darvon-N^ '), Methadon, Propiram, Buprenorphin, Pentazocin (Talwin^ '), Nalbuphin (Nubain^) und Butorphanol (Stadol'^R^). Für genauere Erläuterungen über diese Verbindungen vergl. Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976)? vergl. weiterhin allgemein die zuvor angegebene Literaturstelle von Foley et al. und Cuttino's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber T.Z. Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 50, 551-566.

Koffein oder 3,7-Dihydro-1_f3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationspro-

dukte weiterhin eines der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Beispiele dieser Kombinationen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin^ ',

/p\ /p\ /p\

SK-65^V 'Compound, Darvon^v '-Compound, Anacin^v ', A.P.C. und A.P.C₀ mit Codein, Tabloid' ' Brand bekannt sind. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln;

NH-COCH.

O-COCH.

COOH

Aspirin Acetaminophen (Acety!salicylsäure)

NH-COCH.

Phenacetin

Die drei narkotischen Analgetika, die gelegentlich zu den Aspirin/Phenacetin/Acetaminophen/Koffein-Kombinationen zugegeben wurden, besitzen die folgenden Strukturformeln:

V-CHCH₅-N 2 CH

OH

Codein Propoxyphen Oxycodon

Soweit der Anmelderin bekannt ist, wurde noch nie vorgeschlagen, daß Koffein zu einem narkotischen Analgetikum zugegeben werden kann, um zu dessen analgetischer Wirkung beizutragen.

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Aspirin/Phenacetin/Acetamidophen/Koffein-Kombinationsprodukten nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, (131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1» 447-453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151. 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, ,10, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbei-

tem fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch.Int«Pharmacodyn., 1981, 2^1, 237-254) die

IQ antiinflammatorisehe, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorisehe, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforach., 1960, IjO, 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunehmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination

ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein.Wallenstein spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist". Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandheelkinde, 1972, 72, 69-75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Ther., 1967, 8, 521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuzversuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 2£(2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopf-

weh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin.Pharmacol.Ther., 1978, 24, 69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem,episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetlkum 1st.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskularen Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die

AQ- /H-

analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine intracraniale, vaskulare Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines , L.S.Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4.Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J.Amer.Diet.Assoc., 1977, 21(3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA 1977, daß Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977, 42 (131), 35482-35485]. Der Ausschuß führt aus:

"Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretlsches und/oder antirheumatieches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt."

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen 3ag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffeln-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden,nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zusätzlich zu den wenigen, bekannten Fällen von ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikum/Koffein-Kombinationen, die zusätzlich ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum enthalten (diese Drei-Komponenten-Kombinationen wurden oben bereits erläutert), gibt es ebenfalls Beispiele von Zwei-Komponenten-Kombinationen aus ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetika mit ausgewählten, narkotischen Analgetika. Bekannte Kombinationen dieses Typs umfassen Daxvon'^R' mit A.S.Ai ' (Propoxyphenhydrochlorid und Aspirin) ,Darvon-N^ mit A.S.a/^R' (Propoxyphennapsylat und Aspirin), Aspirin mit Codein, Talwin' ' Compound (Pentazocinhydrochlorid, Oxycodon

und Aspirin), Percodan^^Rv(Oxycodonhydrochlorid, Terephthalat und Aspirin) und Nalbuphin mit Acetaminophen; diö zuletzt erwähnte Kombination wird in der US-PS 4 237 140 beschrieben. Das allgemeine Prinzip der Verwendung einer Kombination von Arzneimitteln unter BiI-dung von additiven, anaigetisehen Wirkungen ist dem Fach-

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-«■■/) 3 ·

mann geläufig; z.B. Foley et al., The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgosicn in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoehe Inc., 1981. Dort wird eine solche Kombination vorgeschlagen und insbesondere wird herausgestellt, daß 650 mg Aspirin oder Acetaminophen, die regelmäßig zu der narkotischen Standarddosismenge zugegeben werden, oft die anaigetisehe Wirkung verstärken, ohne daß höhere Dosismengen des Narkotikums erforderlich sind. Solche additiven Wirkungen wurden sehr früh von Houde et al., Clin.Pharm. Ther. 1(2), 163-174 (1960) für intramuskulär verabreichtes Morphinsulfat beschrieben, welches zusammen mit oral verabreichtem Aspirin verabreicht wurde. Soweit der Anmelderin bekannt ist, werden Jedoch in der Literatur keine Zwei-Komponenten-Mittel aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein vorgeschlagen. Aus der Literatur lassen sich auch keine Hinweise entnehmen, wie das analgetische Ansprechen bei der gleichzeitigen Verabreichung von Koffein und einem narkotischen Analgetikum verbessert werden kann.

Zusammenfassung der Erfindung

Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, daß ausgewählte, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antilnflammatorisehe Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unterschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres, analgetisches oder

antiinflammatorisches Ansprechen, sondern bewirken weiterhin, daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung eines Analgetikums oder antiinflamma tori sehen Mittels allein.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben überraschenderweise weiterhin gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika (d.h. narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten, die als Analgetika oral wirksam sind) ebenfalls zu neuen, pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Vorteil zusammen mit Koffein verarbeitet werden können und Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können. Sie ergeben nicht nur ein stärkeres analgetisches Ansprechen, sondern der Beginn dieses Ansprechens ist auch schneller möglich, als dies bei der Verabreichung des narkotischen Arzneimittels allein der Fall ist. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben weiterhin gefunden, daß oral wirksame, narkotische Analgetika mit Vorteil mit nichtnarkotischen Analgetika und Koffein unter Bildung neuer, pharmazeutischer Zubereitungen verarbeitet werden können, die Säugetieren, vorzugsweise Menschen, verabreicht werden können und ein verbessertes, analgetisches Ansprechen ergeben.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues, pharmazeutisches Mittel bzw. eine neue, pharmazeutische Zubereitung für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische oder antiinflammatorische Menge eines ausgewählten, nicht-narkotischen Analgetikums/nichtsteroiden, antiinflammatorlsehen Arzneimittels,

wie im folgenden definiert, und eine Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des anaigetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische oder antiinf laminator ische Ansprechen zu verstärken.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues, pharmazeutisches Mittel bzw. eine neue, pharmazeutische Zubereitung für die Verwendung bei der Erzeugung eines analgetischen Ansprechens, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetischo Menge an einem oralen, analgetischen, aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten und eine Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des analgetischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische Ansprechen zu verstärken.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues, pharmazeutisches Mittel für die Verwendung bei der Erzeugung eines analgetischen Ansprechens, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische Menge an einem oralen, analgetischen, aktiven, narkotischen Agonisten oder Agonist-Antagonisten, einä Menge eines ausgewählten nicht-narkotischen Analgetikums wie im 5 folgenden definiert, in einer Menge, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken und eine Menge an Koffein enthält, die ausreicht, den Beginn des analgetischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische Ansprechen zu verstärken.

Im allgemeinen sind die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern dafür verarbeitet.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Beschleunigung des Beginns des analgetischen oder antiinf lammatorischen Ansprechens und Verfahren, um ein verstärktes analgetisches oder anti-inf laminator ische s Ansprechen bei Säugetieren auszulösen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die nicht-narkotischen Analgetika/nichtsteroiden, anti-5 inflammatorischen Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen und Verfahren verwendet werden, kön-

nen aus den folgenden Klassen ausgewählt werden:

(1) Propionsäure-Derivate; (2) Essigsäure-Derivate;

(3) Fenarainsäure-Derivate;

(4) Biphenylcarbonsäure-Derivate; und

(5) Oxicame.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammatorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erfindungsgemäßen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) bis (4) enthalten typischerweise ©ine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z.B. als Natriumsalze, verabreicht.

Die Propionsäure-Derivate, die gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies jedoch keine Beschränkung sein soll, Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen und Buclosäure (bucloxic acid). Strukturell verwandte Propionsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Besonders bevorzugte Mitglieder der Propionsäure-Gruppe sind Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofon, Ketoprofen und Fenbufen. Die Struk-

;t!» turforaeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe worden im folgenden aufgeführt:

■η

3 3¹J O 1

Propionsfiure-Oerlvate

Ibuprofen

T-

(CH₃) ₂CHCH₂ -/'_*)-CHCOOH

Naproxen

HCOOH

Flurbiprofen

Fenbufen

J₂CK₂COOH

Fenoprofen

CHCOOH

Ibuprofen -aluminium CH

2^CHCH2

HCOO

AlOH

-47- -/Ι ϊ·

Indoprofen

10

Ketoprofen

CHCOOH

20

Fluprofen

(BucIosäure

25 30

Somit werden "Propionsäure-Derivate" in der vorliegenden Anmeldung als nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH(CH₅)COOH- oder -CH₂CH₂COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie -CH(CH₃)COO^-Na⁺ oder -CH₂CH₂COO^-Na⁺, vorliegen kann] typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem gebunden, definiert.

35

-4*

Die Essigsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies Jedoch keine Beschränkung sein soll, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentia'/ac, Clidannc und Ox^inao Strukturell verwandte Essigsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Essigsäuregruppe sind Natriumtolmetin, Natriumzomepirac, Sulindac und Indomethacin. Die Strukturformeln für repräsentative Mi tglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

Essigsäure-Derivate

20

Zomepirac

CH₂COOH

25

Tolmetin

30

35

Sulindac

CH₂COOH

Ο-

Indomethacin

Diclofenac

CH₂COOH

Alclofenac

Cl

CH₂=CHCH₂

O-T^V-

CH₂COOH

Fenclozinsäure (fenclo2ic acid )

CH₂COOH

Ibufenac

(CH₃) 2^CHCH2 \ΐ-

^CH2^C00H

Somit werden in der vorliegenden Erfindung die Essigaüure-Derivate als nicht-narkotische Analgetika/nichtateroide, antiinflammatorische Arzneimittel mit einer freien -CH₂COOH-Gruppe (die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B.-CH₂COO^-Na , vorliegen kann), typischerweise direkt an ein Ring-

system, bevorzugt an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, gebunden, definiert.

Die Fenaminsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Niflumsäure und ToIfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenaminsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt. Derzeit bevorzugte Mitglieder der Fenaminsäuregruppe sind Mefenaminsäure und Natriummeclofenamat (das Natriumsalz der Meclofenaminsäure)· Die Strukturformeln für repräsentative Mitglieder dieser Gruppe werden im folgenden aufgeführt:

Fenamins äure-Derivate

Mef enamins äure

^C1 Meclofenaminsäure \

COOH Cl CH

Flufenaminsäure

■*+ -Ji-

Der Ausdruck "Fenaminsäure-Derivate", wie er in der vorliegenden Anmeldung definiert wird, soll somit auch nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel umfassen, die die Grundstruktur

enthalten und die eine Vielzahl von Substituenten aufweisen können und worin die freie -COOH-Gruppe in Form eines pharmazeu
vorliegen kann.

eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. -COO~Na ,

Die Biphenylcarbonsäure-Derivate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beechränkung sein soll, Diflunisal und Flufenisal,, Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäure-Derivate mit ähnlichen analgetischen und antiinflemmatorischen Eigenschaften können ebenfalls von dieser Gruppe umfaßt werden. Bevorzugte Mitglieder dieser Gruppe sind Diflunisal und Flufenisal, deren Strukturformeln im folgenden aufgeführt werden:

Bl-phenylcarbonsäure-Derivate

Diflunisal

Flufenisal

OCOCH.

Somit sind "Biphenylcarbonsäure-Derivate", wie sie hierin definiert werden, nicht-narkotische Analgetika/nichtsteroide, antiinflammatorisehe Arzneimittel, die die Grunds truktur

^v--^v COOH

enthalten und eine Vielzahl von Substituenten tragen können, wobei die freie -COOH-Gruppe in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z.B. -COO~*Na , vorliegen kann.

Die Oxicame, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind, wobei dies keine Beschränkung sein soll, Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und CP-14,304. Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetisehen und antiinflammatorischen Eigenschaften werden von dieser Gruppe ebenfalls umfaßt. Ein bevorzugtes Mitglied - dieser Gruppe ist Piroxicam. Repräsentative Mitglieder werden im folgenden aufgeführt:

Oxicame

Piroxicam

OH Ο

Sudoxicam I \,- '

C₂ ^m3 35

Isoxicam

OH CP-14,304

(4-Hydroxy-l,2-benzothiazin
1,1-dioxid - 4-(N-phenyl)-carboxamidl·] °2

"Oxicame", wie sie in der vorliegenden Anmeldung definiert werden, sind, nicht-narkotische Analgetika/nichtsterolde, antiinflammatorische Arzneimittel der allgemeinen Formel

OH ο ^ ^ C-NH-R

worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem bedeutet.

Besonders bevorzugt sind gemäß der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die so ausgestaltet sind, daß sie den Beginn des analgetlschen und antiinflammatorischen Ansprechens in dem Organismus eines Säugetiers, welches einer solchen Behandlung bedarf, beschleunigen und das analgetische und antiinflammatorische Ansprechen verstärken. Diese Zubereitungen enthalten eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und ein Adjuvans für die Potenzierung des ak-

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tiven Arzneimittels, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal 5 oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die ausreicht, den Beginn des aktiven Arzneimittels bei der analgetischen und antiinflammatorisehen Wirkung zu beschleunigen und zu verstärken.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein bevorzugtes Verfahren eines beschleunigten Beginns und eines verstärkten analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens bei einem Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, gemäß dem man einem derartigen Organismus eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine aktive Arzneimittelkomponente und ein Adjuvans dafür, welches das aktive Arzneimittel potenziert, enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt und das Adjuvans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht, die den Beginn des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens des aktiven Arzneimittels beschleunigt und verstärkt.

Die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind oral aktive, narkotische Agonisten und narkotische Agonist-Antagonisten (d.h. Antagonisten mit analgetischen Eigen-

schäften). Geeignete, narkotische Agonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Mitglieder der Morphingruppe, der Meperidingruppe und der Methadongruppe, insbesondere Codein, Oxycodon, Hydromorphon, Levorphanol, Meperidin, Propoxyphen und Methadon. Geeignete Agonist-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Morphin-Typs, insbesondere Propiram und Buprenorphin; und oral verabreichbare, analgetisch aktive Antagonisten des Nalorphin-Typs, insbesondere Pentazocin, Nalbuphin und Butorphanol. Ein anderer, geeigneter Agonist-Antagonist ist Meptazinol. In vielen Fällen werden die narkotischen Analgetika, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B.

als Codeinsulfat, Codeinphosphat, Oxycodonhydrochlorid, Oxycodonterephthalat, Hydromorphonhydrochlorid, Levorphanoltartrat, Meperidinhydrochlorid, Propoxyphenhydrochlorid, Propoxyphennapsylat, Methadonhydrochlorid, Propiramfumarat, Buprenorphinhydrochlorid, Nalbuphinhydrochlorid und Meptazinolhydrochlorid, verabreicht. Die Strukturformeln für repräsentative, freie Basen werden im folgenden aufgeführt!

30 Codein

OH

3 30 0116

O xycodon

CH.

H₃CO

Levorphanol

CH.

Meperidin

C-O-C₂H₅

H.

^ethadon ,

CH

3 CH

C₂H₅-<

-CH₂CH-NC

Ifeptazinol

N-CH.

■2? "

Propoxyphen

CH.

CH.

Propiram CH-.

T ³ /—\

CH₃CH₂CON-CHCH₂N

Buprenorphin

Pentazocin..

N-CH₂CH=C

— CH.

,CH.

CH.

-2S-

Nalbuphin

'OH

Butorphanol

HO

Hydromorphon HO

Der Ausdruck "Koffein", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll nicht nur Koffein als wasserfreies Pulver, sondern irgendein Salz oder irgendein Derivat von Koffein oder irgendein kompoundierte3 Gemisch davon, welches nichttoxisch, pharmazeutisch annehmbar und das analgetische oder antiinflammatorische Ansprechen beschleunigend oder verstärkend ist, wenn es, wie beschrieben* verwendet wird, umfassen; vergl. z.B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207-208, für eine Beschreibung von Koffeinsalzen, Derivaten und Gemischen, die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen nützlich sind. Unabhängig hiervon ist Koffein derzeit als wasserfreie Base in Pulverform bevorzugt, und wenn bestimmte Koffeinmengen im folgenden aufgeführt werden, werden solche Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.

Der Ausdruck "ausgewählte NSAID", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll irgendeine nicht-narkotische, analgetische/nichtsteroide, antiinflammatorische Verbindung umfassen, die in eine der fünf Strukturkategorien, wie sie zuvor erläutert wurden, fällt. Ähnlich soll der Ausdruck "ausgewähltes narkotisches Analgetikum", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, irgendein oral verabreichbares, analgetisch aktives, narkotisches Analgetikum umfassen, sei es ein oral verabreichbarer, aktiver, narkotischer Agonist oder ein narkotischer Antagonist mit oraler analgetischer Aktivität, Die Ausdrücke "ausgewählte NSAID" und "ausgewähltes narkotisches Analgetikum" werden in der folgenden Diskussion der Einfachheit halber gewählt.

^339nilG

Wenn ein ausgewähltes NSAID mit Koffein entsprechend der vorliegenden Erfindung kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung;

(2) für die gleiche analgetische oder anti-

inflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich;

(3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung. Die Erfinder haben gefunden, daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von großer Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z.B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erfindungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorisehen Krankheit, z.B.

die Morgensteifheit, erreicht wird.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewählten NSAID, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder anti-

inflammatorisches Ansprechen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und. sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen» die derzeit als Analgetikum oder antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern» Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder antlinflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das antiinflammatorisehe Ansprechen durchschnittlich um 1/4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgewählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten NSAID in der Koffein-Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorisehe Wirkung zu erreichen, wie man sie bei Verwendung des ausgewählten NSAID allein erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an ausgewähltem NSAID auf etwa 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/ nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimittels, die in den erfindungs gemäßen Zusammensetzungen verwendet

wird, wird variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das ausgewählte NSAID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder an t.iinf lamina torlueho Menge ist, wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID, die in DosiseinheitsZubereitungen gemäß der Erfindung verwendet werden, etwa 125 bis 500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 100 mg Zomepirac-natrium, etwa 50 bis 400 mg Ibuprofen, etwa 125 bis 500 mg Naproxen, etwa 25 bis 50 mg Flurbiprofen, etwa 50 bis 200 mg Fenoprofen, etwa 10 "bis 20 mg Piroxicam, etwa 125 bis 250 mg Mefenaminsäure, etwa 100 bis 400 mg Fenbufen oder etwa 25 bis 50 mg Ketoprofen; gegebenenfalls können auch größere Mengen verwendet werden. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis etwa 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein vüTeicht im allgemeinen aus, um die Anfangszeit zu verkürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als es üblich ist, wie alle 4 bis 6 Stunden.-Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich

und Piroxicam nur einmal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkende Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Koffein in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismenge(n) an Koffein für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung

!5 der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhalten. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben^ vorhanden ist.

Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal oder 600 mg Zomepiracnatrium oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 150 mg Flurbiprofen oder 2400 mg Fenoprofen oder 20 mg Piroxicam oder 1000 mg Mefenaminsäure oder 2400 mg Fenbufen oder 300 mg Ketoprofen plus 1000 mg Koffein überschreiten: für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn sie vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, antiinflammatorische Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiseinheiten des Mittels gemäß der Erfindung etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 250 bis

500 mg Diflunisal, etwa 25 bis 50 mg Indomethacin, etwa 150 bis 200 mg Sulindac, etwa 200 bis 400 mg Tolmetinnatrium, etwa 50 mg Meclofenamat-natrium, etwa 65 bis 600 mg Ibuprofen, etwa 250 bis 500 mg Naproxen, etwa 800 bis 1200 mg Fenbufen, etwa 50 bis 100 mg Ketoprofen oder etwa 200 bis 600 mg Fenoprofen; gegebenenfalls können größere Mengen verwendet werden. Die

IQ Menge an Koffein in dem antiinflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des antiinflammatorischen Mittels typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Koffein enthalten; Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d.h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z.B. Piroxicam, Diflunisal, Sulindac, Tolmetin-natrium und Naproxen), mit größeren Mengen an Koffein in einer Dosiseinheit formuliert werden, wobei ein Teil des Koffeins in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosen von Koffein für die verzögerte Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens erhaltenbleibt. Die tägliche, antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgewählten NSAID variieren, z.B. beträgt

die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände ρ z.B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und degenerativer Gelenkerkrankungen, im allgemeinen etwa 10 bis 20 mg Piroxicam, etwa 250 bis 1500 mg Diflunisal, etwa 75 bis 200 mg Indomethacin, etwa 200 bis 600 mg Sulindac, etwa 600 bis 2000 mg Tolmetin-natrium, etwa 200 bis AOO mg Meclofenamat-natrium, etwa 1600 bis 3000 mg Ibuprofen, etwa 250 bis 1000 mg Naproxen, etwa 3200 bis 4800 mg Fenbufen, etwa 150 bis 400 mg Ketoprofen oder etwa 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Koffein, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn ein ausgewähltes,, narkotisches, Analgetikum mit Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung vermischt bzw. kombiniert wird, erhält man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse:

(1) die analgetische Wirkung des ausgewählten, narkotischen Analgetikums tritt schneller auf;

(2) geringere Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum sind für die gleiche analgetische Wirkung erforderlich; und

(3) bei allen Dosismengen erhält man ein größeres anaige tisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, und insbesondere bei Patienten, die starke Schmerzen haben, 1st die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von großer Bedeutung, Die Entdeckung der Erfinder der vorliegenden Anmeldung, daß Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich 3SS verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), wenn

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es zusammen mit einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum verwendet wird, ist daher von wesentlicher Bedeutung. Weiterhin ist sie vollständig unerwartet.

Die Fähigkeit von Koffein, die analgetische Wirkung zu verstärken, d.h. die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikura, die erforderlich ist, um ein gege-

!0 benes analgetisches Ansprechen auszulösen, ist ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dies unerwartete und wichtige Ergebnis erlaubt die Verwendung ausgewählter, narkotischer Analgetika in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit in analgetischen Mitteln für Menschen verwendet werden. Die Verwendung von niedrigeren Dosismengen ermöglicht ihrerseits wieder, das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen zu verringern einschließlich einer Verringerung des Suchtpotentials. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein größeres bzw. verstärktes analgetisches Ansprechen erreicht werden.

Genauer gesagt nimmt man an, daß die Anfangszeit für den Beginn der analgetischen Wirkung durchschnittlich etwa 1/4 bis 1/3 schneller erreicht wird, wenn eine ausgewählte, erfindungsgemäße Zubereitung aus einem narkotischen Analgetikum und Koffein verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn ein narkotisches Analgetikum allein verwendet wird. Weiterhin kann man etwa 1/5 bis 1/3 weniger des ausgewählten, narkotischen Analgetikums in der Koffeinkombination verwenden, um die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei der Verwendung des narkotischen Analgetikums allein erreicht, mit anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von

Koffein die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum auf 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge, mit der man die gleiche Wirkung erreicht. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge des aktiven Bestandteils, etc. variieren.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/Koffein sind ebenfalls von Vorteil, da die Verwendung von Koffein den sedativen Wirkungen des ausgewählten, narkotischen Analgetikums entgegenwirkt, so daß der Patient wacher ist, bessere motorische Fähigkeiten zeigt und ein verbessertes Wohlempfinden besitzt, verglichen mit dem Fall, bei dem das narkotische Analgetikum allein verabreicht wird.

Die genaue Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum, die in den erfindungsgemäßen narkotischen Analgetikum/Koffein-Zubereitungen verwendet wird, wird variieren, abhängig von beispielsweise dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, der Größe und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird. Allgemein gesagt, können die ausgewählten, narkotischen Analgetika in beliebiger Menge verabreicht werden, von der bekannt ist, daß sie eine oral wirksame, analgetische Menge ist, wie auch in Dosismengen, die ungefähr 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen sind typische, wirksame, analgetische Mengen der derzeit bevorzugten Narkotika für die Verwendung in einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Zube-3fi reitiingen aus narkotischem Analgetikum/Koffein, die alle

Jo^ül ib

4 bis 6 Stunden, je nach Bedarf, verabreicht werden, etwa 1 bis 5 mg Hydromorphon-hydrochlorid, etwa 15 bis 60 mg Codeinsulfat oder -phosphat, etwa 2,5 bis 5 mg Oxycodon-hydrochlorid oder eine Mischung aus Oxycodonhydrochlorid und Oxycodonterephthalat (z.B.· 4,50 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,38 mg Oxycodon-terephthalat oder 2,25 mg Oxycodon-hydrochlorid + 0,19 mg Oxycodonterephthalat), etwa 1 bis 3 mg Levorphanoltartrat, etwa 50 mg Meperidin-hydrochlorid, etwa 65 mg Propoxyphenhydrochlorid, etwa 100 mg Propoxyphen-napsylat, etwa

5 bis 10 mg Methadon-hydrochlorid, etwa 25 bis 60 mg Propiramfumarat, etwa 8 bis 10 mg Buprenorphin-hydrochlorid, etwa 25 bis 50 mg Pentazocin-hydrochlorid, etwa 10 bis 30 mg Nalbuphin-hydrochlorid, etwa 4 bis 8 mg Butorphanoltartrat oder etwa 100 bis 500 mg Meptazinol-hydrochlorid. Die Menge an Koffein in dem analgetischen Arzneimittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Beim Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (vorzugsweise etwa 65 bis 150 mg) Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch zur Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum variieren und kann natürlich so niedrig wie die Menge sein, die in einer einzelnen Dosis enthalten ist, wie oben ausgeführt wurde. Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von mäßigem bis starkem Schmerz wird bevorzugt nicht 30 mg Hydromorphon-hydrochlorid oder 360 mg Codeinsulfat oder -phosphat oder 60 mg Oxycodon-hydrochlorid

oder Hydrochlorid/Terephthalat-Gemisch oder 18 mg Levorphanoltartrat oder 600 mg Meperidin-hydrochlorid oder 390 mg Propoxyphen-hydrochlorid oder 600 mg Propoxyphen-napsylat oder 60 mg Methadon-hydrochlorid oder 300 mg Propiramfumarat oder 60 mg Buprenorphin-hydrochlorid oder 300 mg Pentazocin-hydrochlorid oder 180 mg Nalbuphin-hydrochlorid oder 48 mg Butorphanoltartrat oder 3000 mg Meptazinol-hydrochlorid und 1000 mg Koffein überschreitenj obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Wenn eine ausgewählte NSAID und ein ausgewähltes, narkotisches Anaigetikum, wie zuvor definiert, kombiniert werden, erhält man eine verstärkte analgetische Wirkung bei einer gegebenen Dosismenge, und die analgetische Wirkung der Kombination ist größer als bei jedem der ausgewählten NSAID oder dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum allein. Konsequenterweise ist es möglich, die Menge an einem der Analgetika zu verringern und die gleiche analgetische Wirkung zu erreichen, verglichen mit einer höheren Dosis an Analgetikum allein. Im allgemeinen ist es bevorzugter, die Dosis an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum zu erniedrigen, da seine Nebenwirkungen als unerwünschter angesehen werden als Jene des ausgewählten NSAID. Eine Erniedrigung der Dosis des ausgewählten, narkotischen Analgetikums führt zu geringerem Auftreten und weniger starken, begleitenden Nebenwirkungen und zu einer Verringerung der Suchtgefahr. Allgemein gesagt, kann man erwarten, daß durch die Zugabe eines ausgewählten NSAID die Menge an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum erniedrigt wird und nur 2/3 bis 4/5 der üblichen Menge beträgt, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in

Abhängigkeit von dem besonders ausgewählten Arzneimittel, dem individuellen Ansprechen des Patienten und der ausgewählten Dosismenge an aktivem Bestandteil variieren. Weiterhin ist es möglich, die übliche Menge an ausgewähltem, narkotischem AnaIgetikum zu verwenden und das verbesserte analgetische Ansprechen als Vorteil mitzunehmen. Wenn ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum und ein ausgewähltees NSAID weiter mit Koffein gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert werden, besitzt die Kombination alle unerwarteten Ergebnisse (beschleunigter Beginn, etc.) und besitzt alle Vorteile, die oben in Einzelheiten für Kombinationen aus ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und Koffein beschrieben wurden. Weiterhin zeigt die Kombination aus ausgewähltem, narkotischem Anaigetikum/ausgewähltem NSAID/ Koffein ebenfalls die Verstärkung der analgetischen Wirkung, die man bei der Kombination der beiden unterschiedlichen Arten von Analgetika erhält. Da die Anwesenheit des Koffeins den sedativen Eigenschaften des Narkotikums entgegenwirkt, ist das entstehende Mittel von besonderem Interesse als orales Analgetikum während des Tages, das gegen starke Schmerzen wirkt und bei Patienten, die alert und aktiv bleiben müssen, verwendet werden kann.

Man nimmt an, daß Koffein die analgetische Wirkung nicht nur des ausgewählten, narkotischen Analgetikums, sondern auch der ausgewählten NSAID in der Drei-Komponenten-Kombination verstärkt und daß Koffein den Beginn der analgetischen Wirkung für beide dieser Arzneimittel verstärkt. Dies bewirkt wahrscheinlich ein stärkeres analgetisches Ansprechen als dasjeiige, das man erhält, nicht nur durch das ausgewählte, narkotische Analgetikum

allein oder das ausgewählte NSAID allein, sondern ebenfalls von den ausgewählten NSAID/Koffein, den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/Koffein und den ausgewählten, narkotischen Analgetikum/ausgewähltem NSAID Kombinationen« Trotzdem wird nicht allgemein empfohlen, daß die Mengen an ausgewähltem, narkotischem Analgetikum und ausgewähltem NSAID in der Zubereitung mit Koffein weiter reduziert werden, verglichen mit denen, die in der Kombination von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum/ausgewähltem NSAID verwendet werden,? sonderen bei der Drei-Komponenten-Kombination benutzt man den Vorteil einer weiter verstärkten und schnelleren analgetischen Wirkung, den man durch die Anwesenheit des Koffeins erhält. Bei der Behandlung von Menschen wird daher die analgetisch wirksame Menge des ausgewählten, narkotischen Anaigetikums in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweis® diejenige sein, wie sie zuvor für die erfindungsgemäßen Zwei-Komponenten-»Zubereitungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein angegeben wurden. Die Menge an ausgewähltem NSAID in einer Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken· Beim Menschen wird die Dosiseinheit der Drei-Komponenten-Zubereitung typischerweise eine Menge an ausgewähltem NSAID enthalten, die gut toleriert wird, wenn sie allein zur Behandlung milder bis mäßiger Schmerzen verwendet wird, und die ausreicht, die analgetische Wirkung zu verstärken, wenn eie zusammen mit dem ausgewählten, narkotischen Analgetikum kombiniert wird. Solche Mengen sind gleich, wie sie zuvor als wirksame, analgetische Mengen bei der Diskussion der Zwei-Kompon©nten-Zubereitung aus ausgewähltem NSAID/Koffein erläutert wurden. Die 'Menge an Koffe-

in in der Zubereitung aus drei Komponenten wird eine Menge sein, die ausreicht, weiterhin die anaigetische Wirkung zu verstärken oder ihren Beginn zu beschleunigen. Beim Menschen wird diese Menge typischerweise etwa 60 bis etwa 200 mg (bevorzugt 65 bis 150 mg) betragen, eine Menge, die im allgemeinen ausreicht, sowohl den Beginn zu beschleunigen als auch die analgetische Wirzu verstärken. Die tägliche, analgetische Dosis beim Menschen für jedes Analgetikum in der Drei-Komponenten-Zubereitung wird im allgemeinen nicht die tägliche, analgetische Dosis, wie zuvor im Zusammenhang mit den Zwei-Komponenten-Gemischen erläutert, überschreiten, während die tägliche Dosis von Koffein im allgemeinen 1000 mg nicht überschreiten wird. Selbstverständlich können größere Mengen verwendet werden, wenn sie von dem Patienten toleriert werden.

Die zuvor beschriebenen, derzeit bevorzugten Narkotika, die in den Zusammensetzungen aus narkotischem Analgetikum/Koffein verwendet werden, werden ähnlich in den Drei-Komponenten-Zubereitungen bevorzugt. Da diese bevorzugten Narkotika typischerweise alle 4 bis 6 Stunden verabreicht werden, werden die besonders bevorzugten NSAID für die Verwendung in den Drei-Komponenten-Zubereitungen unter jenen der zuvor beschriebenen, bevorzugten NSAID ausgewählt, die bei den NSAID/Koffein-Zubereitungen verwendet werden, die ähnlich während 4 bis 6 Stunden-Perioden wirksam sind (Zomepirac-natrium, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Mefenaminsäure und dergl.). Wenn ein längerwirkendes, narkotisches Analgetikum verwendet wird oder wenn das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer Form mit verzögerter Abgabe formuliert ist, dann sollte eines

, der längerwirkenden NSAID damit kombiniert werden und gegebenenfalls sollte zusätzliches Koffein in verzögerter Abgabeform miteingearbeitet werden. Alternativ können alle drei Komponenten für die verzögerte Abgabe formuliert werden, wobei in eine individuelle Dosis größere Mengen von Jeder Komponente eingearbeitet werden sollten.
10

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden zweckdienlich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgewählte NSAID- und/oder ausgewählte, narkotische, anaigetische Komponente geeignet ist, z.B.

oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet.

;»0 Derartige Trögermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutieche Zubereitungen geläufig. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14.Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z.B. bei Tablet-

ten oder Kapseln, wird die ausgewählte NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinf laminator!sehen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antilnflammatorische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, um das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, oder das ausgewählte, narkotische Analgetikum in einer wirksamen, analgetischen Menge zusammen mit dem ausgewählten NSAID in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken, und Koffein in einer Menge, die ausreicht, das analgetische Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden« Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natrlumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, PoIyethylenglyko1, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylenglyko1. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe,

Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z.B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffe. Süßstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z.B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als überzüge oder zur sonstigen Modifizlerung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielswelse können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1?6 an aktiven Bestandteilen enthalten· Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und / 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, die die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen enthalten. Das Symbol (+) zeigt an, daß die benachbarte Menge in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegt/Beispielsweise bedeutet "130 mg + 130 mg⁺% daß die ersten 130 mg für die sofortige Abgabe formuliert sind, während die zweiten 130 mg in einer Form für die verzögerte Abgabe vorliegen.

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Ausgewähltes,

narkotisches

Analgetikum

Tabelle
Ausgewähltes NSAID

Diflunisal

125 mg

250 mg 500 mg

Zomepiransäure-Natriumsalz

25 mg

50 mg 100 mg Ibuprofen

50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 400 mg 500 mg

600 mg Naproxen

125 mg 250 mg 250 mg 500 mg Flurbiprofen

25 mg 50 mg Fenoprofen

50 mg 100 mg 200 mg 300 mg 600 mg Koffein

mg + 130 mg mg + 130 mg⁺ mg + 130 mg⁺

65 oder 130 mg 65 oder 130 mg 65 oder 130 mg

65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder
65 oder

130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg 130 mg

mg + 130 mg^H mg + 130 mg"¹ 65 mg + 65 mg mg + 130 mg^H

130 mg
130 mg

65 oder 130 mg

130 mg
65 oder 130 mg

130 mg

130 mg

Ausgewähltes,
narkotisches
Anaigetikum

-4?

Tabelle (Forts.) Ausgewähltes NSAID

Piroxicam

10 mg 20 mg 20 mg 20 mg

Tolmetin-natrium
mg
mg
Ibuprofen-aluminium

400 mg

Mefenaminsäure 125 mg 250 mg Indomethacin 25 mg 50 mg Ketoprofen

25 mg 50 mg Fenbufen

200 mg 400 mg 800 mg Sulindac

150 mg 200 mg

Meclofenamat-natrium
mg

Koffein

130 mg + 130 mg^H 130 mg + 130 mg^H

130 mg 130 mg + 260 mg^H

130 mg 130 mg

130 mg

65 oder 130 mg 65 oder 130 mg

130 mg 130 mg

65 oder 130 mg 65 oder 130 mg

65 oder 130 mg 65 oder 130 mg 65 oder 130 mg

130 mg + 130 mg⁺ 130 mg + 130 mg⁺

65 oder 130 mg

	Tabelle (Forts.)	ο c α υ
1	Ausgewähltes, narko- Ausgewähltes tisches Analpretikum NSAID
	Hydromo rpho η-hydro chlo rid	Koffein
	1 mg
PL	2 mg	130 mg
ο	3 mg	130 mg
	4 mg	130 mg
	5 mg	130 mg
	Codeinsulfat oder -phosphat	130 mg
10	15 mg
	30 mg	130 mg
	45 mg	130 mg
	60 mg	130 mg
	Oxycodon-hydrochlorid	130 mg
15	2,5 mg
	5 mg	130 mg
	Meptazinol- hydrochlorid	130 mg
	200 mg
20	Oxycodon-hydrochlorid/ -terephthalat-Gemisch	65 oder 130 mg
	4,5 mg/0,38 mg
	2,25 mg/0,19 mg	130 mg
	Levorphanol-tartrat	130 mg
25	1 mg
	2 mg	130 mg
	3 mg	130 mg
	Meperidin-hydrochlorid	130 mg
	50 mg
30	Propoxyphen-hydro- Chlorid	130 mg
	65 mg
	Propoxyphen-nap sy la t	130 mg
	100 mg
	130 mg

Ausgewähltes, narko-

Tabelle (Forts.)

Ausgewähltes NSAID

Methadon-hydrochlorid 5 mg

10 mg Prop i ramfumarat

35 mg

50 mg

Buprenorphinhydrochlorid

8 mg 10 mg

Pentazocinhydrochlorid

25 mg 50 mg

Nalbuphinhydrochlorid

10 mg

15 mg 30 mg Butorphanoltartrat

4 mg

8 rag

Nalbuphinhydrochlorid

15 mg

Propiramfumarat 35 mg 50 mg 35 mg 50 mg

Pentazocin-hydrochlorid

25 mg Ibuprofen

oder 400 mg

Ibuprofen
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg
oder 400 mg

Ibuprofen

oder 400 mg

Koffein

130 mg 130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg 130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg

oder 130 mg 130 mg

130 mg oder 130

130 mg

130 mg

130 mg

65 mg

65 mg

130 mg

■SA ■

Tabelle (Forts.)

Ausgewähltes, narko- Ausgewähltes Koffein tisches Analgetikum NSAID ___.

Butorphanoltartrat Ibuprofen

8 mg 400 mg 130 mg

Propiramfumarat Zomepiransäure-natriumsalz

50 mg	50 oder 100 mg	130	mg
35 mg	50 oder 100 mg	130	mg
Propoxyphen- hydrochlorid	Fenoprofen
65 mg	200 mg	130	mg
Propoxyphen-napsylat	Fenoprofen
100 mg	200 mg	130	mg
	Fenbufen
35 oder 50 mg	400 mg	130	mg
35 oder 50 mg	800 mg	130	mg
35 oder 50 mg	400 mg	65	mg
Propiramfumarat	Hefenaminsäure
35 mg	250 mg	130	mg
Codeinsulfat oder -phosphat 30 mg	Mefenaminsäure 250 mg	130	mg
30 mg	125 mg	130	mg
Propiramfumarat	Ketoprofen
35 mg	25 oder 50 mg	130	mg
Meptazinol-hydro-	Ketoprofen
Chlorid 200 mg	25 oder 50 mg	130	mg
200 mg	25 oder 50 mg	65	mg

Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren formuliert werden. Die Zubereitung aus zwei Komponenten„ dem ausgewählten,, narkotischen Analgetikum und Koffein, ist von besonderem Wert bei Patienten, die starke Schmerzen haben und die ein solches Medikament bei der oralen Verabreichung nicht tolerieren.

Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen, oralen Zubereitungen auf solch© Weis© zu formulieren, daß die Möglichkeit, daß das narkotische Analgetikum daraus extrahiert wird und dann parenteral einem Mißbrauch unterliegt, wesentlich verringert wird« Dies kann man erreichen, indem man die Arzneimittel mit unlöslichen Verdünnungsmitteln» wie Methylcellulose, unter Bildung einer Dosisform, die in Wasser unlöslich ist, kombiniert. Solche wasserunlöslichen, oralen Dosisformen sind bereits für mindestens einige der Narkotika selbst, z.B. für Propiramfumarat und Methadon-hydrochlorid, bekannt.

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test) ;

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem ausgewählten NSAID mit und ohne Koffein oder des ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein oder bei einem ausgewählten, narkotischen Analgetikum + ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phenylp-benzochinon, welches intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Dehnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Kremmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E.Sigmund, R.Cadmus und G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.and Med. 22, 729-731, 1957; H.Blumberg et al., Proc.Soc. Exp.Biol.Med.1J8, 763-766, 1965).

Test der entzündeten Rattenpfote - Durch Druck induzierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehalten von

ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnetι (L.Q.Randall und J.J.Selitto, Arch. Int.Pharmacodyn., TI, 409-419, 1957; C.A.Winter und F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148, 373-379, 1965).

der Maus

Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärme, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen.

Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (E.D'Amour und L.Smith, J.Pharmacol., £2, 74-79, 1941).

Schwanz-Zwick- bzw«_ -Klemmverfahren nach Haffner

Eine Modifizierung des Verfahrens von Haffner wird verwendet, um die Wirkungen der Arzneimittel bei einem aggressiven Angriff-Ansprechen festzustellen, welches durch ein stimulierendes Quetschen unter Druck des Schwanzes der Ratte erzeugt wird. Eine Klammer wird am Ende des Schwanzes jeder Ratte vor der Behandlung mit dem Arzneimittel und erneut in angegebenen Intervallen nach der Behandlung angebracht· Die Zeit, die erforderlich ist, um ein klares Angriffs- und Beiß-Verhalten, welches gegen das Stimulans gerichtet ist, auszulösen, wird gemessen. Die untersuchten Medikamente sind zwei Dosismengen von ausgewähltem, narkotischem Analgetikum mit und ohne Koffein (F.HaffJaer, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel, Deutsche Med.Wschr., 731-732, 1929).

33ÜJ i IG ^ 5b'

Heizplattentest bei der Maus (thermisches Stimulans)

Eine Modifizierung des Verfahrens von Woolfe und Mac-Donald wird verwendet und umfaßt die Anwendung eines kontrollierten WärmeStimulans auf die Pfoten der Maus. Das Arzneimittel wird der Behandlungsgruppe verabreicht. Die Latenz zwischen der Zeit des Kontakts des Tiers mit der Heizplatte und der Beobachtung des Standard-Schmerzansprechens, des Hüpfens und/oder schnellen Klopfens von einer oder beiden Hinterpfoten wird gemessen. Die untersuchten Medikationen sind zwei Dosen eines ausgewählten, narkotischen Analgetikums mit und ohne Koffein. (G.Woolfe und A.D.MacDonald, J.

Pharmacol.Exp.Ther., 80, 300-307, 1944).

Ad.luvans-Arthritistest

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlieh in den Gliedern als Polyarthritis· Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16.Tag, stellt das Sekundär-Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injek-

tion des Ad,juvans_s verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehalten an ausgewähltem NSAID mit und ohne Koffein verwendet. Di© Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [DeT.WalZs M₀J₀Di Martino und A. Misher, Ann.Rheum» Dis., 22, 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum oder NSAID mit und ohne Koffein oder ein ausgewähltes, narkotisches Analgetikum + ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht, während Patienten, die an einer inflamaatorischen oder &©g®nerativ©n Gelenkkrankheit , z»B® rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankheit, leiden und ein orales, antiinflamiaatorisches Mittel benötigen, ein ausgewähltes NSAID mit und ohne Koffein verabreicht wird. Zur B@stimaung d©r analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der Art bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des schwellens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um festzusteilen ₉ zu welchem Zeitpunkt di® Medikamente Erleichterung verschaffen. Geeignet© statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit Koffein durchschnittlich ©inen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E.Laska, M. Gormely, A₈ Sunshine, J.W.Belleville, T. Kantor, W.H.Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesic Clinical Trials, Clin*Pharmacol.Ther. 8, 658, 1967; D.R.

Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Series B, Band 34, 187-202, 1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder degenerativen Gelenkkrankheiten erfolgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgensteifheit, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen,der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden.

Claims (28)

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung^ die das Auslösen des Beginns des analgetischen und antiinflammatorisehen Ansprechens in einem Säugetierorganismus, der einer derartigen Behandlung bedarf ₉ beschleunigt und das analgetisehe und antiinflammatorische Ansprechen ver- stärkt ₉ dadurch gekennzeichnet ₉ daß di© Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge einer aktiven Arzneimittelkomponente und ©ines Adjuvans für die Potenzierung d©s aktiven Arzneimittels enthält» wobei das aktiv® Arzneimittel Ibuprofen, Maproxen* Fenopropfen, Indoprofen-, Diflunisal oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und das Adjtwans im wesentlichen aus einer Menge an Koffein besteht^ di® den Beginn der analgetischenj antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels b©~ schleunigt und die analgetisch® und antiinflammatoriWirkung verstärkt»

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Ibuprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ©ntnält.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Maproxen oder ß@in pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

4. Pharmazeutisch® Zubereitung nach Anspruch 1, da durch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Fenoprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Indoprofen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Diflunisal oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 60 bis etwa 200 mg Koffein enthält.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

9· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, da· durch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg Diflunisal und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 400 mg Ibuprofen enthalt.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 100 bis etwa 600 mg Ibuprofen enthält.

13« Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3„ dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 125 bis etwa 500 mg Naprpxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnety daß sie etwa 250 bis etwa 500 mg Naproxen und etwa 65 bis etwa 150 mg Koffein enthält.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 50 bis etwa 200 mg Fenoprofen enthält.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4_§ dadurch gekennzeichnet, daß sie ©twa 200 bis etwa 600 mg Fenoprofen enthält»

17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, da» durch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ©inen nicht» toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

18. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet ₉ daß di© Zubereitung in einer für di© orale Verabreichung g®@ign©ten Form vorliegt.

19. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Tablette oder Kapsel formuliert ist«

20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung für die rektale Verabreichung geeignet ist.

21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Suppe-sitorienform zubereitet ist.

22. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt.

23· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine anaigetisch wirksame Menge eines oral zu verabreichenden, analgetisch aktiven, narkotischen Analgetikums enthält.

24. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches Analgetikum Propiramfumarat enthält.

25. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches AnaIgetikum Pentazocin-hydrochlorid, Nalbuphin- hydrochlorid, Butorphanoltartrat oder Meptazinol-hydrochlorid enthält.

26. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß sie als narkotisches Analgetikum Propoxyphen-hydrochlorid, Propoxyphen-napsylat, Codeinsulfat oder Codeinphosphat enthält.

27. Verfahren zur Auslösung des Beginns eines beschleunigten und verstärkten analgetischen und antiinflammato ri s chen Ansprechens bei einem Säugetierorganismus, der einer solchen Behandlung bedarf, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Organismus eine Dosiseinheit

einer analgetisch und antiinflanmatorisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die ein aktives Arzneimittel und ein Adjuvans zur Potenzierung d©s aktiven Arzneimittels enthält, wobei das aktive Arzneimittel Ibuprofen, Naproxen» Fenopro£en„ Indoprofenj, Diflusinal oder ©in pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer Meng© an Koffein besteht, die den Beginn der anaigetischen und antiinflammatorischen Wirkung des aktiven Arzneimittels beschleunigt und die analgetische und antiinflammatorische Wirkung des aktiven Arzneimittels verstärkt«

28. Verfahren nach Anspruch 27 ₉ dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zubereitung weiterhin eine analgetisch wirksam© Meng® eines ©ralen₉ analgetisch aktiven, narkotischen Analgetikums enthält,