DE3222809C2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen der
allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte
für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise
für die Herstellung von Pirenzepin (5,11-Dihydro-11-[(4-
methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo-
diazepin-6-on-dihydrochlorid), einem Stoff mit einer starken
ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung eines
2-Halogen-3-aminopyridins der allgemeinen Formel
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt,
mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel
in der R wie oben angegeben definiert ist und R₁ eine Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die
Methylgruppe bedeutet,
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei
zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, gebildet wird,
und nachfolgendem Ringschluß dieser Verbindung im neutralen
bzw. sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure,
bei Temperaturen von 100 bis 200°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird besonders zweckmäßig in Form eines Eintopfverfahrens
durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung
der allgemeinen Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluß
im gleichen Reaktionsgefäß nach Ansäuern des Reaktionsgemisches
auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt
wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem
Anthranilsäureester der allgemeinen Formel II erfolgt in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen
zwischen 10 bis 120°C. Als basische Kondensationsmittel
können Verbindungen wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium-
oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium-
oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium-
oder Kaliumamid oder Natriumhydroxid verwendet werden. Als
Lösungsmittel dienen beispielsweise Ethanol, Toluol, Xylol,
Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Trichlorbenzol, es kann aber
auch überschüssiger Anthranilsäurealkylester als Lösungsmittel
verwendet werden.
Der Ringschluß der gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt,
gleichgültig ob die Verbindung der allgemeinen Formel IV isoliert wird
oder das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird,
bei Temperaturen von 100 bis 200°C in einem Lösungsmittel,
vorzugsweise Trichlorbenzol und Sulfolan, bei neutralem oder
saurem pH. Bei der Durchführung als Eintopfreaktion wird das
alkalisch reagierende Reaktionsgemisch, das die Verbindung IV
enthält, angesäuert, vorzugsweise mit Schwefelsäure, worauf
der Ringschluß dann durch Erhitzen auf die gesamte Temperaturen
durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, der allgemeinen
Formel III und das basische Kondensationsmittel werden in
molaren Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuß der
Verbindung der allgemeinen Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels
eingesetzt. Die Ausbeuten der Verbindungen
der Formel IV betragen bis zu 98%, die des Endproduktes
der allgemeinen Formel I bis zu 87%.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
war bereits aus der deutschen Patentschrift 11 79 943 bekannt.
Dieses bekannte Verfahren ist ein 3-Stufen-Verfahren,
in dem zunächst ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der allgemeinen Formel II
mit einem reaktionsfähigen Nitrobenzoesäurederivat, vorzugsweise
seinem Säurehalogenid, umgesetzt, die erhaltene
Nitroverbindung reduziert und die so gewonnene Verbindung der allgemeinen
Formel IV in der Schmelze oder in Gegenwart eines hochsiedenden
Lösungsmittels, wie Paraffin oder Dekalin, gegebenenfalls in
Gegenwart eines basischen Katalysators oder von Kupferpulver,
ringgeschlossen wird. Abgesehen davon, daß die Ausbeuten
dieses Verfahrens geringer sind, wird dort auch ein schlecht
zu handhabendes und gefährliches 2-Nitro-benzoylchlorid
verwendet, während der Anthranilsäureester ein besonders
wohlfeiles Ausgangsmaterial darstellt. Zudem handelt es
sich um ein 3-Stufen-Verfahren, während nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren die Verbindungen in einer Eintopfreaktion
erhalten werden können. Auch der Ringschluß läßt sich im
neutralen oder sauren Milieu in Gegenwart der angegebenen
Lösungsmittel wesentlich besser und in höheren Ausbeuten
durchführen als bei dem bekannten Verfahren, wo in der Regel
in einer Schmelze gearbeitet wird. Die Ausbeuten des Ringschlusses
liegen beim bekannten Verfahren unter dessen des
erfindungsgemäßen Verfahrens, mit dem eine Gesamtausbeute
von 87% erreicht wird.
Es ist außerdem überraschend, daß bei der Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen
Formel III in Gegenwart starker Basen die gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden, da es bekannt ist,
daß Pyridine mit Halogenatomen in 2- oder 4-Stellung, insbesondere
im alkalischen Medium, sehr rasch in die entsprechenden
Pyridinole umgewandelt werden. Es genügt hierzu z. B. eine
alkoholische Natriumhydroxidlösung oder eine wässerige Kaliumhydroxidlösung
und Temperaturen um 90°C. Derartige Reaktionen
sind auch sonst aus der Literatur bekannt, beispielsweise beschrieb
O. von Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936,
Nr. 12, S. 2594, 2600 und 2602 die Reaktion von 2-Chlor-3-amino-pyridin
mit einer Natriummethylatlösung zu 2-Methoxy-3-amino-pyridin.
Es war daher aus den oben angeführten Gründen besonders
erstaunlich, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung
nicht nur das Halogenatom der Verbindung der allgemeinen Formel II nicht
gegen den anionischen Rest des basischen Kondensationsmittels
ausgetauscht wird, sondern daß die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
und I in einer sehr hohen Ausbeute erhalten werden.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in
das eingangs erwähnte Pirenzepin bzw. in Pirenzipin-ähnliche
Verbindungen wird in der deutschen Patentschrift 17 95 183
beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml
Xylol suspendiert. Hierzu fügt man 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-
tert.-butylat und innerhalb von etwa 25 Minuten 78,6 g
(0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzu. Anschließend
erhitzt man eine Stunde am Rückfluß, kühlt die
Reaktionsmischung auf ca. 20°C ab und fügt 100 ml Wasser
hinzu. Die Kristallsuspension wird mit konzentrierter
Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 80°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 94,3 g (95,2% der Theorie)
Fp: 169-171°C
Fp: 169-171°C
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen:
12,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 65 ml Dimethylsulfoxid
gelöst und bei Raumtemperatur 10,9 g 50%ige
Natriumamidsuspension in Toluol (= 5,45 g Natriumamid;
0,14 Mol) hinzugefügt. Anschließend läßt man innerhalb von
10 Minuten 19,7 g (0,13 Mol) 2-Aminobenzoesäure-methylester
hinzufließen und rührt 30 Minuten bei 50°C. Zur Aufarbeitung
wird auf 20°C abgekühlt, unter Stickstoffatmosphäre
100 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugefügt.
Die Kristallsuspension wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 23,9 g (96,4% der Theorie)
Fp: 170-172°C.
Fp: 170-172°C.
Anstelle von Natriumamid kann z. B. auch Lithiumamid verwendet
werden. Ausbeute: 68,4% der Theorie.
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 16,2 g (0,3 Mol)
Natriummethylat werden in 160 ml Toluol zum Kochen erhitzt
und 30 ml Lösungsmittel bis zu einer Temperatur von 100°C
abdestilliert. Man gibt 30 ml frisches Toluol zur Reaktionsmischung
hinzu und läßt beginnend bei 70°C innerhalb von
20 Minuten 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester
hinzufließen. Danach wird 4 Stunden bei 90-95°C gerührt.
Gegebenenfalls fügt man nach dieser Zeit weitere 5,4 g
(0,1 Mol) Natriummethylat hinzu und läßt bei 90-95°C
weiterreagieren.
Nach beendeter Umsetzung kühlt man auf ca. 15°C ab, saugt ab
und wäscht mit ca. 200 ml Petrolether nach. Der gut trockengesaugte
Filterrückstand wird in 250 ml Wasser suspendiert und
mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Der Kristallbrei
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 37,7 g (76,1% der Theorie)
Fp: 168-170°C
Fp: 168-170°C
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen.
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Dimethylsulfoxid
gelöst und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid
pulv. hinzugefügt. Die Mischung wird unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum
eine Stunde auf ca. 80°C erhitzt, wobei geringfügige
Mengen überdestillieren. Der Kolbeninhalt wird danach auf
50°C abgekühlt. Innerhalb von ca. 30 Minuten läßt man 78,6 g
(0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufließen, rührt
30 Minuten bei 50°C und fügt weitere 11,7 g (0,077 Mol) Ester
hinzu. Nach weiteren 2 ½ Stunden werden nochmals 11,7 g
2-Aminobenzoesäuremethylester (0,077 Mol) und 5,0 g pulv.
Natriumhydroxid (0,125 Mol) zur Reaktionsmischung gegeben
und 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt. Man
kühlt auf ca. 20°C ab, gibt 190 ml Wasser und konz. Salzsäure
bis pH 6 hinzu. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 30,7 g (31,0% der Theorie)
Fp: 168-170°C.
Fp: 168-170°C.
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml
Toluol suspendiert, 11,2 g Natriumhydridsuspension (ca.
60%ig; 0,28 Mol) und 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminosäuremethylester
hinzugefügt. Man rührt anschließend 4 Stunden bei
90°C, kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt unter Stickstoffatmosphäre
100 ml Wasser hinzufließen. Der Kristallbrei wird
mittels konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 36,8 g (74,3% der Theorie)
Fp: 168-170°C.
Fp: 168-170°C.
25,95 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (erhalten durch
Eindampfen käuflicher Tetrabutylammoniumhydroxidlösung werden
in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 9,2 g (0,072 Mol) 2-Chlor-
3-aminopyridin hinzugefügt. Beginnend bei ca. 30°C werden
innerhalb von etwa 20 Minuten 14,0 g (0,092 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester
hizugefügt, wobei unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum
gearbeitet wird. Nach beendetem Zulauf rührt
man zuerst 50 Minuten bei 50°C und danach 30 Minuten bei 70°C.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser und konz.
Salzsäure bis pH 6 hinzugegeben. Der Kristallbrei wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g (58,1% der Theorie)
Fp: 168-170°C
Fp: 168-170°C
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml
1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und 58,4 g (0,52 Mol)
Kalium-tert.-butylat hinzugefügt. Innerhalb von 30 Minuten
läßt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester
hinzutropfen und rührt eine Stunde bei 50°C. Anschließend
wird die Reaktionsmischung mit 220 ml 1,2,4-Trichlorbenzol
verdünnt. 22,8 ml konz. Schwefelsäure hinzugegeben und
unter Anlegen von Vakuum das tert.-Butanol abdestilliert.
Man rührt 24 Stunden bei 115°C und danach noch 2 Stunden
bei 160°C. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt,
die Kristallsuspension abgesaugt und mit 300 ml
Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen
wird in 670 ml 50%ig wäßr. Aceton von 50°C suspendiert,
60 ml konz. Ammoniak hinzugefügt und eine Stunde bei
ca. 50°C gerührt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen
und über Nacht bei 80°C getrocknet. Die Substanz
wird zerkleinert, in 500 ml Petrolether aufgerührt, abgesaugt
und mit Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte
Filterkuchen wird schließlich mit deionisiertem
Wasser chlorid- und sulfatfrei gewaschen und bei 80°C bis
zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 58,7 g (69,5% der Theorie)
Fp: 279-281°C Zers.
Fp: 279-281°C Zers.
Anstelle von 1,2,4-Trichlorbenzol kann z. B. auch Sulfolan
als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute: 87,4% der
Theorie.
100 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyridin
werden in 400 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert, 1 ml. konz.
Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden bei
160°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt,
mit 200 ml Petrolether nachgewaschen und der gut
trockengesaugte Filterkuchen in 670 ml 50%ig wäßr. Aceton
suspendiert. Man fügt 40 ml konz. Ammoniak hinzu, rührt
15 Minuten bei ca. 50°C, saugt anschließend ab, wäscht mit
Wasser chloridfrei und trocknet bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 65,7 g (77,0% der Theorie)
Fp: 279-280°C Zers.
Fp: 279-280°C Zers.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido-
[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Halogen-
3-aminopyridin der allgemeinen Formel
in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester
der allgemeinen Formel
in der R wie oben definiert ist und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C umgesetzt
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einem
pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen
100 und 200°C cyclisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung
nach Zusatz einer Mineralsäure,
zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und
darunter, bei 100 bis 200°C in die Verbindung der allgemeinen
Formel I überführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid,
Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder
Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat,
Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natriumamid
oder Natriumhydroxid verwendet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß molare Mengen der allgemeinen Verbindungen der Formel
II und III und des basischen Kondensationsmittels bzw.
ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III und/oder
des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823222809 DE3222809A1 (de) | 1981-07-15 | 1982-06-18 | Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3127849 | 1981-07-15 | ||
DE19823222809 DE3222809A1 (de) | 1981-07-15 | 1982-06-18 | Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3222809A1 DE3222809A1 (de) | 1983-02-03 |
DE3222809C2 true DE3222809C2 (de) | 1987-11-26 |
Family
ID=25794582
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823222809 Granted DE3222809A1 (de) | 1981-07-15 | 1982-06-18 | Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3222809A1 (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4560510A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
CA2052946A1 (en) * | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Karl G. Grozinger | Method for the preparation of 5,11-dihydro-6h-dipyrido ¬3,2-b:2', 3'-e| ¬1,4|diazepines |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3660350A (en) * | 1971-05-07 | 1972-05-02 | M & T Chemicals Inc | Flame retardant thermoplastic polymers |
-
1982
- 1982-06-18 DE DE19823222809 patent/DE3222809A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE3222809A1 (de) | 1983-02-03 |
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