DE3047759A1 - Verfahren zur herstellung von (delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-n-heterocyclen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von (delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-n-heterocyclen

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DE3047759A1 DE19803047759 DE3047759A DE3047759A1 DE 3047759 A1 DE3047759 A1 DE 3047759A1 DE 19803047759 DE19803047759 DE 19803047759 DE 3047759 A DE3047759 A DE 3047759A DE 3047759 A1 DE3047759 A1 DE 3047759A1
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von #2-N-Heterocyclen
  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von iS2-N-Heterocyclen Die Verfahrensprodukte sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen geeignet, haben aber auch selbst biologische Wirksamkeit, wie z.B. als Diuretika. Das Verfahren dient insbesondere zur Einführung von A2-Oxazolin-, A2-Thiazolin-und #2-Imidazolin-Schutzgruppen in Carbonsäuren.
  • 82-N-Heterocyclen, wie z.B. #2-Oxazoline, #2-Thiazoline oder 2-Imidazoline lassen sich ausgehend von den Carbonsäuren oder ihren Derivaten und entsprechenden Aminen wie Äthanolamin, Cysteamin und 1,2-Athylendiamin nur. unter recht drastischen Bedingungen durch Erhitzen der Komponenten auf 70-2500C darstellen lA.I.Meyers et al., Angew.Chemie 88, 321 (1976); R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds Vol. V, 679; Chem. Rev. 54, 593 (1954)-7. Nach einer anderen Darstellungsmethode werden entsprechende N-Acyl-Derivate mit SOCl2, Tosylchlorid/Pyridin, H2S04, P205 oder P233 cyclisiert tJ.A.Frump, Chem.Rev. 71, 483 (19?l)J.
  • Alle diese Methoden erfordern entweder hohe Temperaturen wie Erhitzen auf 70-2500C oder verlaufen über mehrere Stufen oder verwenden zur Cyclisierung der betreffenden Amide aggressive Reagenzien ( H2S04, SOCl2, P205 oder P2S3).Eine Uberführung von empfindlichen Carbonsäuren, Estern oder Amiden, wie sie meist in den Naturstoffen vorliegen, in die entsprechenden A2-Oxazoline, #2-Thiazoline, #2-Imidazoline oder ihre höher gliedrigen Analoga ist deshalb sehr schwierig oder oft gar nicht möglich.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die genannten A2-N-Eeterocyclen unter besonders milden Bedingungen und direkt aus Carbonsäuren oder einem Carbonsäurederivat durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in technisch brauchbarer Weise herstellen lassen, wenn man die Umsetzung mit organischen Phosphinen oder organischen Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen durchführt.
  • Die als Zwischenprodukte isolierbaren oder auf anderen bekannten Wegen herstellbaren Amide oder Thioamide II (z.B.
  • N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid) können ebenfalls mit Phosphinen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen bzw. mit Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen zu den gewünschten A -N-Heterocyclen umgesetzt werden. Das vorliegende Verfahren bietet außerdem den Vorteil, auch ohne Isolierung der Zwischenprodukte hohe Ausbeuten an Heterocyclen zu erreichen.
  • Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von A2-N-Heterocyclen der allgemeinen Formel 1- in der v 1 bis 4 R1 (für v=l) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Cl-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 N-, .0- oder S-Heteroatomen, R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amins, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy.substituiertes Alkylen--(CH2-)-m,-wobei-m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH-, Rl (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Benzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen -(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann, D einen Aminorest oder eine Direktbindung, Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C1-C4-Alkyl)-imino, Z den Rest (CR6R7)n,~wobei n O bis 3 sein kann, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Di-C1-C4- alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hy-7 droxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl, R3 und R4 zusammen Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wenn R2 und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, D und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und R8 Hydroxy, einen Cl-Có-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyloxy-: oder -thio.
  • rest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4- Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7-C10-aralkylsilyloxy- oder -thiorest darstellen1 und Aminen der allgemeinen Formel III worin R21 Rg, R4, R5, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.
  • Mit R1 in der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1-19 C-Atomen sind geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-19 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decyl, insbesondere solche mit 1-6 C-Atomen gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor. Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können, wenn R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 einen Alkylrest mit 1-6 C-Atomen darstellen, so sind darunter Reste zu verstehen, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste für R2 bis R7 und R8 sind die mit 1-4 C-Atomen. Diese Alkylreste können ebenfalls substituiert sein, bevorzugt durch Hydroxy oder Amino.
  • Für Y in der Bedeutung N-Alkyl kommen Alkylreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie sie für R1 bereits genannt wurden. Als Aralkylreste R1, R2, R3, R4, Ru,6, R7 und R8 sind geradkettige und verzweigte Reste mit 7-14 C-Atomen zu verstehen, wie z.B. Benzyl, l-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, l-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, a-Naphthylmethyl, ß-Naphthylmethyl, l-(a-Naphthyl)-äthyl 2-(ß-Naphthyl)-äthyl, 4-(ß-Nap hthyl !-butyl u.s.w. Bevorzugt sind Reste mit Phenyl in der Bedeutung von Ar mit 7-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor, Chlor1 Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C 4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4- alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können.
  • Für die Reste R1, R2, R3, R4 R5 R6, R7, 8 als Aryl kommen Phenyl, a- und ß-Naphthyl, bevorzugt Phenyl, in Betracht.
  • Für R2 in der Bedeutung von Alkoxycarbonyl.kommen folgende Alkylrest für Alk in Betracht: Methyl1 Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Benzyl.
  • Dialkylaminocarbonyl in der Bedeutung von R2 soll ein Rest sein, in dem Alkyl einen geradkettigen gesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen (Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl) darstellt.
  • In - (CR6R7)n als Möglichkeit von Z kann n die Größe O bis 3 haben. Bevorzugt sind Verbindungen mit n = 0 oder 1.
  • Wenn R1 einen Cycloalkylrest mit 5-7 C-Atomen darstellt, so sind damit Reste wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Methylcyclohexyl gemeint, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor1 Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzyl oxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor substituiert sein können. Als 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen mit 1-3 N-, 0- oder S-Heteroatomen kommen'in Betracht: Pyrryl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidyl., Pyrazinyl, Pyridazinyl, Azepinyl etc.
  • In R1 (für v=2) bedeutet Arylen die Reste o-, m- oder p-Phenylen sowie alle Möglichkeiten, die für den Naphthylenrest bestehen.
  • Bevorzugte Reste sind die Phenylenreste.
  • Die gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor1 Chlor, Brom, Tri-Cl-C4-alkyleilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy, bevorzugt durch Hydroxy, Amino oder Chlor1 substituierten -(C:g2) Reste in R1 können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylenreste, wie z.B. Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Methyltrimethylen, Äthyläthylen, Äthyltetramethylen usw. darstellen, wobei m 1 bis 6 ist. BevDrzrgt sollen die Reste mit m = 1-4 sein.
  • Die Reste C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Aralkylthio, Aralkyloxy, C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thio oder Triaralkylsilyloxy- oder -thio entsprechen jeweils den bereits für R1 genannten Resten Alkyl, Aryl, Aralkyl.
  • Als Ausgangsprodukte II kommen vor allem organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, Trimesinsäure, Zitronensäure, Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure (Hydratropasäure), Brenztraubensäure, Mesoxalsäurç, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Naphthoesäure, Cyclohexancarbonsäure, Furancarbonsäure, Thiophencarbonsäure sowie die bereits definierten Ester dieser Säuren in Betracht.
  • Bevorzugte Amine III für die Cyclisierung zu 62-N-Heterocyclen sind in der 5-Ring-Reihe Äthanolamin, 2-Aminopropanol, 2-Methyl-2-amino-propanol, Tris(hydroxymethyl)-methylamin, o-Aminophenol, Cysteamin, 1,2-thylendiamin, o-Phenylendiamin, l-Amino-2-methylaminoäthan, l-Amino-2-phenylamino- oder-2-b enzylaminoäthan, und in der 6-Bing-Reihe 3-Aminopropanol, 2,3,3-Trimethyl-3-aminol-propanol, 3-Aminopropanthiol, 1 3-Diaminopropan bzw. 1,3-Diaminopropane der Formel soweit sie noch nicht namentlich genannt worden sind. n bestimmt die Ringgröße der #2-Heterocyclen der allgemeinen Formel I. So ergeben sich z.B.
  • für n = 0 2-Oxazoline, 2-Thiazoline und A2-Imldazoline, für n = 1 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazine, 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazine und Tetrahydro-pyrimidine und für n = 2 und 3 die entsprechenden 7- oder 8-gliedrigeren Ringe.
  • Als organische Phosphine Phosphoniumsalze kommen in Betracht [(R9)3P-O-R104,CF3SO3, CI, Br oder J und (R9)2 P-R10 mit R9 in der Bedeutung Aryl (Phenyl, a- oder ß-Naphthyl, vorzugsweise Phenyl), Aralkyl (mit 7-10 C-Atomen wie bereits oben angegeben), Alkyl (mit 1-6 C-Atomen, siehe Reste für R1), Cycloalkyl (mit 5-7 C-Atomen, siehe Reste für R1), O-Aryl (Phenyl, a- oder ß-Naphthyl, vorzugsweise Phenyl), O-Alkyl (mit 1-6 C-Atomen, siehe Reste für R1) und Di-(C1C4-alkyl)-amino (vorzugsweise Dimethylamino )bzw. als 0-[(C6H5)3P-O-P(C6H5)3]2CF3SO3[(CH3)2N]3P-O-[DN(CH3)2]3] 2CF3SO3 b2w.- [[(CH3)2N]3P-Cl]C104 d.h. R10= O-P(Cs,X5)3; OPgN(CH3 7; Cl.
  • Da die Reaktionsgeschwindigkeit in der oben beschriebenen Reihenfolge abnimmt, ist (Rg )3P für R9 = Aryl, vorzugsweise Phenyl,am reaktivsten. Daher sind (C6H5)3P/CCl4, (C6H5)3P/C2Cl6, e £(C6H5)3P-CgCl ; 2 [(C6H5)3P-O-P(C6H5)]2CF3SO3 bzw. 0-Br#; [(C6H5)3P-J/J;(C6H5)2P-Cl oder polymere aromatische Phosphine, in denen Triarylphosphine an eine polymere Matrix chemisch gebunden sind, bevorzugte Reagenzen.
  • Als elektrophile Komponente werden perhalogenierte Aliphaten und Aralkyle sowie Carbonylverbindungen angewandt wie CC14, CBrC13, CBr2 C121 CClBr3 CBr4, C2C16 C6H-CC13, CCl3-CO-CCl3, CC13-cH3, CHBr3, CC13 CN, CC13-CHO usw. vorzugsweise aber CCl4 und C2C16, als Azoester P11 00C-N=N-COOR mit CH3, C2H5, CH2(,'C13, vorzugsweise mit R 11= CH3, C2H5.
  • Als tert.Amine werden z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Benzyldimethylamin, Pyridin, Lutidin, Collidin, 2-Dimethylaminopyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Chinolin, 1,4-Diazobicyclo [4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) 1,4-Diazabicycloß2.2.22octan (DABCO), vorzugsweise Triäthylamin und Pyridin verwendet.
  • Die Reaktion wird in nicht- protischen absoluten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie CC14, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Essigester, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Sulfolan, vorzugsweise in Acetonitril, Pyridin oder DMF durchgeführt.
  • Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen -200C und 1000C, vorzugsweise bei +100C bis +300C.
  • Es ist zweckmäßig, pro Carboxyl- oder Estergruppe äquivalente Mengen der Aminkomponente «o-Hydroxy und -Mercaptoamin und (#-Diamin) zu verwenden. Geht man von den Amiden oder Thioamiden II aus, so entfällt natürlich die Zugabe der Aminokomponente III in molaren Mengen. Dos tert. Phosphin (vorzugsweise Triphenylphosphin) und das Elektrophil (vorzugsweise CC14 oder C2C16) werden in 2 -26 5fachem molaren Ueberschuß, vorzugsweise 3 - 4fachem molaren Uberschuß, bezogen auf die Carboxylgruppe eingesetzt. Von Phosphoniumsalzen wie /tC6H5)3P-0-P(C6H5)3Y2CF3S03 benötigt man mindestens 2 - 3 Äquivalente.
  • Von dem tert. Amin (vorzugsweise Triäthylamin) verwendet man zweckmäßigerweise ebenfalls 2-5 Äquivalente, vorzugsweise mindestens 4 Äquivalente. Ein Über schuß des Triäthylamins bewirkt nämlich eine bessere Löslichkeit der Aminsalze der Carbonsäuren.
  • Geht man von den entsprechenden Amiden des -Hydroxyamins, des £-Mercaptoamins bzw. dem Thioamid des oRydroxyamins oder schließlich dem Monoamid des Diamins aus, so benötigt man für die Cyclisierung nur die Hälfte der oben angegebenen Reagenzien.
  • Da die Reaktion von trisubstituierten Phosphinen (R ) P (vorzugsweise Triphenylphosphin) mit Halogenverbindungen, vorzugsweise CCl4, über eine ganze Serie von Reaktionsprodukten erfolgt [vgl. R.Appel, Angew. Chem. 87, ;63 (1975) und die ersten Reaktionsprodukte, z.B.
  • [(C6H5)3P-CCl4)optimal für die Cyclisierungen sind, ist es zweckmäßig, das Triphenylphosphin in Lösung (vorzugsweise in Acetonitril) langsam zu dem Gemisch der anderen Reaktionspartner zuzutropfen, um hohe Ausbeuten der gewünschten 82-N-Heterocyclen I zu erreichen.
  • Obwohl alle beschriebenen Produkte eine hohe thermische Stabilität besitzen und insbesondere auch die Behandlung mit starken Basen meist gut überstehen - 4,4-Dimathyloxazoline werden bekanntlich als Schutzgruppen für Carboxylgruppen verwendet -, so verhalten sich einige Verfahrensprodukte bei der chromatographischen Reinigung an Säulen mit den verschiedenen Adsorbentien wie Silicagel, Aluminiumoxyd, Florisil, Celite oder Kieselgur überraschend labil, wobei unter Ringöffnung Amide entstehen.
  • Mann kann diese Verbindungen aber an sehr desaktivierten Adsorbentien wie z.B. Aluminiumoxyd (A IV-V) oder Silicagel, das mit 30-40% Wasser versetzt wurdel möglichst unter Anwendung von Druck chromatographieren, ohne daß größere Mengen dieser Substanzen bei der Chromatographie zersetzt werden.
  • Beispiel 1 2-Phenyl-#2-oxazolin a) Zu 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxyäthylamin, 8,4 ml (0,06 mol) Triäthylamin und 4,3 ml (0,045 mol) Tetrachlorkohlenstoff in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei 2300 unter Rühren 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril während 3 h langsam unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur auf 270C anstieg. Nach weiteren 18 h Rühren bei 2300 wurde filtriert, die abfiltrierten Salze mit 30 ml Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft.
  • Nach Lösen des Rückstandes in Methylenchlorid und Waschen mit 2 N Natronlauge wurde getrocknet (Na 50 ) und abgedampft. Den 24 Rückstand löste man in 60 ml Toluol und verdünnte mit 80 ml Hexan, wobei Triphenylphosphinoxyd ausfiel und abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde bei 100-120°C bei 0,5mBar im Kugelrohr destilliert und 2,11 g (71,7%) reines 2-Phenyl-#2-oxazolin erhalten.
  • b) Beim analogen Ansatz mit l,8-Diaza-bicyclo£5.4.0Jundec7-en (DBU) anstelle von Triäthylamin wurde beim Extrahieren mit Hexan in guter Ausbeute ein Gemisch von 2-Phenyl-oxasolin und D3TJ erhalten, das sich aber dsrtillativ nicht trennen ließ.
  • Beim Dünnschichtvergleich im System Toluol-Essigester (1:1) hatte das 2-Phenyl-82-oxazolin den gleichen RF-Wert = 0,45 wie eine authentische Vergleichsprobe.
  • c) Zu 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxyäthylamin, 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin sowie 16,7 ml (120 mmol) Triäthylamin in 60 ml abs. N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert wurden unter Rühren bei OOC 3,8 ml (40 mmol) Tetrachlorkohlenstoff zugegeben und 1 h bei +300, 18 h bei 240C gerührt. Dann wurde nochmals auf OOC gekühlt und weitere 1,9 ml (20 mmol) CC14 zugesetzt und über Nacht gerührt. Nach Filtrat ion und Waschen mit 25 ml DMF wurden 200 ml 2 N NaOH zugesetzt und mit 6 x 120 ml CH2C12 extrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen destillierte man den Rückstand im Kugelrohr und erhielt 1,28 g (43,5%) reines 2-Phenyl-2-oxazolin.
  • d) Zu einem Gemisch von 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 1,2 ml (0,02 mol) ß-Hydroxy-äthylamin und 16,7 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 80 ml abs. Acetonitril wurde eine Suspension von 40 mmol frisch hergestelltem Triphenylphosphin-dibromid in 110 ml abs. Acetonitril bei 0 bis innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach 48 h bei 240C war neben Oxazolin immer noch N-ß-Hydroxyäthyl-benzamid bei der Dünnschichtchromatographie erkennbar. Deshalb wurden weitere 20 mmol Triphenylphosphindibromid in Acetonitril bei OOC innerhalb von 30 Minuten zugegeben und anschließend filtriert und mit Acetonitril gewaschen.
  • Nach Abdampfen des Filtrats wurde der teils kristalline Rückstand mit 200 ml CH2Cl2 und 120 ml 5 N NaOH geschüttelt und mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen der CH2C12-Phase wurde der Rückstand mit 3 x 100 ml Äther extrahiert und der Extrakt im Kugelrohr destilliert, wobei 1,3 g (44,2%) 2-Phenyl-A2-oxazolin erhalten wurden.
  • Beispiel 2 2-Benzyl-82-oxazolin a) Zu 1,79 g (0,01 mol) Phenylessigsäure, 3,14 g (0,012 mol) Triphenylphosphin und 1,39 ml (0,01 mol) Triäthylamin in 40 ml abs. Acetonitril wurden bei +8-+100C unter Rühren 0,96 ml (0,01 mol) CCl4 in 10 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft und 20 h bei 240C gerührt. Nach Abdampfen, Extraktion mit 3 x 100 ml Hexan und Kugelrohrdestillation bei 145-1500C/16 mm wurden 1,4 g (87%) reines 2-Benzyl-A2-oxazolin erhalten.
  • b) Bei einem analogen Versuch mit N,N-Diisopropyl-äthylamin anstelle von Triäthylamin wurden ca. 6596 2-Benzyl-A2-oxazolinerhalten.
  • Beispiel 3 2-Benzy;-A2-oxazolin a) Zu 3,58 g (0,02 mol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid, 5,25 g (0,02 mol) Triphenylphosphin in 65 ml abs. 1,2-Dichloräthan wurden bei 220-260C 3,483g (0,02 mol) Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml abs. 1,2-Dichloräthan innerhalb von 15 Minuten zugetropft und noch 1 h bei 240 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand bei 160-1650/ 20 mm im Kugelrohr destilliert, wobei 2,34 g rohes 2-Benzyl-82-oxazolin erhalten wurde, das aber noch ca. 10% Hydrazo-dicarbonsäure-diäthylester enthielt, das bei der Filtration in Toluol-Essigester über eine kurze Säule von Al203 (A V) entfernt wurde.
  • b) Zu 0,537 g (0,003 mol) N-ß-Hydroxyäthyl-phenylessigsäureamid und 1,25 ml (0,00'mol) Triäthylamin in 20 ml abs. Acetonitril wurde wurde eine Suspension von £(C6H5)3-0-(C6H5)2CF3S03 in 15 ml abs 1,2-Dichloräthan innerhalb von 10 Minuten bei +30C unter Rühren zugetropft und 18 h über Nacht bei 240C gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand in 30 ml 1,2-Dichloräthan mit 20 ml 2 N NaOH geschüttelt, die wäßrige Phase mit CH2C12 nachextrahiert und die organische Phase getrocknet (Na2S04). Nach Abdampfen und Ext-n's'ion des Rückstandes mit 5 x 30 ml Penten wurden 0,345 g (73%) 2-Benzyl-oxazolin erhalten, in dem noch Spuren Triphenylphosphinoxyd nachgewiesen werden konnten.
  • Beispiel 4 2-Benzyl-4,4-dimethy1-2-oxazolin Zu 2,77 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 12,59 g (0,048 mol) Triphenylphosphin und 27,6 ml (0,160 mol) N,N-Diisopropyläthylamin in 150 ml abs. Acetonitril wurden bei +30C unter Rühren 3,9 ml (0,04 mol) CC14 in 40 ml abs. Acetonitril innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten bei +40C und 24 h bei 270C wurde abgedampft, der Rückstand mit 4 x 300 ml CH2C12-Hexan extrahiert und abgedampft. Der teilweise kristalline Rückstand (6,21 g) wurde im Kugelrohr bei 145-1550C/L5 mm destilliert, wobei 2,6 g (69%) 2 reines 2-Benzyl-4,4^dimethyl-Q2-oxazolin erhalten wurden.
  • Beispiel 5 2 2-(5-Pyridyl)-4,4-dimethyl-8 -oxazolin Zu 2,46 g (0,02 mol) Nicotinsäure, 1,9 ml (0,02 mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin und 14,69 g (0,056 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +3°C innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (o,o4 mol) CC14 in 6 ml abs. Acetonitril unter Rühren zugetropft. Nach 4 h bei +9°C und 18 h bei 240C wurde filtriert, der Niederschlag mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Den teilweise kristallinen Rückstand extrahierte man mit 4 x 150 ml CH2C12-lIexan, dampfte ab und destillierte den Rückstand im Kugelrohr bei 1200C/0,5 mBar, wobei 2,6 g (73,8%) 2-(3-Pyridyl)-4,4-dimethyl-82-oxazolin erhalten wurden.
  • Beispiel. or 2-Phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-#2-oxazolin 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure, 3,39 g (0,02 mol) L-Threoninmethylester-hydrochlorid und 13,94 ml (0,1 mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitrilwurden 30 Minuten bei 240C gerührt, dann 6,75 ml (0,07 mol) CC14 zugegeben und anschließend eine Lösung von 15,74 g (0,06 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril bei 260C langsam innerhalb von 3 h zugetropft. Nach weiteren 16 h bei 240C wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat abgedampft. Nach Zugabe von 150 ml R2 0 extrahierte man mit 3 x 100 ml Äther, trocknete (Na2S04) die Ätherphase und konzentrierte auf 150 ml und schließlich auf 30 ml, wobei insgesamt 12,S g Triphenylphosphinoxyd auskristallisierten. Das Filtrat wurde abgedampft und der Rückstand (7,1 g) an 350 g Al203 (basisch, A V) mit Hexan-Toluol (1:2) chromatographiert, wobei die ersten 300 ml Eluat ca. 1 g Triphenylphosphin und die nächsten 1 ltr. Eluat 2,5 g (57%) reines 2-Phenyl-4-carbomethoxy-5-methyl-A2-oxazolin ergaben.
  • Beispiel 7 2-Benzyl-benzoxazol Zu 4,08 g (0,03 mol) Phenylessigsäure, 3,27 g (0,03 mol) o-Aminophenol, 23,6 g (0,09 mol) Triphenylphosphin und 16,6 ml (0,12 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei +30C unter Rühren und einer Argonatmosphäre 5,8 ml (0,06 mol) CC14 in wenig Acetonitril zugegeben und 20 h bei 240C gerührt. Da noch nicht alles umgesetzt war, wurden nochmals 2,9 ml (0,03 mol) CC14 bei OOC zugesetzt und 16 h bei 240C gerührt. Nach Filtration, Nachwaschen mit Acetonitril wurde abgedampft und der Rückstand in 200 ml CH2C12 und 100 ml 2 N NaOH aufgenommen und die alkalische Phase mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Trocknen (Na2S04) und Abdampfen der CH2C12-Phase, extrahierte man den Rückstand mit kochendem CH2C12-Hexan wobei nach dem Verdampfen 3,26 g braunes Ö1 erhalten wurde, das bei Destillation im Kugelrohr 2,7 g (43%) 2-Benzyl-benzoxazol ergab (C14HllNO) C Ber. 80,36, Gef. 79,87; H Ber. 5,3, Gef. 5,41; N Ber. 6,89, Gef. 6,55).
  • Beispiel 8 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin Zu 2,72 g (0,02 mol) Phenylessigsäure, 1,53 ml (0,02 mol) 3-Hydroxy-l-propylamin, 14,688 g (0,056 mol) Triphenylphosphin und 22,2 ml (0,16 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei OOC unter Rühren und unter Argon innerhalb von 10 Minuten 3,9 ml (0,04 mol) CC14 in 10 ml abs. Acetonitril zugetropft. Nach 72 h Rühren bei 240C wurde filtriert, mit abs. Acetonitril gewaschen und abgedampft. Der Rückstand wurde mehrfach mit CE2C12-Hexan heiß extrahiert und die Extrakte nach Filtration im Kugelrohr destilliert, wobei 1,8 g (51,4%) reines 2-Benzyl-5,6-dihydro-4H-113-oxazin erhalten wurden (C Ber. 75,4, Gef.
  • 75,33; H Ber. 7,48, Gef. 7,75; N Ber. 7,99, Gef. 7,81).
  • Beispiel 9 2-Phenyl-å2-thiazolin Zu 3,66g(0,03 mol) Benzoesäure, 3,41 g (0,03 mol) 8-Mercaptoäthylamin-hydrochlorid, 16,63 ml (0,12 mol) Triäthylamin und 23,599 g (0,09 mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril wurden bei OOC innerhalb von 15 Minuten 5,8 ml (0,06 mol) CC14 in 20 ml Acetonitril unter Rühren und unter Argon zugetropft und 16 h bei 240C gerührt. Da dann noch immer Amid nachzuweisen war, wurden bei OOC weitere 4,2 ml (0,03 mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 mol) CC14 zugegeben und nochmals 18 h bei 220C gerührt.
  • Nach Aufarbeitung mit CH2C12, 2 N NaOH wurde der organische Rückstand mit 4 x 150 ml Toluol ausgekocht, die Extrakte abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 2,2 g (45%) reines 2Phenyl 82-thiazolin erhalten wurden.
  • Beispiel 10 2-Phenyl-A2-imidazolin Zu einer Lösung von 1,34 ml (0,02 mol) 1,2-Diaminoäthan, 4,8 ml (0,05 mol) CC14 und 8,36 ml (0,06 mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Acetonitril wurde innerhalb von 6 h eine Lösung von 2,44 g (0,02 mol) Benzoesäure und 12,58 g (0,048 mol) Triphenylphosphin in 200 ml abs. Acetonitril unter lebhaftem Rühren und unter Argon zugetropft, wobei sich nach ca. 1,5 h ein weißer Niederschlag bildete. Nach weiteren 18 h bei 240C wurde abgedampft und der Rückstand mit CH2C12/20% NaOH aufgenommen und mehrfach mit CH2C12 nachextrahiert. Nach Abdampfen der CH2C12-Extrakte und Kugelrohrdestillation bei 180-1900C/lmBar wurden 1,34 g (46,9%) reines 2-Phenyl-82-imidazolin erhalten.
  • Beispiel 11 l-Methyl-2-phenyl-â2-imidazolin Bei dem analogen Versuch unter Verwendung von N1-Methyl-1,2-diaminoäthan anstelle von 1,2-Diaminoäthan wurden nach der Destillation 1,6 g (50%) 1-Methyl-2-phenyl-å2-imidazolin erhalten.
  • Beispiel 12 2-Anilino-t2-oxazolin Zu 3,6 g (0,02 Mol) N-2-Hydroxyäthyl-NLphenyl-harnstoff, 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin, 5,8 ml (0,06 Mol) CC14 in 100 ml abs.
  • Acetonitril-pyridin (1:1) wurden unter Rühren 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin-in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin während 3 Stunden bei +100 zugetropft und über Nacht bei 200 gerührt. Nach Abdampfen wurde der Rückstand mit CH2C12/ 20%NaOH aufgenommen und mehrfach nur CCla extrahiPrt. Nach Trocknen und Abdampfen der CE2C12-Extrakte wurde der Rückstand mit heißem Wasser extrahiert und die sich beim Erkalten abscheidenden Kristalle nochmals aus Diisopropyläther umkristallisiert.
  • Schp. 117-119°. Ausbeute 0,81 g (50%).
  • Beispiel 13 2-Anilino-2-thiazolin Die Substanz wurde ausgehend von N-2-Mercaptoäthyl-N'-phenylharnstoff völlig analog zu Beispiel 12 hergestellt.
  • 2-Anilino-2-thiazolin wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.
  • Schp. 168-169°. Ausbeute 40%.
  • Beispiel 14 2-Benzyl-82-4,5,6,7-tetrahydro-oxazepin Zu 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure, 0,89 g (0,01 Mol) 4-Amino-l-butanol, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CC14 in 100 ml abs. Acetonitrilpyridin (3:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril während 8 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde abgedampft und der Rückstand mehrfach mit Hexan bzw. CH2C12-Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden im Kugelrohr bei 1500/1 mBar destilliert, wobei 0,85 g (45%) 2-Benzyl-A2-4,5,6,7-tetrahydrooxazepin als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Beispiel 15 2,4-Diphenyl-å2-oxazolin Zu 1,22 g (0,01 Mol) Benzoesäure und 1,37 g (0,01 Mol) D(-)-2-Amino-2-phenyläthanol in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1), 2,8 ml (0,05 Mol) CC14 und 1,39 ml (0,01 Mol) Triäthylamin wurden 2,.62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 20 ml dbs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft.
  • Darauf gab man 2,7 ml (0,02 Mol) Triäthylamin zur Reaktionslösung und tropfte eine Lösung von 5,24 g g (0,02 Mol) Triphenylphosphinlösung in 40 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden. Nach weiteren 18 Stunden Rühren bei 240 wurde abgedampft und der Rückstand mit 500 ml eiskalter 2N NaOH und 150 ml Toluol ausgeschüttelt und mit Toluol nachextrahiert.
  • Nach Trocknen und Abdampfen wurde der Rückstand in Toluol an Silicagel (E.Merck 40H20) chromatographiert, wobei 1,56 g (70%) reines, öliges 2,4-Diphenyl- -oxazolin erhalten wurden.
  • Beispiel 16 p-Phenylen-2,2'-bis(A2-oxazolin) Zu einer Suspension von 1,66 g (0,01 Mol) Terephthalbsäure, 1,22 g (0,02 Mol) Äthanolamin, 11,15 ml (0,08 Mol) Triäthylamin und 7,5 ml (0,08 Mol) CC14 in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurdern 15,74 (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 100 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 3 Stunden unter Rühren zugetropft, wobei sich fast alles löste. Nach Rühren über Nacht, Abdampfen und Auskochen des Rückstandes mit Toluol wurde aus der Toluollösung 14,3 g Rückstand erhalten. Bei der Extraktion des Triphenylphosphinoxids mit wenig Isopropanol verblieben 1,51 g (70%) reines p-Phenylen-2,2'-bis- (å2-oxazolin).
  • Schp. 233-237°.
  • Beispiel 17 2-(12-Hydroxyheptadecyl)-a2-oxazolin Zu 3,0 g (0,01 Mol) gereinigter 12-Hydroxystearinsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin, 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin und 2,9 ml CC14 (0,03 Mol) wurden in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin il:l) gelöst und 7,8b g (0,03 Mol) Triphenylphosphin in 60 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) während 4 Stunden unter Rühren zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Aufarbeiten mit 2 N Na0H und Toluol wurde die organische Phase in Toluol an Silicagel (E.Merck 4096H20) chromatographiert, wobei 2,083 g (64%) reines 2-(12-Hydroxyheptadecyl)-82-oxazolin erhalten wurden.
  • Beispiel 18 2-(2'-Hydroxyphenyl)-2-oxaeolin Zu 1,38 g (0,01 Mol) Salicylsäure, 0,61 g (0,01 Mol) Äthanolamin und 2,9 ml (0,03 Mol) CC14 in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurden 7,86 g (0,03 Mol) Triphenylphosphin und 4,2 ml (0,03 Mol) Triäthylamin in 60ml abs. Acetonitril-Pyridin (1;1) während ca. 6 Stunden unter Rühren zugetropft. Darauf wurde noch über Nacht gerührt, und mit Toluol/ges. NH3-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wurde getrocknet, abgedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei 0,9789 (6cqÓ) 2-(2'-Hydroxyphenyl)å2-oxazolin, Sdpt. 950(0,1 Torr), erhalten wurden.
  • Beispiel 19 2-Benzyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid Zu einer Lösung von 0,74 g (0,01 Mol) 1,3-Diaminopropan, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin und 6,15 g (0,04 Mol) CC14 in 50 ml abs. Acetonitril-Pyridin (1:1) wurde eine Lösung von 1,36 g (0,01 Mol) Phenylessigsäure und 2,62 g (0,01 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (l:i) bei 240 innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und die trübe Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei 240 gerührt. Dann wurden weitere 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) innerhalb von 3 Stunden unter Rühren zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Reaktionsgemisches wurde in 200 ml abs. Athanol.gelöst und mit 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat versetzt, wobei NaCl ausfiel. Nach Abfiltrieren und Eindampfen des Filtrats wurde der Rückstand in 200 ml CH2C12 mit 3 x 75 ml 2 N HC1 extrahiert, die wäßrige Phase vorsichtig im Vakuum abgedampft und das 2-Benzyl-3,4,516-tetrahydropyrimindin-hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,33 g (63 SÓ).
  • Schmelzpunkt: 211 - 2120.
  • Beispiel 20 2-Anilino-A2-oxazolin Zu einer Lösung von 1,8 g (0,01 Mol) N-ß-Hydroxyäthyl-N'-phenylharnstoff, 2,3 g (0,015 Mol) CC14, 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) wurde unter Rühren bei 240 eine Lösung von 3,93 g (0,015 Mol) Triphenylphosphin in 50 ml abs. Acetonitril/Pyridin (1:1) während 3 Stunden zugetropft, wobei sich die Reaktionsmischung gelb färbte und Triäthylaminhydrochlorid auskristallisierte. Nach Stehen über Nacht wurde im Vakuum abgedampft und der teilweise kristalline Rückstand mit 200 ml Äther und 100 ml 10 N KOH geschüttelt, die Ätherphase abgetrennt und mit 3 x 50 ml Äther nachextrahiert.
  • Nach Trocknen (Na2SO4) und Einengen der Ätherextrakte auf 50 ml kristallisierten 3,02 g Triphenylphosphinoxid aus.
  • Nach Abdampfen und Lösen in heißem Diisopropyläther kristallisierten beim Erkalten 1,09 g (67 ,46) 2-Anilino-112,oxazolin, Schmelzpunkt 117 - 1180, aus.

Claims (1)

  1. Patentan6Pruch Verfahren zur Herstellung von Q2-N-Heterocyclen der allgemeinen Formel I, in der v 1 bis 4 R1 (für v=l) Wasserstoff, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino1 Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Di-Cl-C4-alkylaminocarbonyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Tri-Cl-C4-alkylsilyloxy-, Tetrahydropyranyloxy oder Benzoyloxy substituierten Reste Alkyl mit 1-19 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen einen Oxoalkylrest mit 1-6 C-Atomen, einen Arylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 N-, 0- oder S-Heteroatomen, R1 (für v=2) einen Arylenrest, gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-Cl-C4-alkylsilyloxy, Benzoyloxy substituiertes Alkylen (CH2)-mi wobei m 1 bis 6 sein kann, oder den Rest -CH=CH-, R1 (für v=3 oder 4) einen 3- oder 4-bindigen Benzolrest oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Oxo, Amino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Tri-C1-C4-alkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Benzoyloxy substituiertes drei- oder vierbindiges Alkylen -(CH2)-m, wobei m 1 bis 6 sein kann, D einen Iminorest oder eine Direktbindung, Y Sauerstoff, Schwefel, Imino oder N-(C1-C4-Alkyl)-imino, Z den Rest (CR6R7)n, wobei n 0 bis 3 sein kann, R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Rydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Cyano oder Di-Cl-C4-alkylaminocarbonyl, R3, R4, R5, R6, R7 Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Aryl, R3 und R4 zusammen Trimethylen, Tetramethylen oder 1,3-Butadienylen, wenn R2 und R5 zusammen eine Direktbindung darstellen, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R,, D und v aie oben angegebenen Bedeutungenwhaben, X en Sauerstoff- oder Schwefelatom oder den Rest und R8 Hydroxy, einen C1-C6-Alkoxyrest, einen C1-C6-Alkylthiorest, einen Aryloxy- oder -thiorest, einen Aralkyloxy- oder -thiorest mit 7-10 C-Atomen, einen C1-C4-Trialkylsilyloxy- oder -thiorest oder einen Tri-C7 -C 10-aralkylsilyloxy- oder -thiorest darstellen, und Aminen der allgemeinen Formel III worin R2, R3, R4, R3, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe von organischen Phosphinen oder Phosphoniumsalzen und perhalogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ketonen bzw. mit Hilfe von Azodicarbonsäurediestern in Gegenwart von tertiären Aminen umsetzt.
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