DE3143592A1

DE3143592A1 - Quaternaere n,n(pfeil hoch)3(pfeil hoch)-di(ss-brompropionyl)-n',n(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-dispirotripiperaziniumsalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel mit zytostatischer wirkung

Info

Publication number: DE3143592A1
Application number: DE19813143592
Authority: DE
Inventors: Vladimir Alexandrovi&ccaron; Moskva &Ccaron;ernov; Margarita Ivanovna Dorokhova; Kira Viktorovna Levshina; Sofya Markovna Minakova; Tamara Semenovna Safonova; Olga Yakovlevna Tikhonova; Alla Nikolaevna Zamskaya
Original assignee: VNI CHIMICO FARMA
Current assignee: VNI CHIMICO FARMA
Priority date: 1981-11-03
Filing date: 1981-11-03
Publication date: 1983-05-11
Also published as: DE3143592C2; JPS58103390A; CH648560A5; JPS645597B2; US4481201A; FR2516085A1; SE440654B; FR2516085B1; SE8206728L; SE430212B; SE8206728D0; SE8106498L

Description

|nachgereicht|

-SIWhpROPIuNiiL) -w' ,N -I

QUATERNÄRE N,N³-DI(ß-BRÜMpRÖPlüNVL·)-tf',N^-DISPIROTRIPIPERA-ZINIUMSALZE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND ARZNEIMITTEL MIT ZYTOSTATISCHER WIRKUNG

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Chemie und Medizin, insbesondre auf quaternäre N,N -Di(B-

I ρ

-brompropionyl)-N ,N -dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischen Wirkung.

Zur Zeit ist eine Gruppe der Dispirotripiperaziniumderivate bekannt, wo an Endstickstoffatomen ii-Oxy- Jf -chlorpropyl-, Epoxypropyl-, Halogenalkyl-, Benzoyl-, Nitroso-, Arylsulfon- und andere Gruppen enthalten sind.

Die bekannten Dispirotripiperaziniumderivate können in Form von allgemeinen Formel dargestellt werden:

. 2 Cl"

R-N N N N-R

I a-f

worin Ia R=CH₂CHCH₂Cl, Ib R=CH₂CH₂Cl, Ic R=CH₂CH-CH₂ OH V

Id R=COC₆H₅, Ie R=NO, If R=SO₂C₆H^NH₂ bedeuten.

/Sammlung der Arbeiten des Chemisch-Pharmazeutischen Allunionsforschungsinscitutε ('.WIChPhI) "Prospidin - ein neues Zytostatikuia"; Heft III, Moskau, 1973. S. 6-14/.

Aus dieser Gruppe der Verbindungen besitzen eine hohe zytostatische Wirksamkeit die Verbindungen Ia, Ib und Ic. Jedoch erweisen sich die Substanzen Ib und Ic als unstabil, deswegen wurde zur medizinischen Anwendung ^ilS

^r..^:·..= · 1 I 3U3592

splro~/5_f2,5,2/-iiexadekan-5»12-bis(3-ciilor-2-hydro3cypropyl)-diehlorid (Ia) empfohlen, das Prospid in genannt wurde (Prospid in ist im Nationalen Krebs inst it u.t von USA unter der Nummer NSC-166100 registriert worden).

Zur Zeit wird Prospid in zur Behandlung der Kranken am Kehlkopftumor, einer Reihe anderer bösartiger Neubildungen angewandt.

Jedoch ist Prospid in bei der Behandlung der Kranken an bösartigen Neubildungen des Blutbildungssystems uneffektiv.

Dem Verfahren zur Herstellung von Prospid in wurde die - Beaktion des Dispirotripiperaziniumdichlorids mit Glyzerinepiehlorhydrin im wäßrigen Medium zugrundegelegt (Sammlung der Arbeiten von WNIchPhl "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1975, S. 14-17).

Zur Behandlung bösartiger Neubildungen wird zur Zeit eine große Menge der Arzneimittel verwandt, in welchen der Wirkstoff zu verschiedenen chemischen Verbindungen gehört (Antineoplastic and Immuno-supressive Agents, Springer-Verlag, ^Berlin-Heideloerg. New-Iork, 1974, Bd. II [l] ; Chemotherapy of solid tumors. Word Health Organization, Geneva, 1977 f²]·) Solche chemischen Verbindungen sinds

- alkylierende Verbindungen, die 2-Chloräthylamingruppen (Arzneimittel: Embichin, kelfalan, Zyklophosphamid, Leukeran α»a. [2 J, S. Ö9-9O;

- Ithylenimingruppen (Arzneimittels Thio-TEPA und dessen toaloga) [2], S. 89; '

- Mathansulf on^ruppen enthalten (Arzneimittels Jdileran a.a.) [2], S. 9Ο5

- Nitrosoalkylharnstoffderivate (Arzneimittels CCNU,

BCNU, Methylnitrosoharnstoff u. a.) [ l] , S. 65-84; [2],

- Antimetab0lite des Nuklein- und Proteinstoffwechsels

[2] , S. 90-92;

- Analoga der Pyrimidinbasen (Arzneimittel: 5-£¹luorurazil, Zytosinarabinosid a.a.) [l] , S. 193-271;

- Analoga der Purinbasen (6-Merkaptopurin, Thioguanin u.a.) [lj, S. 384-402;

- Folsäureantagonisten (Arzneimittel: kethotrexat und dessen Analoga) [l], S. 468-483;

- Antibiotika (Arzneimittel: Adriamyzin, Rubomyzin, Bleomyzin, Aktinomyzin D u. a.) [l], S. 593-614, S. 850-876, S. 582-592; [2], S. 93-95;

- aus Pflanzen isolierte Stoffe (Arzneimittel: Kolchizin, Vinblastin, Vinkristin u.a.) [l] , S. 670-694; [2], S. 92-93;

- andere Gruppen der zytοstatischen Verbindungen /Arzneimittel: Prospidin (Sammlung der Arbeiten von HNICnPhI "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973j S. 6-16), Prokarbosin [l] , S. 747-765; [2], S. 96, Platinkomplexverbindungen [l], S. 829-840; [2], S. 98/.

Mit Hilfe der vorliegenden Zytostatika (insbesondere bei deren kombinierter Anwendung) gelingt es, wesentliche Besserungen im Zustand der Kranken, und bei einigen Arten bösartiger Neubildungen (Chorionepitheliom der Gebärmutter, Berkitt- - Tumor, akute Lymphoblastenleukämie bei Kindern, Hautkrebs, Hodenseminom) eine volle Ausheilung zu erreichen. /N.S.Perewodtchkova, 7.S. Borisov. Zhurnal Vsesojuznogo Khimitsch. Obschestva (Zschr. der ehem. Allunionsgesellschaft), Bd.XVIII,

1fr. 6, 1973, S. 687-692 [^]/. Bei der Anwendung dieser Zytostatika erweist sich jedoch der therapeutische Effekt meistens als provisorisch und wird in der Regel dank der Verordnung der Dosen erreicht, die die Entwicklung solcher Nebenerscheinungen wie die Hemmung der Blutbildung, die Störung der Funktion des kagendarmkanals, der Nieren u.a. hervorrufen [2], Γ3]. Außerdem wird bei der wiederholten Anwendung der Zytostatika die Entwicklung der Arzneiresistenz gegenüber dem amgesandten Arzneimittel beobachtet.

Das Ziel der Erfindung ist die Forschung nach neuen Substanzen, die eine erhöhte biologische Effektivität besitzen, die Entwicklung des Verfahrens zu deren Herstellung sowie die Entwicklung eines Zytostatikums, das bei der Behandlung der Leukosen besonders effektiv ist.

Das gestellte Ziel wird dadurch erreicht, daß neue Verbindungen - quaternäre N,N^-Di(ß-brompropionyl)-N^f ₈-N -dispirotripiperaziniumsalze der allgemeinen Formel I

E N Ji-COCH₀CH₀Br

2X

entwickelt wurden, worin X ein, Säureanion bedeutet«

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen kristalline Pulver von weißer Farbe dar, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt besitzen, in verschiedenem Maße wasserlöslich "sind, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind. Des Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Substanzen der allgemeinen Formel I.

Krfindungs^emaß besteht das vorliegende Verfahren darin, das quaternäre N , N -Dispirotripiperazinumsalz der all-

-a- 3H3592

gemeinen Formel II

Λ/

HN N N NH \ / \ t \ ,

.2Σ

worin X ein Säureanion bedeutet, mit ß-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III:

BrCH₂COHaI III

im Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Halo£enwasserstoffakzeptors, erforderlichen falls mit darauffolgender Behandlung des Endproduktes mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV:

MeZ IV

umgesetzt wird, worin Me Met.all der Gruppe I oder II, X ein Säureanion bedeuten.

Erfindungsgemäß ist es wünschenswert, ß-Brompropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III im 10- bis 40?oigen Überschuß zu verwenden.

Erfindungsgemäß können als Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unmischbaren inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.

Als Halogenwasserstoffakzeptor können Alkali- bzw. Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise Natriumhydrogenkarbonat, Lithiumhydroxid verwendet werden.

Als Verbindung der allgemeinen Formel IV werden vorzugsweise Natriumbromid, Silbernitrat angewandt.

Erfindungsgemäß wird der Prozeß gewöhnlich in einem Temperaturenbereich von 0 ⁰C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt.

Der Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel der zytostatischen Wirkung, das als Wirkstoff N, N^-Di(B-

-brompropionyl)-N' ,N -dispirotripiperazinimdichlorid /anders

■~/5_B2,5,2/-hexadekan-dichlorid/ und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. ·

Erfindungsgemäß wird der Wirkstoff in Form von Pulver (lyophilisierte Form) benutzt.

Irfindungsgemäß beträgt der Wirkstoffgehalt im Injektionspräparat von 2 bis 5 %·

Ir findungsgemäß werden als pharmazeutisch annehmbarer Träger isotonische Natriumchloridlösung, destilliertes Wasser · oder 5fo- oder 20?&ige Glukoselösung verwandt.

Kachstehend wird eine ausführliche Beschreibung der Erfindung angeführt.

wurde von uns gefunden, daß quaternäre H₉ Sr-Di(ß-

12 i

-brqmpropionyl)-IÜ ,N -dispirotripiperazinumsalze der allgemeinen Formel I eine biologische Wirksamkeit aufweisen und als Stoffe von Interesse sein können, die eine zytostatische Wirkung besitzen.

Um die zytostatischen Eigenschaften und die Toxizität der genannten Verbindungen nachzuweisen, wurdes

1. der Einfluß der Verbindungen auf das Wachstum der transplant ierbar en Geschwülste von weißen stammlosen Satten und

2. die Wirksamkeit der Verbindungen in bezug auf Leukämien reinrassiger Mäuse,

3· akute Toxizität der Verbindungen bei deren einmaliger und wiederholter Einführung weißen stammlosen Mäusen, die in •Standardze 11 en zu je 8 Tieren untergebracht wurden_s untersucht.

Die biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Versuchen an Ratten und Mäusen untersucht.

Die zytostatische Wirksamkeit wurde an weißen Satten von 110 bis 130 g Körpergewicht sowie an weißen stammlosen und reinrassigen Mäusen von 17 bis 21 g Körpergewicht mit Impftumoren untersucht. Die Behandlung wurde 5 bis 7 Ta^e nach der Transplantation der Solidtumoren und am nächsten Tag nach der Transplantation der Leukosestämme begonnen. Bs wurden folrgende transplantierbare Geschwulststämme benutzt:

1. Satten: Jensen-Sarkom, Sarkom 45, Sarkom M-I, Sarkom 536;

2. weiße stammlose Mäuse: Sarkom 180, Sarkom AK, Sarkom. 37» Karzinom HK;

. 3· reinrassige Mäuse: Leukämie La, Leukämie L 1210 und P-38ä.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Cl" (Verbindung 1), Br"" (Verbindung 2) bedeutet, sind in der isotonischen liatriumchloridlösung gut löslich und wurden intraperitoneal eingeführt. Die Dosen der Verbindungen wurden in mg pro kg Körpergewicht des Tiers berechnet.

Da die Verbindungen der allgeineinen Formel I, worin X n-CH^CgH^SOz (Verbindung 3) bedeutet, schwer wasserlöslich sind, wurden diese peroral in For^a von mit Stärkekleister bereitgestellten Suspensionen eingeführt, und die Dosen wurden auch in mg pro kg Körpergewicht der Tiere berechnet.

Im Ergebnis der Untersuchung wurde festgestellt, daß die Verbindungen eine deutliche zytostatische Wirksamkeit an Impftumoren der Satten besitzen. Die Angaben sind in tabelle 1 eingeführt.

* β Λ

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, wurde bei der Anwendung der maximal verträglichen Dosen (MVD) der Verbindungen 1 und 2 eine wesentliche Wachstumshemmung des Jensen-Sarkoms (um 98 % bzw. 100 %) y des Sarkoms M-I (um 99 % bzw* 95 %)\ des Sarköms 45 (um 99 % bzw. 100 %), des Sarkoms 536 (um 78 % bzw. 74 %) nachgewiesen. Eine bedeutende Reduktion dieser Dosen den Hatten mit Jensen-Sarkorn wirkte sich nicht wesentlich auf der Veränderung der zytostatischen Wirksamkeit der Verbindungen 1 und 2 aus. So wurde bei der Einführung den Ratten mit Jensen-Sarkom der Verbindung 1 in einer Dosis, die ÖOmal niedriger als deren MVD ist (d, h. 2 mg/kg), und der Verbindung 2 in einer Dosis, die 20mal niedriger als deren MVD ist (d. h. 8 mg/kg) die Hemmung des Ge schwul st wachs turns um 69 % bzw. 43 % nachgewiesen.

Eine hohe zytostatische Wirksamkeit wurde auch bei der Anwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen weißen stammlosen Mäusen mit Iransplantationstumoren beobachtet. Die Angaben sind in Tabelle 2 dargestellt.

Wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, wurde bei der Einführung der Verbindungen 1 und 2 in MVD die Wachstumshemmung des Sarkoms 180 (um 66 % bzw, 52 %) , des Sarkoms 37 (um 88, % bzw. 60 %), des Sarkoms AK (um 87 % bzw. 31 %) beobachtet.

Die Wirksamkeit der Verbindungen in bezug auf Leukosen wurde nach der Überlebensdauer (Ig) der behandelten Tiere im Vergleich zur Kontroll^ruppe beurteilt. Zg - Index der Hemmung der Entwicklung der Leukosen ~ words nach der Formel berechnet ;

durchschnittliche Überlebensdauer der behandelten Tiere χ 100 .

duschscnnittliehe Überlebensdauer der Kontrolltiere

Die Verbindungen 1 und 2 wiesen eine ausgeprägte antileukämische Wirkung auf. Die Angaben sind in Tabelle 3 dargestellt·

Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Verwendung der MVD der Verbindungen 1 und 2 den Musen mit der transplantierbaren Leukämie La das Leben der behandelten Mäuse um das 3fache bzw. 2fache im Vergleich zur Kontrollgruppe verlängerte. Außerdem verlängerte die Verbindung 1 dia Überlebensdauer der Mäuse mit Leukämie L 1210 um das 1.03fache und mit Leukämie P-388 um das 2fache im Vergleich zur Kontrollgruppe .

Die Verbindung 3 wurde an Satten und Mäusen mit Transplantationstumoren bei deren peroraler Einführung untersucht. Bei der Anwendung der MVD der Verbindung 3 wurde die Wachstumshemmung des Jensen-Sarkoms (um 50 %), des Sarkoms M-I (um 49 %) und des Sarkoms 180 (um 35 %) beobachtet (siehe Tabellen 1 und 2).

Bei der untersuchung der toxischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmte man die absolute Letaldosis (DLgc), die durchschnittliche Letaldosis (DLc₀) und die MVD. Für die Verbindungen 1 und 2 wurden I&gc und ELc₀ an gesunden I5 bis 21 g schweren weißen Mäusen bei der einmaligen und wiederholten (einmal pro Tag, täglich während 7 Tage) intraperitonealen Einführung bestimmt.

Bs wurde festgestellt, daß bei der einmaligen intraperitonealen Sinführung der Verbindung 1 deren DLcq=1924 mg/kg ist, die der Verbindung 2 unter gleichen Bedingungen II50 mg/kg beträgt. DL^ der Verbindungen 1 und 2 betragen

~ 3H3592

2272 mg/kg bzw. 1250 mg/kg. Die Angaben sind in Tabelle 4 angeführt.

Bei der wiederholten Einführung betragen DLq,- und DLc₀ für die Verbindung 1 577 mg/kg bzw. 444 mg/kg* für die Verbindung 2 - 340 mg/kg bzw. 150 mg/kg. Die MVD der Verbindungen Is 2 und J sind 149 mg/kg, 125 mg/kg bzw. 83 mg/kg gleich (siehe Tabelle 4).

Di® MVD der Verbindungen 1, 2 und 3 wurde in therapeutischen Versuchen an Tieren mit Transplantationstumoren bei der mehrmaligen Einführung untersucht (siehe Tabellen 1,2)»

In einer speziellen Versuchsserie wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum bekannten Zytostatikum Prospidin (der Formel Ia) untersucht.

Was die Toxizität anbetrifft, so sind die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen weniger toxisch als Prospidin (siehe Tabelle 4).

Die erf indungsgemäßen Verbindungen sind in bezug auf transplant ierbare Mäusenleukäiaien wirksam, während Prospidin die aitwicklung der Leukämien nicht beeinflußt (siehe Tabellen 3 und 5) . ·

Wie aus Tabelle 5 zu ersehen ist₅ besteht der wesentliche Vorteil der erf indungsgemäßen Verbindungen vor Prospidin in einer hohen tnerapeutischen Wirkungsbreite. Während der chemotherapeutische Index (Ch/T) von Prospidin am Jensen-Sarkom 27 gleich ist, ist dieser für die Verbindungen 1 und 2 60 bzw. 50 gleich, d.h. er ist 2mal höher als bei Prospidin.

Von den oben genannten Verbindungen ist am wirksamsten

3 ι ' ρ

iJ₉N^-Di(ß-broikpropionyl)-li , H -dispirotripiperaziniumdichlo-₁ das als Wirkstoff eines neuen Zytostatikums vorgeschlagen

Die pharmako logische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels an Tieren (Satten und Mäuse) wurde im Vergleich zu Prospid in untersucht.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt eine bedeutende zytostatische Wirkung nicht nur bei der intraperitonealen sondern auch bei der subkutanen und int er amuskulär en Einführung. Die Angaben sind in Tabelle 6 angeführt. Außerdem ist das erfind ungsgemäße Arzneimittel wirksamer als Prospid in bei dessen peroraler Einführung den Ratten mit Jens en-S ar korn. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angeführt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt eine ausgeprägte antileukämische Wirkung, während Prospidin die Entwicklung der transplantierbaren Leukämien bei Mäusen nicht beeinflußt (siehe Tabelle 5).

Das angebotene Arzneimittel besitzt eine um das 2,5fache höhere therapeutische Wirkungsbreite als Prospidin (siehe Tabelle 5).

Bei der vergleichenden Unzersuchung der Toxizität des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Prospidins wurde festgestellt, daß dieses 2mal weniger toxisch als Prospidin ist (DLcq des vorgeschlagenen Arzneimittels bei der einmaligen Einführung den. 20 bis 21 g schweren Läusen beträgt 1924 mg/kg, während DL™ bei Prospidin unter gleichen Bedingungen 1000 mg/kg gleich ist)(siehe Tabelle 4). .

Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt einen ausgeprägteren kumulativen Effekt der toxischen Wirkung als Prospidin (siehe Tabelle 4).

Außerdem sind auch die für das angebotene Arzneimittel

η
kennzeichenden Besonderheiten der Verteilung in den Organen

und Geweben hervorzuheben. Die Angaben sind in Tabellen 8 und 9 dargestellt.

Bei der Einführung des am C markierten erfindungsgemäßen Arzneimittels muß ein höheres Niveau der Radioaktivität

im Blut als für Prospidin-C unterstrichen werden. Bine höhere Kumulation des erfindungSfaemäßen Arzneimittels wurde im Verglelcn zu Prospid in im Kehlkopf, in Trachea, in Bronchen, im Knochenmark, in der Geschwulst und Schilddrüse nachgewie-

14

sen_B Das am C markierte erfindungsgemäße Arzneimittel wird . aus dem Organismus während 24 Stunden nach der peroralen Einführung hauptsächlich mit Harn ausgeschieden, während das

14
am G markierte Prospidin eine längere Zeit im Organismus bleibt. Die Angaben sind in Tabelle IO angeführt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält den Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Das Arzneimittel kann sowohl zur parenteralen als auch zur äußerlichen Anwendung empfohlen werden.

Das Arzneimittel wird zur parenteralen !Einführung in Form ©iner Lösung für intravenöse, intramuskuläre Injektionen und Insekt ionen in die Höhlen und für die perorale Anwendung in Form von Tabletten und Kapseln benutzt.

Das In j ekt ions arzneimittel stallt eine Lösung dar₉ die den Wirkstoff in Form von Pulver (lyophilisierte Form) in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel enthält.

Als pharmazeutisch annehmares Lösungsmittel können Natriumchloridlösung, destilliertes Wasser, 5%- oder 20%ige Glukoselösung ici Frage kommen. ■ ·

-¹⁶- 3H3592

Es wird empfohlen, die Wirkstofflösung in einer Konzentration von 2 % bis 5 7° io. einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel anzuwenden.

Die Injektionslösung wird unmittelbar vor der Anwendung durch das Auflösen des sterilen Pulvers (lyophilisierte Form ) in isotonischer ETatriumchloridlösung, im. destillierten Wasser oder in 5 %- und 20>»iger Glukoselösung bereitgestellt.

Das Arzneimittel in Tablettenform stellt eine pharmazeutische Komposition dar, die den Wirkstoff und einen festen Füllstoff enthält.

Der pharmazeutische Träger für Tableten kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Saccharose, Laktose, IT atriumchlor id, Stärke, Talk besteht, für Kapseln wird Gelatine benutzt ·

Die pharmazeutische Mischung in Form von Tabletten und Kapseln enthält den Wirkstoff in einer !»!enge von 200 bis 500 mg.

Zur äußerlichen Anwendung wird das Arzneimittel in Salbenform benutzt.

Das Arzneimittel in Salbenform stellt die Mischung dar, die den Wirkstoff und eine pharmazeutisch annehmbare Salbengrundlage enthält.

Die pharmazeutische Salbengrundlage kann aus der Gruppe von Vaselin, Lanolin, Pflanzenöl ausgewählt werden.

Es wird empfohlen, die Salbe anzuwenden, die den Wirkstoff in einer Konzentration von 1 % bis 40 -fo in einer pharmazeutisch annehmbaren Salbengrundlage enthält.

Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Arzneimittel wurde in 2 Kliniken an Kranken mit verschiedener Lokalisation des Ge-

-17- . 3H3592

sehwulstprozeses untersucht, dabei wurde dessen geringe Toxizitat bestätigt.

Außerdem wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der intravenösen Einführung in Einzeldosen ¥on 500 bis 600 mg täglich (insgesamt bis 10 g, 20 Tage) von den Kranken gut vertragen wird.

Es wurde eine hohe Effektivität des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei akuter Leukose festgestellt. Es wurden 5^ Kranke beobachtet, darunter 20 Kranke mit bösartigen Blutkrankheiten. Bei allen Kranken wurde vor und nach der Behänd 1 mit.skur mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel der klinische Zustand (Allgemeinzustand, das Vorliegen der vergrößerten Lympfknoten, der vergröberten Leber und Milz) eingeschätzt. Ss wurde die Untersuchung des peripheren Bluts, des Knochenmarks, das Harns sowie der biochemischen Blutindexe und der Ingaben des Elektrokardiogramms (EKG) durchgeführt; Es wurde festgestellt, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der intravenösen Einführung in einer Dosis von 100 mg bis 1000 mg einen positiven Effekt bei 45 % der Kranken hervorrief, dabei raurde bei 20 % der Kranken mit akuten Lympho- und KyeIoblast enl€ukämien eine volle klinisch—haiaat öl og is ehe Remission erreicht«

Die vorgeschlagenen neuen Verbindungen - quaternare ltf,ir-Di(ß-brompropion;$rl)-N , N -dispirotripiperaziniumsalze - können erfindungsgemäß nach zwei Varianten hergestellt wer-

Die erste Variante des Verfahrens zur Herstellung der erfind ungs_öemäßen Verbindungen besteht darin, daß als Ausgangsverbindungen quaternare U¹ ,Di²-Dispirotripiperaziniumsalze der

obengenannten allgemeinen Formel II verwendet werden,die der Umsetzung mit Säurehai ogenid der obengenannten allgemeinen Formel III im Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors unterzogen werden.

Die Ausgangsverbindungen II und III, die im gegebenen Verfahren ausgenutzt werden, wurden früher in der Literatur beschrieben. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt (Sammlung der Arbeiten von WNIChPhI "Prospidin - ein neues Zytostatikum", Heft III, Moskau, 1973, S..14-15).

Als ß-Brompropionsäurehalogenid ist es zweckmäßig ß-Brom-" propionsäurechlorid anzuwenden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden im 10- bis 40%igen Überschuß, vorzugsweise im 15- bis 20%igen Überschuß benatzt.

Als Lösungsmittel können Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem wasserunmischbaren inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.

Als wasseranmischbares inertes organisches Lösungsmittel werden Ither und/oder Ester, beispielsweise Äther, Petroleumäther j Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform; aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol verwendet.

Als Halogenwasserstoffakzeptor können Alkali- und Erdalkalimetallsalze angewandt werden.

Vorzugsweise sind als Halogenwasser st off akzept or Natriumliydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Lithiumhydroxid zu benutzen.

Die Azylierung wird bei einem Temperaturenbereich von 0 C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt.

ft (B * ft · «

A Q '

* O β

IT&ch der Beendigung des Prozesses sind gut wasserlösliche fieaktionsprodukte, beispielsweise N_fN^-Di(ii-brompropionyl)- -U ,Κ -dispirotripiperaziniumdichlorid, aus der Äeaktionsmasse vorzugsweise durch Fällung mit einem abgekühlten niederen Alkohol, beispielsweise mit Methanol zu isolieren

Die zweite Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgeuiein^ Formel I besteht darin, daß als jkusgangsv erb indungen die nach der Variante I erhaltenen, Endprodukte benutzt werden, die einer Behandlung mit der Verbindung der Gesamtformel IV unterzogen werden :

MeX , ■ IV

worin X Metall der Gruppe I oder II, X ein Säureanion bedeuten»

■z ' ' 2

So. wird zur Herstellung von Ιί,ΙΤ -Di(ü-brompropionyl)-lT,N -

dispirotripiperaziniumdibromid oder -dinitrat als Ausgangsverbindung das früher nach der Variante 1 erhaltene N ,JSr-Di(Ii- -brompropionyl)-N ,N -dispirotripiperazsiniumdichlorid benutzt»

Als Verbindung der allgemeinen Formsl IV werden Salze der Metalle der Gruppe I oder II, beispielsweise Natriumbromid, Silbernitrat angewandt.

Die Umsetzung der obengenannten Ausgangsverbindungen wird gewöhnlich im wäßrigen Medium bei Zimmertemperatur durchgeführt .

Nach der Beendigung der fieaktion werden die Endprodukte aadb. bekannten. Verfahren isoliert·

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehend folgende Beispiele angeführt, die das erfindungsgamäße Verfahren zur Hexstellung von neuen quaternären H,N^- -DI(ß-brompropionyl)-;N^s ,N²-dispirotripiperaziniumsalze veranschaulichen.

Beispiel 1.

■ζ . I ?

Herstellung von N,N'Vui(ß-brompropionyl)-N' ,N -dispirotri-

i 2

Za einem Gemisch, aus 3 g N ,N -Dispirotripiperazinium-

piperaziniumdichlorid.
Zu einem Gemisch,
dichlorid, 1,5 g Lithiumhydroxid, 1 ml Ivasser und 10 mg Äther wird unter kräftigem Rühren und einer Temperatur von 5 bis 10⁰C eine Lösung von 5,2 g ß-Brompropionsäurechlorid in 5 ml Ithex zugegeben. Die Re akt ions masse wird bei einer Temperatur von 15 ⁰C während 2 Stunden gemischt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in 10 ml Wasser gelöst, die erhaltene wäßrige Lösung wird in (100 ml) Methanol ausgegossen. Das erhaltene Gemisch wird auf O ⁰C abgekühlt, der ausgeschiedene Kiederschalü wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet, iuan er-

■z r 2

hält 2 g N,N -Di(ß-brompropionyl)-N ,N -dispirotripiperazinium-

dichlorid in Form vom weißen kristallinen ätoff, der keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt hat, gut wasserlöslich" ist, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist. Gefunden in %: C 37,8; H 5,78; N 9,85; Cl" 12,21

^Cia^H32^Br2^C12^li4°2
Berechnet in %i C 38,10; H 5,65; N 9,89; Cl" 12,53-

Beispiel 2.

Herstellung von NjN^-MCß-brompropionyl)-!! ,N -dispirotripiperaziniumdibromid.

Variante 1: Zu einer Suspension von 15 g Ii ,1T -Dispirotripiperaziniumdibromid in 40 ml Wasser wird die Lösung aus 7,5 g Natriumbikarbonat in 40 ml Wasser zugesetzt, unter intensivem Eühren werden 8 ml ß-Brompropionylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmasse wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gemischt. Der

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^gefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Alkohol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 20 g N,N*-Di(ß-brompropionyl)-N' ,N -dispirotaipiperaziniumdibromid. Die Verbindung hat keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt, ist mäßig wasserlöslich} in Alkoholen «and anderen organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich» Gefunden in %: C 33,21; H 4,94; N 8,81; Br 48,78

Berechnet in %: C 32,95; H 4,92; N d,54; Br 48,71_o Variante II: Zu einer Lösung von 0,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen N ,N -Di(ß-brumpropionyl)-N ,N -.Dispir p<8ra2!iniumchlorids in $ ml Wasser wird die Lösung von 0,25 S Natriumbromid in 5 nil Wasser hinzugesetzt. Der ausgefallene Hied erschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gowaschen, getrocknet.

Man erhält 0,45 g N,N^~Di(ß-brompropionyl)-N'\ N²-dispiro» tripiperaziniumdibromid, das dem nach der Variante I erhaltenen Produkt ähnlich ist.

Beispiel 5.

Herstellung von N,N -Di(ß-brompropionyl)-U ,1 -dispirotripiperaziniumd initrat.

Variante I: Zu einer Lösung von 3_S5 g N,N²-DispirotripiperaziniumdiniLrat in 15 ml Wasser werden bei einer Temperatur' von 0 bis 5 ⁰C gleichzeitig 2,0 g ß-Brompropionylchlorid «and 0_s48 g Lithiumhydroxid in 6 ml Wasser zugegeben und weiter verfährt man ähnlich mit dem Bgigpiei χ. p_er ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gewaschen und getrocknet· . ■

■ζ ί P

Man erhält 3»9 g NjN^-DiCß-brompropionyl)-!! ,N -dispirotripiperaziniumdinitrat. Die Verbindung hat keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt, ist im kalten Wasser mäßig löslich, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich.

Gefunden in %: Br 25,91

Berechnet in %: Br 25,77.

Variante II: Za einer Lösung von 0,6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen N,Ν^-Di(iS-broiiipropionyl)-lT^l ,N -dispirotripiperaziniumchlorids in 6 ml Wasser wird die Lösung von 0,34 g Silbernitrat in 4 ml Wasser hinzugesetzt. Der Silbernitratniederschlag wird schnell abfiltriert, und zum Filtrat wird das gleiche Methanolvolumen zugegeben. Der Dinitratniederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Methanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 0,41 g N,N^-Di(ß-brompropionyl)-N' ,"Sf²-dispirotripiperaziniumd initrat, das demnach der Variante I erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 4.

Herstellung von N,lT*-Di(ß-brompropionyl)-lT' ,lT²-dispirotri piperazinium-di(p-toluolsulfonat).

Zu einer Suspension von 5,6ä g Ν , N -Dispirotripiperazinium-di(p-toluolsulfonat) in 10 ml Wasser werden unter energischem Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 10 ⁰C gleichzeitig portionsweise (mit solch einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur die obengenannte nicht übersteigt) die Lösung von 1 g Lithiumhydroxid in 5 ml Wasser und 4,3 g ß-Brompropionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Tem-

, » _m . Φ -m β.

-23- 3Η3592

peratur von 15 bis 18 ⁰C während 2,5 Stunden gemischt» Der Niederschlag wird abfiltriert_s mit Wasser und Alkohol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 4,2 g U_sN^-Di(ß-brompropionyl)-Nⁱ,N²»dispirotripiperazinium-di(p--toluolsulf onat) in Form vom weißen kristallinen Stoff, der keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt hat, schwer wasserlöslich ist, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich ist«

Gefunden in %: Br 19,19; 19,05

Berechnet in %: Br 19,10
Unter den mit dem Beispiel 4 ähnlichen Bedingungen erhält man:

- ausgehend von N¹,N -Dispirotripiperaziniumdijodid und ß-Brompropionylchlorid 3»7 g N,N^-I>i(ß~brompropionyl)-N ,N- -dispirotripiperaziniumdijodid in Form von Kristallen weißer Farbe, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben,, mäßig wasserlöslich, sind, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind;

J₂

- ausgehend von N ,N -Dispirotripiperazinium-dibenzolsul-

fonat und ß-Brompropionylchlorid 4,5 g N_sN^-Di(ß-brompropio-

j ₂
nyl)-N ,N -dispirotripiperazinium-dibenzolsulfonat in Form von Kristallen weißer Farbe, die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben, schwer wasserlöslich sind, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich sind;

- ausgehend von H¹, N -Dispirotripiperazinium-dimethylsulfonat und Ji-Brompropionylchlorid 3,9 g N,N^-Di(ß-brompropionyl)-N⁽ ,N -dispirotripiperazinium-dimethylsulfonat in Form von Kristallen weißer Farbe ₉ die keinen kennzeichnenden Schmelzpunkt haben, mäßig wasserlöslich sind und in organi-

NACHQEREICHT

- 24 sehen Lösungsmitteln praktisch unlöslich, sind;

I 2

- ausgehend von N ,N -Dispirotripiperaziniumdibenzoat und ß-Brompropionylchlorid 4,5 ε N,N^p-Di(ß-brorapropionyl)-N,li -dispirotripiperaziniumdibenzoat in Form von Kristallen weißer Farbe, die in V/asser und organischen Lösungsmitteln praktisch, unlöslich sind.

Tabelle 1.

Einfluß der angebotenen Verbindungen auf das V/achstum der

Impftumoren der Hatten

Nr. Geschwu-lst	Verbindung 1	Injek tionen zahl	%	Verbindung 2	Veränderung des Körper gewichts der Tiere, g	7	Dosis mg/kg intra- perito-
	Dosis mg/kg intΓα ρ er it o-			Versuch Kont rolle	+25	■ neal
	neal	4	5	6	-16	8
1 2	3	7	+90	-12	-16	149³^
L Jensen-Sarkom	160²^	7	+89	+4	+17	86
2	125	7	+86	+6	+25	88
3	90	5	+85	+20	+25	39
4	40	7	+98	+30	+5	. 21
5	20	7	+93	+4	+5	8
6	10 -	6	+dO	+10	+5	4,2
7	6	6	+81	O		2,1
ö	4	6	+69	-1	+3
9	2	7	O	-2	-12
10	1	5	+99	-3	-12	95^X)
11 Sarkom 45	125^x)	5	+99	-9	-12	83
12	ao	7	+61	-8	+13	44
13	50	7	O	-12	+13	20
14	20	6	+78	-32	-14	133^X)
15 Sarkom 536	140^X)	6	+55	-22	+i⁴	81
16	70	7	+45	-15
17	50	5	ig	+4 +7	95^X)
18 Sarkom AI-I	lll^x> 90

x)-maximal verträgliche Dosis (abgekürzt h

	Verbindung	•	2	¹H	3	t	O fl *	α β · ·	Kontrol	5	6	* 3143592	g
	Injektio nenzahl			+100	INACHQEREICHT		le	+3 ί	35*0		Ver- Kont- such rolle
				+99			+3			8 9 10
JJr.		+99			-2			+50 . -7 +3
	2	+99	25 -		+3		injek- Irr Veränderung tio- ^a des Kör nen- % pergewichts siahl der Tiere,
	5	+90		+3	Wurde
	4	+43	Verbindung 3	-12
1	5	+35	Veränderung Dosis des Körper- mg/kg gewichts der per Tiere, κ os	-12		7	• untersucht
1	5	+46	Ver	-12		7
2	4		such
3	7		H
4	7	+100	-30	-19
5	7	+96	+1	-4 ν	vurde	nioht
6		+96	+1	-4
7		+66	+14	-4			untersucht
8	6	+74	+34	-4
9	7	+52	+21	-4 t	wurde
10	7		+6
11	7	+97	+5	+21 ί	3₅xx)		untersucht
12	5			nicht
13	6				+49 +1 -3
14		-6
15	6' ·	+6
16	+6	nicht
17	-12
18	-14	6
	-15

	+8

wurde ein Versuch durchgeführt Index der Hemmung des Geschwulstwachstums

I NACHQEREtCHTf

Tabelle 2.

Erfluß der erfindungsaemäßen Verbindungen auf das Wachstum der Impftumoren der käuse

Wr.	Geschwulst	Verbindung	Injek tionen zahl	6	1	¹H	5	Veränderung des Körper gewichts der Tiere, r	Kont rolle	Verbindung 2	Injek- tio- nen- zahl
		Dosis mg/kg intra- peri-		6		+66	Ver such	7	Dosis mg/kg intra- peri-
			4	6	+74	6	-2	t one al	9
1	2	3	6	+42	-6	-5	a	4
1	Sarkom 180	262^x;)	5	+88	-4		3O3^x)	4
2		75	7	+53		-3	276	4
3		25	6	+74	-4		156.	3
4	Sarkom 37	277^x)	5	+87		-2	100	6
5		150	6	+64	-2	-3	194^X>	6
6		75	8	+62	-3		124	4
7	Sarkom AK	250^x)	6	+81		-3		4
8-		200	6	+86	-1	-3	• 184^x)	3
9		125	+42	-3	-2	142
10		75		-4	-2	■104
11	Karzinom HK	250^x)		-3
		125

- maximal verträgliche Dosis (NVD)

	Verbindung I	¹H	• « · β α	O A a Q * «Mr *	-3	Kont rolle	Dosis mg/kg per	Verbindung	3143592	3
		J NACHGEREICHT I	-6	4	OS	Insekt i o- I., nenzahl		Veränderung des Körperge wichts der Tiere, r
	2		-3	-1	5		V er- Kont- such rolle
Nr	+52		-2	-4	250^)	6 7	8 9
	+72	Veränderung des Körpergewichts der Tiere, r	-5	-2		6 +35	+3 -2
	+63	Versuch	-3	-2
·-	+23	3	-4	-9
1	+60	-5	-9.
2	+65	-2	+0,5
3	+81	+0,5
4	+75	+0,5
5	+70
6
7
a
9

V-JJ.N

' - es wurde ein Versuch durchgeführt Itt,%- Index der Henunung des Gesciiwulstwachstums

3U3592

j NACHGEREICHT

- 28 -

Tabelle 3·

Überlebenadauer der Mause mit Impfleukämien: L 1210, La und P-388 nach der Behandlung mit den Verbindungen 1 und 2 im V_ergi_eicn zu Prospid in in MVD

Arzneimittel	L 1210	¹E''⁰	0	La	¹H'*	P-388	H'"⁰
	in 'Da^en	38		in Tat,en	218	in Ta₀en I	103
Verbindung 1	10,6+2	wurde nicht un		21,2+0,1	69	19,7±0,2	un-
Verbindung 2		tersucht	11,2+0,4		wurde nicht
	8,1+0,1		0	t.ersucht	50
Prbspidin	7,7+0	6,6+0		14,ü+3
Kontrolle		6,7+0		9,7+0,1
			Tabelle 4.

Vergleichende Angaben über die l'oxizität der Verbindungen der Formel 1,2, 3 und des Prospidins (die intraperitoneale Einführung den Mäusen)

	e ininal ig	DL₉₅	mehrmalig	MVD	x)
Verbindung	-BL₃₃ DL₅₀		^DL50		¹K
	my/kg	577	mg/kg	149
Verbindung 1	2272 1924	340	444	125	82
Verbindung 2	1250 II50 -	-■	I50	_ö3xx)
Verbindung 3	- -	250	-	-
Prospidin	1200 1000	-	58

- index der Kumulation des toxischen Effekts

- bei der peroralen Einführung

NACHGEREtQHf f .

- 29 -

Tabelle 5·

Das zytostatische ϊ/irkungsspektrum. der Verbindungen 1 und 2 im Vergleich zu Prospid in

Batten

Mäuse

Jensen- üar- üar- oar-Sarkom ko.ii korn korn 45 k-l 536

£iar- Leukü- Leukä- Leukä- Ch/„
korn mie La itiie mie
IdO L 1210 P-

Verbindung
1

Verbindung

69

^K)

O³

60

50 27

Anmerkung: ++++ Hemmung des Gsschwulstwachstüms um 95 bis 100 %;

+++ um So bis 95 %',

++ um 60 bis ά'Ο %\

+ um "30 bis 60 %\

0 - Ausbleiben des Effekts.

^J Index der Hemmung des Geschnulstwachstums

' ChA₁ der chemotherapeutische Index/das Verhalten der maximal verträglichen Dosis (LVD) zur minimal effektiven Dosis (ED)/

- 30 3H3592

Tabelle 6.

Einfluß der Verbindung 1 auf das Wachstum des transplant ierbaren Jensen-Sarkoms bei der subkutanen und intramuskulären Einführung

Einfüh- Dosis der Zahl der Ein- Irr Veränderung des rungsweg Verbindung führungen % Körpergewichts der If mg/kg Tiere, r

Versuch Kontrolle

subkutan 68,6 5 +86 -6 -14

intramuskulär 3^*3 6 +78 -11 r-2

■ Tabelle 7»

Vergleichende Angaben über den Einfluß der Verbindung 1 'und des Prospidins auf das Wachstum des Jensen-Sarkoms der Ratten bei der peroralen Einführung

Arzneimittel Dosis des Zahl der Ein- I„ Veränderung des

Arzneimit- führungen „ Körpergewichts der

tels, der Tiere, g

^1112/15:6 Versuch Kontrolle

Verbindung 1 142 7 +^ -15 -4

Verbindung 2 145 7 +30 -9 -4

Tabelle 8. Verteilung der Verbindung 1-C ^x' in den Organen und Geweben der Ratten mit Sarkom Ivi-1 nach der intravenösen Einführung

Organ	nach 15 min	nach 30 min	nach 60 min	nach 24 Stun den
Kehlkopf	4,I₅ ²⁰⁰	3,43^X3C)		_Oj5axx)
fieren	10,4	5,4	2,6	0,53
Bronchen	3,4	2,83	1,7	0₈24
Trachea	7,2.9	4,62	4,64	0,6
Hypophyse	6,3	6,67	5,13	4,12
Schilddrüse	3,5	2,73	1,43	0,48
Knochenmark	3,84	6,67	5,78	0,76
Thymus	1,67	0,71	0,54	0,2
Geschwulst	1,76	0,91	0,57	0,26
Blut	1,43	0,91	0,47	■ 0,05
Leber	0,94	0,69	0,76	0,32
Milz	0,66	0,33	0,32	0,11
Lungen	0,95	0,71	0,86	0,26
Lymphknoten	0,69	0,11	0,69	0,2

^J Die Verbindung 1 ist am Diepirotripiperaziniumteil des Moleküls markiert

Koeffizienten der Differentialkumulation

- 32 - 3H3592

Tabelle 9.

14 x^
Verteilung von Prospidin-C ' in den Organen und Geweben der Ratten mit Sarkom M-I nach der intravenösen Einführung

Organ	nach 15	nach 30	nach 60	nach 24
	min	min	min	Stunden
Kehlkopf	0,42 ³^	0,32^	0,14³^	0,05^
Nieren	3,34	0,67	0,56 -	0,15
Bronchen	2,16	0,82	0,5	0,25
Trachea	0,30	0,21	0,1	0,07
Hypophyse	2,4	1,65	1,47	0,55
Schilddrüse	^X>²	1,06	0,75	0,22
Knochenmark	0,8	0,6	0,52	0,18
Thymus	0,16	0,06	0,05	0,02
Geschwulst	0,65	0,37	0,3	0,07
Blut	0,4	0,1	0,07	-0,01
Leber	1,43	0,75	0,67	0,13
Milz	0,43	0,21	0,11	0,06
Lungen	1,54	0,45	0,2	ö,O6
Lymphknoten	0,57	0,48	0,14	0,04

'Prospidin ist am Dispirotripiperaziniuiateil des Moleküls
markiert.

'Koeffizienten der Differentialkumulation.

Tabelle 10 „ Die Ausscheidung der Radioaktivität aus dem Organismus der Hatten 24 Stunden nach der intravenösen Einführung der

14 14

Verbindung 1-C und des Prospidins-C

Arzneimittel Harn Kot Insgesamt

Verbindung 1 98,3% ^J 1,6% 99,9

Prospid in 68,0% 7,0% 75,0

^x' - dO,7% werden nach 5 Stunden ausgeschieden

Claims

β β β

■ a α β » ο

■3Η3592

f NACHQEREICHTJ

" II. I... I H

, VERFAHIiM ZU DEREN HERSTELLUNG UND ARZNEIMITTEL MIT ZTIQ¹JSAT ISCHIiR 7/IRKUNG

PATENTANSPRÜCHE: 1, Quaternäre N,N -Di(ß-brompropionyl)~N',N -dispirotriplpe-

raziniunisalze der allgemeinen Formel I

BrCH₂CH₂CON^ ^N^ ^ N^ ^N-COCH₂CH₂Br

.2X~

worin X ein Säureaaion bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ljdadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Dispirotripiperaziniumsalz der allgemeinen Formel II

NH N N NH ·2Χ ~ , II

worin X ein Säureanion bedeutet, der Umsetzung mit ß-Brompropionsäurehalogenid der Gesamtformel III

BrCH₂CH₂COHaI III

im Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines Halogenwasserstoffak-

NACHGEREICHT

zeptors, falls notwendig mit darauffolgendem Behandlung des Endprodukts mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV

MeX , IV

unterzogen wird, worin Me Metall der Gruppe I oder II, X ein Säureanion bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- z e ichnet, daß ß-Broapropionsäurehalogenid der allgemeinen Formel III im Überschuß benutzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3idadurch gekennze ichnet, daß der Überschuß an ß-Brompropionsäurehalogend 10 bis 40 % beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4,dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel 7/asser oder ein Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unmischbaren inerten organischen Lösungsmittel angewandt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffakzeptor Alkali- - oder Erdalkalimetallsalze benutzt werden.

7. Verfahren nach Ansprucn 2bis 6,dadurch g e -

kennze ichnet, daß als Verbindung der Allgemeinen Formel IV Natriumbromid, Silbernitrat angewandt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 7,dadurch geke nnze ichnet, daß der Prozeß in einem 'l'emperaturenbereich von 0 ⁰C bis zur Zimmertemperatur durchgeführt wird.

9. Arzneimittel der zytostatischen Hiirkun^, dadurch

gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff IT,N^-D i(ß-br όπιο

propionyl)-N',K -dispirotripiperaziniumdichlorid und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennze iohnet, daß der Wirkstoff für Injektionen in Form von lyophilisiertem Pulver benutzt wir.d.

NACHQEREICHT

11. Arzneimittel nach Anspruch. 9 bis 10, d a d u ϊ c i g β ίε e η η ζ e i ohne t, daß der Wirkstoff gehalt im Insekt ionspräparat 2 bis 5 % beträgt.

12. Arzneimittel nach Anspruch 9 bis H₈ dadurch, gekennze ichnet, daß als pharmazeutischer Träger isotonische Natriumciil or id lösung, destilliertes Wasser oder 5- oder 20%ige Glukoselösuntä benutzt werden.