DE3136857A1 - Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
- Substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester,
- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue am A-Ring substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester gemäß Anspruch 1 Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
- Unter Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bzw. deren Oxy-Analogs sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung gesättigte, gerad- und vorzweigtkettige Gruppen mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bin zu 6 zu verstehen. Beispielsweise seien genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, i-Butyl, Benzyl und tert.-Butyl und deren Oxy-Analoge.
- Der Substituent am A-Ring kann sich in zu ion Stellungen 5, 6, 7 und 8 befinden, wobei die 5- und die 6-Stellung bevorzugt ist.
- In der canadischen PS 786.351 werden Derivate dos 1 Methyl-9H-pyrido[3.4-b]indols beschrieben, die in 3-Stellung eine Carboxamidfunktion haben Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit onnors Substituenten am A-Ring zeigen überraschenderweise in o.rgleich zu den bekannten Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in 1-Stellung im pharmakologischen Test überlegene psychotrope Eigenschaften.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Neuro psychopharmaka in der Humanmedizin verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt0 Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die am A-Ring den Substituenten aufweisen, werden entsprechende mit Halogen, insbesondere mit Chlor, Brom und Jod am A-Ring substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäure-alkylester nach an sich bekannten Methoden phsophoryliert.
- Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphortriamid gelöst und in Gegenwart eines komplexen Edelmetallkatalysators von der Klasse der Triarylphosphine, wie z.B. Palladium-tetrakis-triphenylphosphin und einer starken organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminpyridin mit einem Dialkylphosphit, wie z.B. Dimethyl-, Diethyl- oder Dipropylphosphit in der Wärme, d.h. bei Temperaturen im Bereich von 50-140 °C ungesetzt.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die am A-Ring den Substituenten C 3i c - R¹¹ aufweisen, werden ebenfalls die am A-Ring mit Halogen substituierten ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester als Aus gangsmaterial verwendet. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphortflamid gelöst bzw. suspendiert und in Gegenwart einer Bae wie Di- oder Trialkylamin, z.B. Diethylamin, Methylethylamin, Trimethylamin und Triethylamin und in Gegenwart eines komplexen Edelmetal1katalysator, wie z.B Palladium-bis-(tri-o-Tolylphosphin)-dichlorid oder Palladium-bis-(triphenylphosphin)-dichlorid oder Gemisch aus Triphenylphosphin und Palladium(II)-acetat.
- mit einem R11-substituierten Acetylon bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 40-150 °C, alkinyliert.
- Der Zusatz von Cupfer-I-Salzen wie z.B. Cupfer-I-jodid ist zweckmäßig, Zweckmäßigerweise wird die ganze Reaktion unter Luft-bzw. Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt.
- Falls R¹¹ die Methylentetrahydropyranylgruppierung darstellt, kann die Verbindung der Formel B mit oinor verdünnten Mineralsäure wie Schwefel-, Salz oder Porchlorsäure in der Wärme hydrolysiert werden, wobei dic entsprechende Hydroxyverbindung, d.h. die Propargyl verbindung entsteht.
- Die so erhaltene Propargylverbindung kann gewünschtemfalls zum Aldehyd bzw. zur 3-Oxo-1-propinylverbindung oxydiert werden. Geeignete Oxydationsmittel wird bei spielsweise Mangandioxid oder Chromsäure unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels. Bei der Oxydation mit Mangandioxid lassen sich an sich alle halogenierten Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid sowie Ketone, wie Aceton oder Methylisobutylketon und auch Pyridin sowie deren Gemische untereinander verwenden Die Oxydation mit Pyridiniumdichromat wird in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder gegebenenfalls in N-Methyl-2-pyrrolidon ausgeführt.
- Bei der Oxydation mit Chromsäure kommt des weiteren noch Essigsäure hinzu.
- Die zuvor erhaltene Propargylverbindung kann aber auch mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur chloriert werden, wobei ein Lösungsmittel an sich nicht notwendig ist, da das Thionylchlorid als Lösungsmittel fungiert. Die so erhaltene 3-Chlor-l-propinyl-Verbindung kann gewünschtenfalls anschließend nach dem zuvor beschriebenen Verfahren mit-einem-Trialkylphosphit zur entsprechenden 3-Dialkoxyphosphoryl-1-propinyl-Verbindung umgesetzt werden.
- Die zuvor erhaltene 3-Chlor-l-propinyl-Verbindung kann aber auch gewünschtenfalls mit Piperidin in Gegenwart einer starken Base bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur zur entsprechenden 3-Piperldino-l-propinylverbindung umgesetzt werden. Als starke Basen seien beißpielsweise genannt l.5-Diazabicyclot5.4. Ogundoc-5-en, Ethyldiisopropylamin, Diazabicyclononen, Diazabicyclooctan, aber auch Kaliumtert.butylat, Kaliumcarbonat, gepulvertes Kaliumhydroxyd.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die as A-Ring den Substituenten NR5R6 aufweisen, werden entsprechende mit einer Aminogruppe am A-Ring substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester nach an sich bekannten Methoden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Alkyl, Alkenyl- oder Alkinyl-halogenide, tosylate oder mesylate bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt.
- Geeignet sind an sich alle protischen und aprotischem Lösungmittel, soweit sie gegenüber den Reaktanten inert sind. Beispielsweise seien genannt aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propazol, Metane wie Aceton und Methylisobutylketon, Ether wie Glykoldimethylester und Diethylether, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon.
- Als Basen sind an sich alle starkon organischen Basen wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Ethylen-diisopropylamin, Diazabicyclo-undecen, -nonen und octen geeignet. Möglich ist aber auch die Verwendung eines Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, aber auch von Alkoholaten wie Kalium-tert.-butylat.
- Das Alkyl-, Alkinyl- oder Alkylenylhalogenid kann gegebenenfalls entsprechend der Bedeutung von R5 und sein. Entscheidend ist nur bei den ringgeschlossenem Verbindungen, daß es sich um ein nicht-geminales Dihalo-alkan und -alken handelt. Als Halogen hemmt Chlor, Brom oder Jor infrage, wobei in Fall von Chlor der Zusatz eines Cupfer-I-halogenids, wie Cupfer-I-jodid, zweckmäßig ist.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formol I, dio 79 10 am A-Ring den Substituenten CHR-OR oder OR aufweisen, werden entsprechende CHR7-OR9 oder OR -substituierte Tryptophan-alkylester mit Formaldehyd nach an sich bekannten Methoden cyclisiert. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol oder Mesitylen gelöst bzw. suspendiert und mit Paraformaldehyd erhitzt. Hierbei bildet sich ein 1.2.3.4-Tetrahydro-9H-Pyrido[3.4.-b]-indolderivat, das ohne weitere Aufarbeitung dehydriert wird.
- Die Dehydrierung der so erhaltenen Verbindungen wird gleichfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Man gibt in das Reaktionsgemisch elementaren Schwefel, dessen Menge in etwa so bemessen ist, daß sich pro Doppelbindung ein Moläquivalent Schwefel ergibt. Ein geringer Überschuß ist zweckzäßigG Das Reaktionsgemisch wird bis zu mehreren Stunden t am Rückfluß gekocht, wobei der Reaktionsverlauf dunnschichtchromatographisch verfolgt wird.
- Eine andere Methode ist die Dehydrierung mit DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) oder Chloranil in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 0--- 60 °C bei Reaktionszeiten von 0,5 - 4 Stunden.
- Eine weitere Methode ist die Dehydrierung mit Edelmetallkatalysatoren wie Platin in feinverteilter Form, Palladium-Mohr oder Palladium-Kohle in Xylol, Mesitylen oder Cumol bei 120 - 180 °C und ReaktionEzeiten von 2 - 16 Stunden.
- Die Aufarbeitung erfolgt nach allgemein bekannten Methoden wie Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw.
- Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden die Wirkstoffe in üblicher Weise allein oder unter Zusatz von Trägern, Farb-und anderen Hilfsstoffen verabreicht. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln u.ä. infrage. Hilfo- odor Trägerstoffe sind beispielsweise Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar und Pektin Beispiel 1 1,46 g 6-J-ß-Carbolin-3-carbonsäureethylester werden unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer Mischung aus 608 mg Diethylphosphit, 448 mg Triethylamin, 240 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 60 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gegeben und 12 Stunden bei 90 C gerührt. Nach Einengen bei Ölpumpenvakuum wird der Rückstand über 75 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton = 1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden über 25 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält 421 mg 6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester als 01.
- Beispiel 2 In analoger Weise werden aus den entsprechenden Jodverbindungen hergestellt: 6-Diisopropoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-Diethoxyphosphoryl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-Diethoxypnosphoryl-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 5-Diethoxyphosphoryl-B-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester, alle als Ole.
- Beispiel 3 347 mg 6-Brom-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 32 mg Palladium-bis-(tri-o-tolylphosphin)-dichlorid, 32 mg Kupfer(I)jodid, 5 ml Diethylamins 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 250 mg 3-Dimethylaminol-propin werden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 7,5 Stunden bei 80-90 °C erhitzt Nach Einengen am Ölpumpenvakuum wird der Rückstand über 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden über Präparativeschichtchromatographie getrennt und man erhält 170 mg (3-Dimethylamino-1-propinyl)-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester als Öl.
- Beispiel 4 In analoger Weise werden hergestellt: 6-(3-Dimethylamino-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester (Fp. 253-258 OC aus Ethanol), 6- (3-Diethylamino-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsoure ethylester (Fp. 270-275 °C), 5-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbongauroethylester (Fp.228-2290C u. Z.).
- Beispiel 5 1,6 g 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden zusammen mit 30 ml Diethylamin unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß zu einem Gemisch von 70 mg Kupfer(I)jodid, 70 mg Palladium(bis«tri-o-tolyljphosphin)-dichlorid, 1 ml Tetrahydropyran-2-yl-propargylether in 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gegeben. Nach 4 Stunden bei 100-120°C wird nochmals 1 ml Tetrahydropyran-2-ylpropargylether und 70 mg Kupfer(I)jodid sowie 70 mg Palladium(bisgtri-o-tolylJphosphin)dichlorid, wird nochmals 3 Stunden bei 100-120 OC gehalten.
- Anschließend wird am Ölpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol verrieben und abgesaugt. Eine kleine Probe der Kristalle wird aus Ethanol/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 40 mg 6-(3-Tetrahydropyran-2-yI-oxy-l-propinyl) -ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp. 265-268 C). Der Rest der Kristalle wird unter Beispiel 6 weiterverarbeitet Er ist noch mit 6-Bromverbindung verunreinigt.
- Beispiel 6 In analoger Weise wird hergestellt: 6- (3-Methoxy-l-propinyl) -ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-(2-Carbethoxy-l-ethinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-(Phenylethinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylesters Fp. 281-287 OC.
- Beispiel 7 1100 mg des unter Beispiel 5 dargestellten Gemisches von 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäureethylesters und 6-(3-Tetrahydropyran-2-yl-oxy-1-propinyl)-ß-carbolin 3-carbonsäureethylester werden zusammen mit 50 mi Ethanol und 10 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt Nach Verdünnen mit Wasser wird mit 2n-NaOH alkalisch gestellt und mit 2mal 50 ml Chloroform ausgeschüttelt Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 65 g Kieselgel mit Chloroform/Ethanol = 10:2 ans Elutionsmittel getrennt. Durch Zusammenfassen der entsprechenden Fraktionen und Umkristallisation aus ethanol erhält man 400 mg 6-(3-Hydroxy-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester vom Schmelzpunkt 270-275 °C.
- Beispiel 8 In gleicher Weise werden hergestellt: 5-(3-Hydroxy-l-propinyl)-ß-carboln-3-c2rbonsaurcOthyester, Fp. 268-270 OC, u. Z., 6- (3-Hydroxy-1-propinyl)-4-methyl-ß-carbolin-3-carbon säureethylester, Fp. 211-212 OC (Alkohol/Petroether).
- Beispiel 9 300 mg 6-(3-Hydroxy-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 25 ml Chloroform und 25 mi Aceton aufgeschlämmt und mit 1,4 g Mangandioxid versetzt Mach 4 Stunden Rühren wird nochmals 0,4 g Mangandioxid zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird nochmals 0,4 g Mangandioxid zugegeben und 8 Stunden gerührt. Dann wird filtriert und das Mangandioxid im Soxhlet Extraktor unter Aceton extrahiert. Nach Zusammenfassen der Filtrate.erhält man 150 mg 6-(3-Oxo-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
- (Fp. > 300°C).
- Beispiel 10 78 mg 6-(3-Hydroxy-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 2 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen zur Trockenewird in Ethanol erwärmt und abgesaugt. Durch Umkristallisation aus Eisessig/Cyclohexan erhält man 40 mg 6-(3-Chlor-lpropinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
- (Fp. 298 °C u.Z.) Beispiel 11 156 mg 6-(3-Chlor-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden mit 85 mg Piperidin und 76 mg 1.5-Diazabcyclo p5 .4 .Ojundec-5-en in 10 ml absolutem Ethanol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 1,5 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand über 25 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 51 mg 6-E3-(1-Piperidinyl)-l-propinyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
- (Fp. 215-217°C).
- Beispiel 12 460 mg 6-(3-Chlor-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester werden in 4 ml Triethylphosphit 3 Stunden bei 120-130 OC gerührt. Nach Abkühlen wird mit Äther ausgerührt und der ätherlösliche Anteil nach Eindampfen über 50 g Kieselgel mit Methylenchlorid:Ethanol = 10:2 chromatographiert. Man erhält 105 mg 6-[3-Diethoxyphosphoryl-1-propinyl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester als 01.
- Beispiel 13 383 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 15 ml Ethanol mit 0,58 ml Ethyldiisopropylamin und 0,18 ml 1.4-Dibrombutan 6 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Danach nochmalige Zugabe von 0,4 ml 1.4-Dibrombutan und 3 Stunden Rückfluß. Nach Eindampfen wird mit Wasser gewaschen und mit Ethanol ausgekocht. Nan erhält 128 mg 6-(1-Pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 259-261 OC Beispiel 14 In analoger Weise werden hergestellt: 4-Methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-earbOnsaurOm ethylester, Fp. 244-251 °C; 4-Methoxymethyl-6- (1-pyrrolidinyl) -ß-carbolin-3-ccirtonsäureethylester, Fp. 212-214 °C; 4-Ethyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethyl ester, Fp. 205-218 OC.
- Beispiel 15 3,25 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 70 ml Ethanol mit 1,7 ml 1.4-Dichlor-2-cis-buten und 4,5 g Ethyldiisopropylamin für 10 Stunden auf 50 ° erhitzt. Nach Einrühren in 250 ml Eiswasser wird der Niederschlag filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (3,4 g ; Gemisch aus Dihydropyrrol- und Pyrrolderivat) wird in 600 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zusatz von 17 g Braunstein für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,75 g Rohprodukt, das aus Aceton kristallisiert wird. Man erhält so 2,13 g 4-Methyl-6-(1-Pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 214-217 OC.
- Beispiel 16 446 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 17,5 ml absolutem Ethanol mit 410 mg 1.5-Dibrompentan und 500 mg Ethyldiisopropylamin unter Stickstoff 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 74 mg 1.5-Dibrompentan wird weitere 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Bicarbonatlösung sowie mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Alkohol, Essigester und wenig Äther erhält man 255 mg 6-(l-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester ; Fp. 255-256 C.
- Beispiel 17 In analoger Weise werden hergestellt: 4-Methyl-6-(1-piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, Fp. 215-224 OC; 4-Methoxymethyl-6- (1-piperidinyl ) -ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 163-166 °C; 5-(1-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 274-276 OC; 6-Hexamethylenimino-ß-carbolin-3-carbonsaureethylester9 Fp. 220 OC.
- 6-Hexamethylenimino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, Fp. 179°C.
- Beispiel 18 510 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 7 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0,3 ml l.5-Diaza-[5.4.0]-bicycloundec-5-en und 240 mg Allylbromid 0,5 Stunden unter Stickstoff auf 60 OC erhitzt. Danach wird eingedampft und in Essigester, Wasser verteilt Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und einaengt. Der Rückstand wird über 60 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert.
- Das polarere der beiden entstandenen Produkte wird nochmals über 60 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 9:1 als Elutionsmittel getrennt. Dabei isoliert man 200 mg 6-N-Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester Fp. 190-194 OC, Beispiel 19 In analoger Weise wird hergestellt: 5 -Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, 6-Benzylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylesterr 6-N-Allyl-4-methoxymethyl-3-carbonsäureethylester.
- Beispiel 20 93 mg 6-(N-Ethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 8 ml absolutem Ethanol mit 49 mg 1.5-Diaza-[5.4.0]bicycloundec-5-en und 50 mg Allylbromid unter Stickstoff 2 Stunden bei 70°C erhitzt. Nach Eindampfen wird in Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 80 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 12:1 als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält nach Umkristallisation aus Essigester/Äther 56 mg 6-(N-Allyl-N-etylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp. 190-192 OC).
- Beispiel 21 In analoger Weise wird hergestellt: 6- (N-Allyl-N-benzylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, 6-(N-Allyl-N-methylencarboxyethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, Fp. 156-1580C, 6-[N-Allyl-N(2,2-Diethoxyethyl)amino]-B-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 166-167-OC.
- Beispiel 22 5,5 g 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 150 ml absolutem Ethanol mit 4,68 ml Allylbromid und 6 ml Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 2,5 Stunden bei 70 °C gerührt. Nach Zufügen von 0,5 ml Allylbromid wird nochmals 30 Minuten auf 70 0 erlfärmt. Nach Abdestillieren des Ethanols wird in Essigester/gesättigter Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 3,45 g 6-(N,N-Diallylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp. 194-196 °C).
- Beispiel 23 In analoger Weise werden hergestellt: 6-(N,N-Diallylamino)-4-methyl-ß-carbolin-3-carbo säureethylester, Fp. 158-159 oC (Essigester); 6-(N,N-Diallylamino)-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsaureethylester; 6-(N,N-Diallylamino)-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (öl); 6-tN,N-Di-(2-buten-1-yl)-amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 145 OC (Essigester/Ether); 6-[N,N-Di-(2-methyl-2-propen-1-yl)-amino]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 211-212 °C (EtOH/Petrolether); 6-(N,N-Dipropargylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 229-230 °C; 6-(N,N-Dibenzylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethyl ester, Fp. 200-202 OC; 6-[N,N-Di-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-amino]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 202-203°C.
- 6-[N,N-Diallylamino]-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäurepropylester, Fp. 190-1920C; 6-[N,N-Diallylamino]-4-methyl-B-carbolin-3-carbonsäuremethylester, Fp. 146-1480C.
- Beispiel 24 255 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden mit 183 mg 2-Bromessigsäureethylester und 76 mg Kaliumcarbonat in einer Mischung aus 2 ml absolutem Dimethylformamid und 5 ml absolutem Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 40-50 oC gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und abgesaugt. Der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen. Man erhält in 60 %iger Ausbeute 6-N-Carbetoxymethylenamino]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Fp. 157-158 00.
- Beispiel 25 150 mg 6-N(5-Brompentancarbonoyl)amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 10 mg 80%igem Natriumhydrid versetzt und über Nachtgerührt. Nach Eindampfen wird mit Eisessig neutralisiert und mit Wasser verrieben. Der Rückstand wird nach Trocknen über 30 g Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält 50 mg 6-[2-Piperidon-1-yl]-B-carbolin-3-carbonsäureethylester.
- Beispiel 26 500 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 15 ml Ethanol mit 0,92 ml i-Propylbromid und 0,63 ml 1.5-Diazabicyclo-[5.4.0ff-undec-5-en 8 Stunden auf 80 C erwärmt. Nach Eindampfen wird in Essigester/gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 120 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 12:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Ethanol/ Ether in 20 %iger Ausbeute 6-N-i-Propylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Fp. 230-232 OC.
- Beispiel 27 In zu Beispiel 24 analoger Weise werden hergestellt: 6-(N-B2-Chlorethylamino7)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 165-166 OC (Essigester/Petrolether); 6-(N-B2.2-Diethoxyethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 150-151 OC (EtOH/Petrolether).
- Beispiel 28 1. Stufe Die Lösung von 21 g Indol-4-carbonsatu-emethylester in 100 ml Methylenchlorid, 24,9 ml Triethylamin und 7,34 g 4-Dimethylaminopyridin wird bei 0 OC anteilweise mit 34,2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt.
- Nach 16 Stunden bei 0 OC wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung neutralgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 35,57 g l-Tosylindol-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 145-147 C-(Diisopropylether).
- 2. Stufe Die auf 0°C abgekühlte Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 165 ml Tetrahydrofuran wird anteilweise mit 16,45 g l-Tosylindol-4-carbonsäuremethylester versetzt. Nach 30 Minuten werden nacheinander 1,9 ml Wasser, 1,9 ml 15 ziege Natronlauge und 5,7 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Nach 20 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen mit Essigsäureethylester und die Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt (15,97 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert.
- Man erhält 13,15 g 4-Hydroxymethyl-l-tosylindol vom Fp. 125-126 OC.
- 3. Stufe Zur Lösung von 13,5 g 4-Hydroxymethyl-l-tosylindol in 400 ml Methylenchlorid werden nacheinander 27 g gepulvertes Kaliumhydroxid, 27 ml Methyljodid und 2,7 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat gegeben. Heftiges Rühren für 24 Stunden. Dann wird vom Kaliumhydroxid abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (16,46 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 12,2 g 4-Methoxymethyl-l-tosylindol vom Fp. 85,5-89 0C.
- 4. Stufe Die Lösung von 2,84 g Natrium in 155 ml Ethanol wird innerhalb von 10 Minuten zur Lösung von 15,57 g 4-Methoxymethyl-l-tosylindol in 155 ml Ethanol zugetropft, anschließend wird für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, in 1,5 1 halbgesättigte, eiskalte Natriumdihydrogenphosphatlösung eingerührt, mit Essigester extrahiert und die Essigesterextrakte mit Wasser neutralgewaschen. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-20 %) chromatographiert. Man erhält 6,2 g 4-Methoxymethyl-indol als farbloses 01.
- 5. und 6. Stufe Zur Lösung von 6,2 g 4-Methoxymethylindol in 31 ml Eisessig wird bei 10 OC innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 4,25 g des Acetaldehydisopropylimins In 8,5 ml Toluol zugetropft. Nach 36 Stunden bei 0-5 OC wird in 50 ml Eiswasser eingerührt, mit Toluol extrahiert, die Wasserphase bei intensiver Eiskühlung mit 5 ml Natronlauge bis pH 12 alkalisiert, mit Ether extrahiert, mit halbgesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt (8,52 g) wird direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
- Die Lösung von 8,52 g Aminprodukt aus Stufe 5 in 425 ml Toluol und- 3,84 ml Nitroessigsäuremethylester wird unter Durchleiten eines schwachen Stickstoffstroms für 4 Stunden auf 80 OC erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 0,1 ml Salzsäure und Wasser neutralgewaschen, das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt (9,33 g) an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-20 ,) chromatographiert.
- Man erhält 7,89 g 4-Methoxymethylindol-3-[2-nitro-3-methylj-propionsäureethylester als harten Schaum.
- 7. Stufe 8.08 g 4-Methoxymethylindol-3-[2-nitro-3-methyl] propionsäureethylester werden in 320 ml Ethanol mit 10 g Raney-Nickel bei 20 Bar und Raumtemperatur hydriert.
- Nach 60 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
- Vom Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 °C Badtemperatur abdestilliert; man erhält 6,4 g 4-Methoxymethylindol-3-2-amino-3 methylj-propionsäureethylester als farbloses 01.
- 8. Stufe 6,4 g rohes 4-Methoxymethyl-3-[2-amino-3-methyl]-propionsäureethylester werden mit 0,66 g Paraformaldehyd in 140 ml Toluol für 16 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen auf 0 ° wird mit 140 ml Toluol verdünnt, mit 11 g Dichlordicyanobenzochinon versetzt und für 40 Minuten gerührt. Man verdünnt mit 500 ml Essigester, wäscht mehrmals mit verdünnter Ammoniaklösung und anschließend mit Wasser aus, trocknet, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Rohprodukt 4,81 g. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (50-100 ,) erhält man 1,78 g 5-Methoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Fp. 133-135 OC (aus Essigester) Beispiel 29 In analoger Weise, wie in Stufe 5-8 beschrieben, werden aus den entsprechenden Indolen hergestellt: 5 -Ethoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 134-136 OC (Essigester); 5-Ethoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester, Fp. 167-170 OC (Essigester); 5-Benzyloxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 192-193 OC (Essigester); 5-Benzyloxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsaure ethylester, Fp. 190-192 OC (Essigester); 5-Phenyloxy-4-me-thyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester; 5-Acetoxymethyl-4-methyl-B-carbolin-3-carbonsäureethylester.
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel 1 R3 niederes Alkyloxy mit bis zu 3 C-Atomen, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, die Gruppierung CH2OH¹, wobei R¹ niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, RA die Gruppierung NR5R6, wobei R5 und R¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl und Cycloalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, dLe substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, SH, SR7, COOR7, Nitril, CONR7R8, CHOR7OR8 und CHSR7SR8, wobei R' und R8 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten, und R5 und R6 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mit niederem Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, S'O, OR7, SR7 und NR7R substituierten, 3-7 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, bei dem ein C-Atom durch S, 0 oder NR7 substituiert sein kann, die Gruppierung wobei R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und die oben angegebene Bedeutung haben, die Gruppierung CHR7-oR9, wobei R7 und R9 gleich oder verschieden sein können und R7 die oben angegebene Bedeutung hat und R9 für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und die Gruppe sein kann, OR10 , wobei R10 für Aryl und gerad- oder verzweigtkettiges Aralkyl mit bis zu 12 C-Atomen, und die Gruppierung C # CR11, wobei R11 für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Aryl mit bis zu 12 C-Atomen, CHR7R12, wobei R7 die oben angegebene Bedeutung hat und R 2 für OR 3, N * R 5, Halogen und wobei R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, R13 für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und einen 5- oder 6-gliedrigen, O-haltigen, heterocycloschen Ring steht und R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niederes Alkyl oder gemeinsam einen Ring bilden können, bedeuten 2. 6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 3. 6-Diisopropoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 4. 6-Diethoxyphosphoryl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbon säureethylester 5. 6-Diethoxyphosphoryl-4-methoxymethyl-ß-carbolin 3-carbonsäureethylester 6. 5-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 7. 6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäuramethylester 8. 6-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 9. 6-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 10. 6-(3-Diethylamino-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 11. 5-(3-Dimethylamino-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 12. 6- (3-Tetrahydropyran-2-yl-oxy-1-propinyl)-ß-carbolin 3-carbonsäureethylester 13. 6-(3-Hydroxy-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 14. 5-(3-Hydroxy-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 15. 6-(3-Hydroxy-1-propinyl)-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 16. 6-(3-Methoxy-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 17. 6-(3-Oxo-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 18. 6-(3-Chlor-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsaureethylester 19.6-[3-(1-Piperidinyl)-1-propinyl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 20. 6-(1-Pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 21. 4-Methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 22. 4-Methoxymethyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 23. 4-Ethyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 24. 6-(1-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 25. 4-Methyl-6-(l-piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbon säureethylester .26. 4-Methoxymethyl-6- (1-piperidinyl) -ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 27. 5-(1-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 28. 6-(1-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsauremethylester 29. 6-Hexamethylenimino-ß-carbolin-3-carbonsaurecthylester 30. 6-N-Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 31. 6-(N-Ethyl-N-allylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 32. 6-(N,N-Diallylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethyl ester 33. 6-(N,N-Diallylamino)-4-methyl-ß-carboRin-3-carbonsäureethylester 34. 6-(N,N-Diallylamino)-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 35. 6-(N,N-Diallylamino)-4-methoxymethyl-ß-carbolinu3-carbonsäureethylester 36. 6-[N,N-Di-(2-buten-1-yl)amino]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 37. 6-N,N-Di-(2-methyl-2-propen-1-yl)-amino-ß-carbolin-3 -carbonsäureethylester 38. 6-(N,N-Dipropargylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 39. 6-(N-Benzyl-N-allylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 40. 6-(N,N-Dibenzylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 41. 6-eN,N-Di-(3-phenyl-2-propen-1-yl)-amino-ß-carbolin-3 -carbonsäureethylester 42. 6-[Pyrrolin-1-yl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 43. 6-[N-Carbethoxymethylenaminog-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 44. 6-[N-Allylamino-4-methoxymethyl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 4. 6-(N-g2-Chlorethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 46.6-(N-[2.2-Diethoxyethylamino])-ß-carbolin-3-carbon säureethylester 47. 6-N-Isopropylamino-R-carbolin-3-carbonsäureethylester 48. 6-[Phenylethinyl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethyl ester 49. 6-[3-Diethoxyphosphoryl-1-propinyl]-ß-carbolin 3-carbonsäureethylester 50. 5-Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsaureethylester 51. 6-(Carbethoxyethinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 52. 6-(N-Allyl-N-methylencarboxyethyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 53. 5-Methoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester 54. 5-Ethoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 55. 5-Ethoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäure methylester 56. 5-Benzyloxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 57. 5-Benzyloxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 58. 5-Phenyloxy-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 59. 6-[N-Allyl-N(2,2-diethoxyethyl)amino]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 60. 6-Benzylamino-B-carbolin-3-carbonsäureethylester 61. 6-[N,N-Diallylamino]-4-methyl-B-carbolin-3-carbonsäurepropylester 62. 6-[N,N-Diallylamino]-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester 63. 6-Hexamethylenimino-4-methyl-B-carbolin-3-carbonsauremethylester 64. 6[2-Piperidon-1-yl]-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester 65. 5-Acetoxymethyl-4-methyl-3-carbonsäureethylester 66. Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man, falls a) RA die Gruppierung dars;t.llt, einen ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylest.r der allg.-meinen Formel II worin R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Hal für Brom oder Jod stehen, in an sich bekannter Weise in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines komplexen Edelmetallkatalysators mit einem Dialkyl phosphit der Formel wobei R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umsetzt, oder -b) RA die Gruppierung C#CR¹¹ darstellt, Verbindungen der allgemeinez Formel II in am sich bekannter Weise in oigsn aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines komplexen Edelmetallkatalysators mit einem R¹¹-substituierten Acetylen, wobei R¹¹ die in Formel I angegebene Bedeutung hat Feuchtigkeitsausschluß bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umsetzt und, falls R¹¹ eine Methyltetrahydropyranylgruppierung darstellt, mit in der Wärme mit ver dünnter Mineralsäure behandelt und die so erhaltene freie 3-Hydroxy-1-propinylverbindung zur 3-oxo-1-propinylverbindung oxydiert oder mit Thionylchlorid zur 3-Chlor-1-propinylverbindung chloriert und gewünschtenfalls die so erhaltene 3-Chlor-1-propinylverbindung mit einem Trialkylphosphit der Formel POR8(OR7) zur entsprechenden 3-Dialkoxyphosphoryl 2 1-propinyl-Verbindung oder mit Piperidin in Gegen wart einer starken Base zur entsprechenden 3-Piperidino-1-propinyl-Verbindung umsetzt oder, falls c) RA die Gruppierung NR5R6 darstellt, Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R3 und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktion gemisches mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid R5(R6)Hal, wobei Hal für Chlor, Brom oder Jod steht und R5 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder, falls d) RA für CHR7-OR9 oder OR10 steht, ein Tryphtophan-alkylester derivat der allgemeinen Formel IV wobei R³, R4 und R10 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten, mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel mit Formaldehyd in der Wäre kondensiert und anschließend das intermediär erhaltene 1.2.3. 4-Tetrahydro-carbolin bei Raumtemperatur dehydriert.67. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-65 als Arzneimittel.
Priority Applications (23)
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| NO814259A NO159490C (no) | 1980-12-17 | 1981-12-14 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater. |
| DK554281A DK170504B1 (da) | 1980-12-17 | 1981-12-14 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-Carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE8181730122T DE3176650D1 (en) | 1980-12-17 | 1981-12-15 | 3-substituted beta-carbolines, process for their production and compositions containing them |
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1981
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