CH649084A5 - N-((4-(3-substituierte-pyridyl)-piperazino)-alkyl)-aza-spirodecandione. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf chemische Verbindungen mit drei heterocyclischen Komponenten, von denen die zentrale Komponente ein in 1- und 4-Stellung durch andere heterocycli-sche Systeme, wovon eines Pyridin ist, substituierter Piperazinring ist.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind psychotropische Mittel mit Vorteilen für diesen Verwendungszweckaufgrund des Fehlens von extrapyramidalen und adrenergischen Blockierungseffekten bei psychotropisch wirksamer Dosierung. Sie sind erhältlich durch Anwendung bekannter Synthesemethoden auf zweckentsprechende Ausgangsmaterialien.

Im nachstehenden sind die Strukturen von vier Verbindungen des Standes der Technik, nämlich Verbindungen Nrn. 1, 2, 3 und 6, und drei erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich den Verbindungen Nrn. 4, 5 und 7, tabellarisch zusammengefasst.

Verbindung n

B

(Nr.)

1

2

2-Pyridyl

2

3

6-Methoxy-2-pyridyl

3

4

2-pyridyl

4

4

3-Cyano-2-pyridyl

5

4

3-Cyano-2-pyridyl*

6

4

2-Pyrimidyl

7

4

3-Methoxy-2-pyridyl

*3-Methylpiperazin ist für Piperazin als zentraler Ring substituiert; B ist in der Piperazin-1-Stellung angeordnet.

Die Verbindungen Nrn. 1, 2, 3 und 6 sind unter anderem vom gleichen Strukturtyp aus der Publikation von Wu et al., „Psychosedative Agents, 2. 8-(4-substituierte-l-Piperazinylalkyl)-8-azaspiro-[4,5]-decan-7,9-dione", „Journal of Médicinal Chemistry", 1972, Bd. 15, Nr. 5, S. 477-479, worin sie mit den gleichen Nummern bezeichnet sind wie vorstehend, und aus den US-PS Nrn. 3717634, 3907801 und 3976776 von Wu et al., worin diese Substanzen als psychotropische Mittel mit typischen Eigenschaften der hauptsächlichen Tranquilizers wie Chlorpromazin aufgeführt sind, bekannt.

Die beiden letztgenannten Patentschriften beruhen auf Teilgesuchen der erstgenannten. Es wird hier ausdrücklich Bezug genommen auf die Offenbarungen der US-PS Nrn. 3717634, 3907801 und 3976776.

Die Verbindungen Nrn. 3 und 6 aus der vorstehenden Tabelle werden von Wu et al. in den Patentschriften als bevorzugte Glieder dieser Reihe bezeichnet. Es wird verwiesen auf Kol. 3, Z. 1-12 der zweitgenannten Patentschrift von Wu et al. Eine entfernt verwandte Gruppe von Verbindungen ist in einer früheren Patentschrift von Wu et al. US-PS Nr. 3398151 und im „Journal of Médicinal Chemistry", Bd. 12, S. 876-881 (1969) unter Bezugnahme auf Verbindungen der in der vorstehenden Tabelle angeführten Formel, in welcher jedoch der Substituent B ggf. substituiertes Phenyl bedeutet, offenbart.

In der US-PS Nr. 4182763 von Casten et al. wird auf die anxioly-tische Verwendung der Verbindung Nr. 6 verwiesen, wo diese als Buspirone bezeichnet ist. Auf die Offenbarung der genannten Patentschrift wird hier ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen. Für die Verwendung von Buspirone für die Behandlung von Angstneurosen wurde bereits am Datum der Einreichung der Patentanmeldung um Bewilligung der U.S. Food and Drug Administration nachgesucht.

Biologische Testdaten hinsichtlich der psychotropen Wirkung der Verbindungen Nrn. 1 bis 7 und damit einhergehende Nebenwirkungen von CNS-Depression und a-adrenergischer Blockierungswirkung sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, wobei für Vergleichszwecke die mit Chlorpromazin erhaltenen Werte angeführt sind.

Biologische Tests

I. CAR-ED50 (mg/kg Körpergewicht) ungefütterte, oral behandelte Ratte (psychotrop)

II. CAR-ED50 (mg/kg Körpergewicht) gefütterte, intraperitoneal behandelte Ratte (psychotrop)

III. AED_0i3 (mg/kg Körpergewicht) oral in Aktivitätskäfig behandelte Maus (CNS-Depression)

IV. AED_0 3 (mg/kg Körpergewicht) intraperitoneal in Aktivitätskäfig behandelte Maus (CNS-Depression)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

649 084

V. Rezeptor-Bindetest, IC50 in nM mit mit Tritium behandeltem Spirone als Ligand (psychotrop)

VI. Rezeptor-Bindetest, IC50 in nM mit mit Tritium behandeltem WB-4101 als Ligand (a-adrenergische Blockade)

VII. IC50 (|xg/ml) a-adrenergische Rezeptor-Blockierungswir-kung in vitro — Ratten-Samenblase — 1-Norepinephrin als Spasmo-gen

Verbindung (Nr.)

I

II

III

IV

V

VI

VII

1

—

22,6

—

41

—

—

2,08

2

—

>50

82

7,4

—

48

0,073

3

34

2,8

10

2,6

960

280

0,335

4

24

—

97

—

110

360

—

5

85

—

—

—

400

—

—

6

48

4,3

92

33

120

1400

3,5

7

55

—

—

—

100*

65

—

Chlorpromazin

39

4,8

—

3,6

40

31

0,0132

♦Durchschnitt von zwei Bestimmungen.

Die Tests I und II beziehen sich auf konditioniertes Vermeidungsansprechen. Daten bezüglich Test II wurden nach den in den vorstehend genannten Patentschriften und Veröffentlichungen von Wu et al. beschriebenen Methoden erhalten, wobei trainierte Ratten bei einer Standardlabordiät gehalten und intraperitoneal mit dem zu testenden Arzneimittel behandelt wurden. Der Test I ist eine Modifikation des gleichen konditionierten Verhinderungsansprechens mit der Ausnahme, dass ungefütterte Ratten verwendet und oral behandelt wurden. Ein Vergleich der Daten aus Tests I und II mit den Verbindungen Nrn. 3 und 6 und Chlorpromazin weist daraufhin, dass die erhaltenen Werte der oralen Behandlung von ungefütterten Ratten etwa dem 8- bis 12fachen (was auf weniger Wirksamkeit hinweist) derjenigen entspricht, die bei intraperitonealer Behandlung gefütterter Ratten erhalten wurde.

Der Test IV umfasst die Messung spontaner motorischer Aktivität von Mäusen als Reflexion der CNS-hemmenden oder sedativen Nebenwirkungen der geprüften Verbindung. Er wurde nach der von Wu et al. in der Veröffentlichung von 1962 beschriebenen Methode ausgeführt. Der Test III ist ähnlich, mit der Ausnahme, dass die Mäuse oral behandelt wurden. Bei Betrachtung der Daten aus den Tests III und IV für die Verbindungen Nrn. 2, 3 und 6 ist es offensichtlich, dass die intraperitoneale Verabreichung mehrfach stärkere Wirkung ergibt als orale Verabreichung. Die AED_0 3 zeigt etwa 50% Verminderung der spontanen motorischen Aktivität.

Der Test VII ist eine in vfrro-Messung der a-adrenergischen Re-zeptor-Blockierungswirkung unter Verwendung der isolierten Samenblase der Ratte, a-adrenergische Rezeptor-Blockierungswirkung ist ein unerwünschter Nebeneffekt der hauptsächlichen Tranquilizers, wie Chlorpromazin. Die starke a-adrenergische Blockierungswirkung davon ergibt sich aus den Daten in der Tabelle. Die Methode des Tests VII ist die von Wu et al. in der Veröffentlichung von 1972 beschriebene. Der ICS0-Wert entspricht der Konzentration der geprüften Verbindung in Lösung, die 50% der zusammenziehenden Wirkung von 1-Norepinephrin auf den Gewebestreifen unterdrückt. Ein niedriger Wert entspricht hoher Wirksamkeit.

Die Tests V und VI sind Rezeptorbindeversuche zur Ermittlung der Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung der Bindung eines isotrop markierten Liganden an spezifische Bindungsstellen hoher Affinität im Hirngewebe. Nach dem Stand der Technik wurden verschiedene Liganden hinsichtlich CNS-Funktion oder Potential für Nebeneffekte identifiziert. Die Fähigkeit einer Verbindung, die Bindung markierter Liganden in vitro zu unterdrücken, wird als Ausdruck der Fähigkeit der Verbindung zur Bewirkung der entsprechenden CNS-Funktion oder Nebenwirkung in vivo betrachtet.

Der Test V ist eine Bestimmung der Dopaminbindung, die neuroleptische Wirkung widerspiegelt (Burt, Creese und Snyder,

„Molec. Pharmacol.", 12: 800 [1976]; Burt, Creese und Snyder, „Science", 196: 326 [1977]; Creese, Burt und Snyder, „Science", 192: 481 [1976]). Als Testgewebe wird das Corpus striatum von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories) verwendet. Der markierte Ligand ist mit Tritium behandeltes Spipe-rone. Im Test V wird jegliche Verbindung, die wirksamer ist als Clozapine (IC50 = 1000 nM) als potentiell nützlich erachtet. Jeder Wert von weniger als 1000 nM im Test V bedeutet somit potentielle neuroleptische Nützlichkeit.

Im Test VI werden als markierter Ligand mit Tritium behandeltes (2,6-Dimethoxyphenoxyäthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan, auch als WB-4101 bezeichnet, und als Rezeptorgewebe der zerebrale Cortex von Sprague-Dawley-Ratten verwendet. WB-4101 ist ein a-adrenergisches Blockierungsmittel und hat hohe Affinität für a-adre-nergische Rezeptoren im zerebralen Cortex (Crews et al., „Science", 202: 322 [1978]; Rosenblatt et al., „Brain Res.", 160: 186 [1979]; U'Prichard et al., „Science", 199:197 [1978]; U'Prichard et al., „Molec. Pharmacol.", 13: 454 [1977]). In diesem Test werden Verbindungen mit weniger als Vio der Potenz von Phentolamin, das IC50 = 10 nM ergibt, als inaktiv erachtet. Jede Verbindung mit einem Wert von mehr als 100 nM wird somit als inaktiv bezeichnet.

Verbindung Nr. 4 ist die bevorzugte erfindungsgemässe Verbindung. Die Substanz zeigt gute Potenz in den Tests I und V hinsichtlich neuroleptischer Wirkung, und geringe Potenz in den Tests III und VI hinsichtlich der Abwesenheit sedativer Wirkung und der Abwesenheit von a-adrenergischer Blockierungswirkung. Sie unterscheidet sich vom Stand der Technik und insbesondere von der strukturell ähnlichsten Verbindung Nr. 3 hinsichtlich neuroleptischer Potenz in Test V und der Abwesenheit von sedativer Wirkung, die bei der Verbindung Nr. 3 in den Tests III und IV hoch ist. Eine geringe Neigung für diese unerwünschten Wirkungen der Verbindung Nr. 4 geht aus dem Vergleich der damit erhaltenen Werte in den Tests III und VI mit denjenigen der Verbindung Nr. 6 hervor, die für geringe Aktivitäten dieser Art bekannt ist.

Die anderen Pyridine des Standes der Technik, nämlich die Verbindungen Nrn. 1 und 2, sind sehr deutlich weniger aktiv in den Tests auf konditioniertes Vermeidungsansprechen, was aus den Daten des Tests II hervorgeht. Die Verbindung Nr. 2 ist ausserdem ein relativ starkes a-adrenergisches Blockierungsmittel (Tests VI und VII).

Jede der Verbindungen Nrn. 4, 6 und 7 sind inaktiv bei oraler Verabreichung von 20 mg/kg im Ratten-Katalepsietest (Costali, B. und Naylor, R.J., „Psychopharmacologia", 34, 233-241 [1974]), was auf geringes Potential zur Anregung extrapyramidaler Symptome (EPS) hinweist. Diese Dosierung der Verbindung Nr. 7 stellte jedoch die ALD50-Dosierung für Ratten dar. Bei Mäusen wurde der ALD50-Wert der Verbindung Nr. 7 mit einer Dosierung von 500 mg/kg bestimmt. Chlorpromazin zeigt ED5 =4,1 mg/kg im Ratten-Katalepsietest im Zusammenhang mit dessen bekannter Neigung für EPS.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können Säugetieren verabreicht werden, um deren Tranquilizer- oder neuroleptische und anxiolytische Wirkungen auf gleiche Art und in gleichen Dosierungsmengen auszuüben, wie sie für Buspirone und andere in den Patentschriften von Wu et al. beanspruchte Pyrimidine und Pyridine zweckmässig sind. Informationen hinsichtlich Dosierung, pharmazeutischer Formulierung und Verabreichung sind in den vorstehend genannten US-PS Nrn. 3976776 und 4182763 angeführt. Gleichermassen sind die Synthesemethoden der US-PS Nr. 3907801 für die Synthese der Pyridinverbindungen Nrn. 1, 2 und 3 des Standes der Technik für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen anwendbar, wobei für allgemeine Informationen in dieser Beziehung auf die US-PS Nr. 3907801 verwiesen wird.

Im nachstehenden werden besondere Ausführungsformen der Erfindung beispielsweise erläutert. Die angeführten Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die nuklearmagnetische Kernresonanz (NMR), die spektralen Eigenschaften für sowohl die Wasserstoffkerne (H NMR) als auch die 13 Molekulargewichts-Kohlenstoffisotrop-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 084

4

kerne (13C NMR) beziehen sich auf die chemischen Verlagerungen (8), ausgedrückt als Einheiten pro Million Gewichtsteile (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Der für die verschiedenen Verlagerungen in den H NMR-Spektraldaten angeführte relative Bereich entspricht der Anzahl Wasserstofifatome eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verlagerung hinsichtlich Multiplizität ist als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Triplett (t) oder Doublett von Dou-bletten (dd) mit Kupplungskonstanten (J) wo zutreffend sowohl in den spektralen H NMR- und 13C NMR-Daten angeführt. Das Format ist H NMR (Lösungsmittel): 8 (relativer Bereich, Multiplizität, J-Wert), und 13C NMR (Lösungsmittel): 8 (Multiplizität). Verwendete Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform), und im übrigen die konventionellen. Die (IR)-Spektralangaben umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm-1) mit funktionellen Gruppenidentifizierungswerten. Die IR-Bestimmungen werden entweder unter Verwendung von Kaliumbro-mid (KBr) als Verdünnungsmittel oder mit Flüssigkeiten unter Anwendung der Filmtechnik (Film) ausgeführt. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozenten ausgedrückt.

Präparat 1

8-[4~( l-Piperazinyl)butyl]-8-azaspiro-[ 4,5 ]-decan-7,9-dion

0

Die nachstehenden Materialien wurden in den angegebenen Mengenanteilen in einen 500 ml Toluol enthaltenden 1-1-Reaktions-kolben eingefüllt, und das Gemisch wurde während 18 h auf Rückflusstemperatur gehalten.

3.3-Tetramethylenglutaramid 33,4 g, 0,2 mol

1.4-Dibrombutan 43,2 g, 0,2 mol

Kaliumcarbonat 103,7 g, 0,75 mol

Nach Abschluss der Rückflussbehandlung wurden 64,6 g (0,75 mol) Piperazin zugesetzt, und die Rückflussbehandlung wurde während weiteren 7 h fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert und das Filtrat über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Unreagiertes Piperazin schied als kristalliner Festkörper aus und wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Destillation im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 180-210°C/0,13 mbar destilliert, wobei mit 38% Ausbeute 23,56 g Endprodukt erhalten wurden. Prüfung des NMR-Spektrums wies auf Verunreinigung des Endproduktes mit einem geringen Mengenanteil Piperazin hin.

Beispiel 1

2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro-[4,5]-decan-8-yl)butyl]-l-piperazi-

nyl]pyridin-3-carbonitril n-ch,ch,ch,ch,n

0

5,0 g (0,0163 mol) des nach dem Präparat 1 erhaltenen Endproduktes, 2,26 g (0,0163 mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin, 1,65 g (0,0163 mol) Triäthylamin und 40 ml Äthanol wurden in einen Druckbehälter gefüllt und dessen Leerraum vor dem Verschliessen mit Stickstoff gespült. Dann wurde der Behälterinhalt während 5 h auf 150° C erwärmt und danach über Nacht abkühlen gelassen. Der Behälterinhalt wurde entnommen und mit je 50 ml Chloroform und Wasser aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittelabdestilliert, wobei 6,27 g eines Öls erhalten wurden. Ein Teil des Öls von 5,68 g wurde in Chloroform gelöst und auf einer Säule von 240 g Siliciumdioxid absorbiert. Die Säule wurde zuerst mit 21 Chloroform entwickelt, wobei praktisch nichts von dem erwünschten Material entfernt wurde, und dann mit 2,5 1 Chloroform, enthaltend 2 Vol.-% Äthanol. Die erste Hälfte des Chloroform/Äthanol-Eluats erghab 3,4 g eines Öls, dessen NMR-Spektrum dem erwünschten Produkt entsprach, 3,14 g des Öls wurden in 25 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad abgeschreckt und mit 2,56 ml 2,99N äthanolischer Salzsäure versetzt. Der wervendete Mengenanteil Salzsäure entsprach dem stö-chiometrischen für die Bildung des Monohydrochloridsalzes des erwünschten Endproduktes benötigten Anteil.

Das Salz ergab keine Ausfällung und die Lösung wurde zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben, wobei partielle Kristallisation eintrat. Der Festkörper wurde in 250 ml Aceton gelöst, filtriert und das Filtrat in 300 ml Diäthyläther gegossen, wobei Ausfallung des erwünschten Monohydrochloridsalzes erfolgte. Dieses wurde im Vakuum bei Rückflusstemperatur des Toluols getrocknet, wobei 2,31 g Endprodukt mit F. 180-182°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

gefunden: C 62,04, H 7,29, N 15,58

IR (KBr): 1130, 1240,1360, 1440,1580,1670, 1720, 2220,2450 und 2950 cm-1

H NMR (DMSO-d6): 1,54 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66 (6, m); 4,27 (2, m); 7,04 (1, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd, 4,8 Hz, 2,0 Hz)

13C NMR (DMSO-d6): 20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19,151,96, 159,76,172,09

Präparat 2

8-[4-[2-Methyl-4-(phenylmethyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro-

[4,5 ]-decan-7,9-dion l-ch,ch,ch,ch,h ch

Nach der von Cignarella et al. in „II. Farmaco. Ed. Sc.", Bd. 34,

S. 820 beschriebenen Methode wurde 2-Methyl-4-benzylpiperazin-dimaleat hergestellt und davon wurden 16,9 g (0,04 mol) in 400 ml Acetonitril als Reaktionsmedium mit 12,1 g (0,04 mol) 8-(l-Brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4,5]-decan-7,9-dion, 16,6 g (0,12 mol) Kaliumcarbonat und einigen kristallen Kaliumjodid während 20 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Diäthyläther gelöst, unlösliches Material abfiltriert und der Äther im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand wurden 17,2 g eines Öls erhalten, die in 100 ml Äthanol gelöst, mit 11,06 ml 7,6N Salzsäure angesäuert und zur Abkühlung stehengelassen wurden. Das erwünschte Endprodukt kristallisierte als Dihydrochloridsalz mit Vt molekularem Anteil Hydrat und wurde durch Filtration gewonnen, wobei mit 80% Ausbeute 15,58 g Endprodukt mit F. 238-240° C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

gefunden: C 61,45, H 7,97, N 8,35, H20 0,57

IR: 1130,1360, 1450, 1670,1720, 2450 und 2950 cm"1 H NMR (DMSO-d6): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 (4, s); 3,50 (11, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2, bs)

Das Ausgangsmaterial 8-(l-Brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4,5]-decan-7,9-dion wurde wie im Präparat 1 vor dem Zusatz des Pipera-zinreaktanten beschrieben mit der Ausnahme hergestellt, dass der eingesetzte Mengenanteil 1,4-Dibrombutan verdoppelt wurde. Das Produkt wurde nach Abfiltrierung unlöslischen Materials aus dem heissen Reaktionsgemisch durch Verdampfung des Toluols aus dem Filtrat und Destillation des Rückstands im Vakuum isoliert, wobei mit 58% Ausbeute 35,2 g Endprodukt mit Kp. 160-167°C/0,13 mbar erhalten wurden.

J

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

649 084

Präparat 3

8-[4-( 2-Methyl-l-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro-[4,5 ]-decan-7,9-dion l-h ch.

15,58 g (0,031 mol) des Endproduktes des Präparats 2 wurden in 110 ml Wasser suspendiert und in Gegenwart von 2 g 10-Gew.-%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Zimmertemperatur unter einem Druck von 462 kPa hydriert. Nach Abschluss der Wasserstoffabsorption wurde der Katalysator abfiltriert und das Wasser aus dem Filtrat durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde aus 40 ml Äthanol umkristallisiert und auf Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 12,49 g des Dihydrochloridsalzes mit F. 215-217° C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

gefunden: C 54,48, H 8,21, N 10,64

IR (KBr): 1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 und 2950 cm"1

H NMR (DMSO-d6): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (11, m); 10,10(3, bs)

13C NMR (DMSO-d6): 13,50 q, 19,95 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39,05,43,791,44,50, 50,61 1, 54,00 d, 176,34 s

Beispiel 2

2-[4-[4- ( 7,9-Dioxo-8-azaspiro-[4,5 J-decan-8-yl ) butyl]-3-methyl-l-pìperazìnyl]pyrìdìn-3-carbonìtrìl cn,

ch.

3,38 g (0,0105 mol) des Endproduktes von Präparat 3 wurden in einem Druckbehälter, wie im Vorgehen 2 beschrieben, mit 1,46 g (0,0105 mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin in Gegenwart von 1,06 g (0,0105 mol) Triäthylamin in 40 ml Äthanol zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen 3,58 g des rohen Produktes wurden in Form eines Öls gewonnen, das in 30 ml Äthanol gelöst und mit 2M äthanolischer Salzsäure behandelt wurden. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Benzol getrocknet, wobei Kristallisation des erwünschten Endproduktes in Form des Monohydrochloridsalzes mit F. 181-183°C und den nachstehenden Analysendaten erfolgte:

gefunden: C 62,45, H 7,48, N 15,16

IR (KBr): 1135, 1350, 1440, 1580, 1670,1720, 2220, 2460 und 2950 cm"1

H NMR (DMSO-d6): 1,50 (15 m); 2,62 (4, s); 3,50 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (1, dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,45 (1, dd, 4,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, bs)

Präparat 4

8-[4-( 3-Methyl-l-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro-[ 4,5 ]-decan-7,9-dion 0

X>ct2vQ-"

o ch3

8,14 g (0,027 mol) wie in Präparat 2 beschrieben hergestelltes 8-(l-Brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4,5]-decan-7,9-dion und 5,41 g (0,054 mol) 2-Methylpiperazin wurden in 40 ml Toluol über Nacht bei Rückflusstemperatur gehalten. Das gebildete Nebenprodukt 2-Methylpiperazinhydrobromid wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 100 ml 1,5N wässeriger Salzsäure extrahiert. Aus dem wässerigen Extrakt wurde das Produkt durch Neutralisation mit Natriumhydroxid und Extraktion mit Chloroform gewonnen. Nach Trocknung und Verdampfung des Chloroforms wurde das rohe Produkt in Form von 9,76 g eines Rückstands erhalten. Destillation im Vakuum ergab 6,22 g Endprodukt mit Kp. 180-185°C/0,013 mbar. Ein Teil von 1,5 g des erhaltenen Materials wurde in 10 ml Äthanol gelöst und mit genügend äthanolischer Salzsäure zum Dihydrochloridsalz umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von 10 ml Äthanol und 35 ml Aceton umkristallisiert, wobei 1,05 g des Monohydrochloridsalzes, das als Hemihy-drat kristallisierte, mit F. 196-198° C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

gefunden: C 53,61, H 8,37, N 10,06, H20 2,57

IR (KBr): 1125,1215, 1360,1440,1670,1725, 2700 und 2950 cm"1

H NMR (DMSO-d6) ; 1,51 ( 15, m) ; 2,80 (4, s) ; 3,85 ( 11, m) ; 10,60 (3, bs)

13C NMR (DMSO-d6): 15,14 q, 20,41 t, 23,61 t, 24,56 t, 36,78 t, '37,73, 39,04, 39,30, 43,78 t, 46,90 d, 47,90 t, 52,15 t, 55,10 t, 172,10 s

Beispiel 3

2-[ 4-[4- ( 7,9-Dioxo-8-azaspiro-[ 4,5 ]-decan-8-yl)butyl}^2-methyl-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril

Zur Erzielung dieses Endproduktes wurde das Endprodukt aus dem Präparat 4 wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben mit 2-Chlor-3-cyanopyridin reagieren gelassen.

Präparat 5

2-Chlor-3-methoxypyridin

10 g (0,08 mol) 3-Methoxy-2-(lH)-pyridon, 12,4 g (0,08 mol) Phosphoroxidchlorid und 11,9 g (0,08 mol) N,N-Diäthylanilin wurden in einem Reaktionsgefäss vereinigt und während 20 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und anschliessend mit 200 ml Wasser und Eis vermischt. Das wässerige Gemisch wurde in Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Trocknungsmittel abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 160 ml siedendem Hexan extrahiert, und die Hexanextrakte wurden in noch heissem Zustand vom Rückstand abdekantiert. Die Hexanlösung wurde in Eis gekühlt, wobei 7,5 g des erwünschten Endproduktes mit F. 46-48,: C erhalten wurden.

Präparat 6

4- ( 3-Methoxy-2-pyridinyl ) piperazin

7 g (0,05 mol) 2-ChIor-3-methoxypyridin wurden in 150 ml Amylalkohol als Reaktionsmedium mit 21,5 g (0,25 mol) Piperazin in Gegenwart von 34,5 g (0,25 mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat reagieren gelassen. Das Gemisch wurde nach Trocknung des Reak-tionsgemischs durch Destillation in einem Rundkolben während 20 h bei Rückflusstemperatur gehalten und danach das Wasser eliminiert. Das Reaktionsgemisch wurde in heissem Zustand filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben und 1 g Festkörper abfiltriert. Das Chloroform wurde aus dem Filtrat abdestilliert, wobei 3,88 g des erwünschten Endproduktes anfielen, die durch Destillation gereinigt

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649 084

6

wurden und dann Kp. 120-124rC/0,13 mbar und die nachstehenden Analysendaten aufwiesen:

gefunden: C 61,72, H 8,03, N 20,83

IR (Film): 790,1020, 1110, 1210,1240, 1450, 1470, 1590, 2835 und 2940 cm-1 5

H NMR (CDC13): 1,91 (1, s); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3,84 (3, s); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz, 7,8 Hz); 7,00 (1, dd, 1,9 Hz, 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz)

Beispiel 4 10

8-f4-[4-( 3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -butyl]-8-azaspiro-[4,5J-decan-7,9 dion

(ch2)4-n

4,87 g (0,025 mol) 4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin wurden in 20 Gegenwart von 2,53 g (0,025 mol) Triäthylamin in 60 ml Äthanol als Reaktionsmedium mit 7,62 g (0,025 mol) nach dem, im Präparat 2 beschrieben, hergestellten 8-(l-Brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4,5]-decan-7,9-dion reagieren gelassen. Die Reaktion wurde in einem

Druckbehälter während 6 Vi h bei 150°C auf gleiche Art ausgeführt, wie im Präparat 2 beschrieben. Nach Abkühlung des Reaktionsbehälters auf Zimmertemperatur wurde dieser geöffnet und das Reaktionsgemisch durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 30 ml IN Natriumhydroxid und danach mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über Magnesium getrocknet und das Chloroform im Vakuum abdestilliert, wobei 10,49 g des erwünschten Produktes erhalten wurden. Das erhaltene Material wurde durch Säulenchromatographie auf einer 250 g Siliciumdioxid enthaltenden Säule und Entwicklung mit 5 Vol-% Äthanol enthaltendem Chloroform gereinigt. Aus dem Eluat wurden 5,96 g rohes Endprodukt abgetrennt und durch Lösen in 50 ml Äthanol und Behandlung der Lösung mit Chlorwasserstoff in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat mit 200 ml Diäthyläther behandelt, wobei 5,56 g des erwünschten Endproduktes in Form des Dihydrochloridsalzes mit F. 194-196°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten wurden:

gefunden: C 57,02, H 7,62, N 11,46

IR (KBr): 790,1000,1130,1240,1345,1440,1600,1665,1725, 2560, 2860 und 2950 cm"1

H NMR (DMSO-d6): 1,55 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,64 (6, m); 3,91 (3, s); 4,24 (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (l,m); 11,40 (l,bs); 11,90 (l,bs)

R

Claims (6)

1. 649 084

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel i-ch,ch,ch,ch,-h worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,

   und R3 Cyano oder Methoxy bedeuten,

   und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro-[4,5]-decan-8-yl)butyl]-l-pipera-zinyl]pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
3. 3. 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro-[4,5]-decan-8-yl)butyl]-3-methyl-l-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, als Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
4. 4. 8-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]butyl]-8-azaspi-ro-[4,5]-decan-7,9-dion als Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 Cyano bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel nh bei erhöhter Temperatur mit 2-Halogen-3-cyanopyridin in Berührung bringt und die erhaltene Verbindung ggf. zu einem Säureadditionssalz umsetzt.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer Dosierungseinheit für systemische Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als Wirkstoff in solchem Mengenanteil enthält, dass sie bei einmaliger Verabreichung eine wirksame tägliche Dosierung von 0,01 bis 40 mg Wirkstoff pro Kilogramm Lebendgewicht des Warmblüt-lers ergibt.