DE3043792A1

DE3043792A1 - Zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE3043792A1
Application number: DE19803043792
Authority: DE
Inventors: Roland E. New Berlin N.Y. Gunther
Original assignee: GUNTHOI ROLAND E
Current assignee: GUNTHOI ROLAND E
Priority date: 1980-11-20
Filing date: 1980-11-20
Publication date: 1982-06-24

Description

Die Erfindung betrifft Zahnpflegemittel, die Biotin-
kltagonisten zum Zwecke der Hemmung der Entwicklung und Wirkungen von Karies hervorrufenden Mikroorganismen im menschlichen Mund enthalten.
Der Anmelderin sind keine bisher verwendeten oder beschriebenen Produkte irgendwelcher Art bekannt, die die Aufgabe haben, die Umgebung, in der Mundbakterien vorhanden sind, in einer solchen Weise zu regeln und einzustellen, daß ihnen die Fähigkeit genommen wird, die notwendigen Vitamine, die normalerweise im Speichel vorhanden sind, voll auszunutzen.
Der Erfindung liegt das Prinzip zu Grunde, für die im menschlichen Mund vorhandenen Mikroorganismen, die die ilaupLverursacher des Zahnverfalls sind, die Verfügbarkeit von Biotin, das normalerweise im menschlichen Speichel vorhanden ist, stark zu begrenzen. Es wurde gefunden, daß Biotin ein wesentlicher Nährstoff für diese Mikroorganismen ist, und der Biotin-Entzug soll ihre Entwicklung und demzufolge ihre Fähigkeit, Karies zu erzeugen, ernsthaft begrenzen. Dieser Biotin-Entzug wird erreicht, indem Biotin-Antagonisten durch verschiedene Zahnpflegemittel in den menschlichen Mund eingeführt werden. Es ist ein wichtiges und bemerkenswertes Merkmal d<'r Erfindung, daß die Biotin-Antagorilsten ihre Wirkungen direkt im Miniökosystem hervorbringen, das im menschlichen Mund vorliegt. Biotin-Vorkommen im Körper selbst sollten nicht beeinträchtigt werden, und ei den in Frage kommenden Grössenordnungen der Biotin-Antagonisten sind die möglichen Wirkunqen auf Gesamtvorkomnien von Biotin im Körper unbedeutend.
Für die Erläuterunq dieser Erfindung sei zunächst auf die Hintergründe des Mechanismus des Zahnverfalls, auf das Vitamin Biotin und den Bedarf der den Verfall fördernden Mikroorganismen an diesem Vitamin sowie auf Biotin-Antaqonisten einqeganqen, die in der Lage sincl, die normalen Wege der Biotin-Aufnahme durch die schädlichen Mikroorganismen zu blockieren.
Dem Mechanismus, durch den Zahnkaries gebildet zu werden scheint, lieqt eine zweifache Wirkung zugrunde: erstens die Bildung von Zahnstein auf den Zahnoborflächen durch die Wjrkunq eines Typs von MikroorqlniSmel0, der Polymerisate auf Kohlenhydratbasis, z.B. Dextrane, bildet; zweitens die gewöhnlich durch eine andere Gruppe von Mikroorganismen erfolqende Bildung von Säuren, die die Ursache der tatsächlichen Zerstörung der Unversehrtheit der Zahnstruktur sind.
Die Säurebildner bewohnen den Zahnstein. Der Zahnstein bietet diesen Bakterien nicht nur eine geschützte und abgeschirmte Umgebung, sondern er kann sie auch mit Nährstoffen versorgen. Ferner kann der Zahnstein die Säuren zurückhalten, die in dichter Nähe der Zahnoborflächen gebildet werden, so dann die Wahrscheinllchkeit dass die Säuren verdünnt oder von den Zahnoberflächen durch andere Flüssigkeiten im Mund hinwegqespült werden, geringer ist.
Dem Zahnstein liegen hauptsächlich Saccharosepolymerisate zugrunde, und der Mikroorganismus, der am stärksten verdächtigt wird, für seine Bildung verantwortlich zu sein, ist Streptococcus mutans. Dies wurde 1924 von J.K.Clark berichtet (Brit. Jour. Exp. Path., Fd. 5, 141-147).
nie hedeutendste Arbeit über dieses Thema wurde später von j. Carlsson creleistet (Odont Revy 18(1967) 55-74; loc.cit.19 (1968) 137-160; loc. cit. 19, Suppl. 14 (1968) 1970 versuchte Carlsson, den Nährstoffbedarf von Sterptococcus muLans zu ermitteln. Unter Verwendung eines als tJ('2 bezeichneten Stallunes, der vom Menschen isoliert wurde, fand er, daß Biotin für das Wachstum wesentlich ist (Caries Research 4 (1970) 305-320).
Die säurebildenden Mikroorganismen haben ähnliche Bedürfnisse. 1944 zeigte Niven (Jour.Bact., Bd. 47, 343-350), dass von 21 Stämmen von Streptococcus lactis, die auf ihrer Vitaminbedarf untersucht wurden, alle Biotin zum Wachstum benötiqten. 1950 isolierten S.A. Koser und H.J.
Fisher 26 Stämme von Lactobazillen aus menschlichem Speichel und fanden, daß Biotin fiir das Wachstum aller dieser Stämme wesentlich war (J.Dental Res., Band 29, 760-773) Während Milchsäure als die Säure gilt, die am meisten für den Zahnverfall verantwortlich ist (A.T. Brown in Present Knowledqe of Nutrition, 1976, herausgegeben von Nutrition Foundation, S. 492) "da sie an der Entminerali-Dosierung des Schmelzes und des Zements der Kronen- und Wurzeloberflächenkaries beteiligt ist", kann man den möglichen Beitrag anderer Säuren, z.B. Propionsäure, zu dieser Wirkunq nicht völlig ausschliessen. In dieser hinsicht berichtet E.A. Delwicke (J. Bact.58 (1949) 395-398), daß von 25 Stämmen von Propionibacterium die meisten Biotin zum Wachstum benötigten.
Biotin ist ein Vitamin, das bei der Atemmfunktion von Organismen eine Rollo spielt, und scheint von fast allon Lebensformen benötigt zu werden. Einige Organismen sind in der Lage, ihr eigenes Biotin zu synthetisieren, während andere es von äusseren Ouellen erhalten. Es ist ein Zufall, dass viele der Mikroorganismen, die an der Bildung von Zahnkaries beteiliqt sind, eine Äussere Quelle des Biotins erfordern. Hierdurch ergibt sich eine Situation, bei der Biotinverarmunq als Hilfsmittel für die Hemmung ihrer Entwicklung ausgenutzt wird, und dies ist genau das, was gemäss der Erfindung geschieht. Durch Befolqung einer Lebensweise und Diät, die die Aufnahme von Biotin nachhaltiq blockieren, können die Bedingungen sowohl für die Zahnstein- als auch Säurebildung ungünstiq gestalt-el- werden mit den sich hieraus ergebenden Vortei- -len fiir die C.esundheit der Zähne.
Biotmin-Verarmung oder Biotinentzug für die Karies erzeuqenden Mikroorganismen im Mund wird durch Verwendung von Zahnpflegemitteln, die Biotin-Antaqonisten in den Mund einführen, hervorqebracht. Es gibt zwei Klassen von Biotin-Antagonisten. Die erste Klasse bilden die zahlreichren sogenannten "Biotin-Antimetaboliten".
D:W: Woolley definiert in seinem Buch "A Study of Antimetabolites", Wiley, 1952 die Antimetaboliten als structural analogs antagonistic to metabolites".
(Strukturanaloqa, die für Metaboliten antagonistisch sind). Die strukturelle Vihnlichkeit mit den aktiven rnetaboliten gilt als verantwortlich für das Anheften des Antimetaboliten an Stellen, die normalerweise ffir den wahren Metaboliten aufnahmefähiq sind. Üierdurch werden die Stellen blockiert, und der wahre Metabolit wird wenigstens vorübergehend daran gehindert, sich an das Substrat zu koppeln. Die Kopplunqswirkunq entweder mit dem Metaboliten oder Antimetaboliten wird als reversible Reaktion angesehen, und es wird angenommen, dass die Stellen verfüqbar und dann immer von neuem besetzt werden.
Die Frage, welches Mittel sich am wahrscheinlichsten an eine verfügbare Stelle heftet, ist genau genommen eine Angeleqcnheit des Verhältnisses der Konzentrationen von Metaboliten und Antimetaboliten in der Umgebung. Bei gleichen Konzentrationen beider werden gkeiche Zahlen von Stellen von jedem eingenommen. Um zu erreichen, daß nur 1% der Stollen durch einen aktiven Metaboliten besetzt wird, muss das Verhältnis der Konzentrationen von Antimetabolit zu Metabolit 99 zu 1 betragen.
In der Literatur wird eine erhebliche Anzahl von Verbindungen genannt, die Biotin-Antimetaboliten sind. Nicht alle Modifikationen des Biotinmoleküls führen zu antagonistischen Eigenschaften. Beispielsweise wird durch die als Oxybiotin bekannte Verbindung, in der Sauerstoff für den Schwefel im Molekül substituiert ist, in einigen Fillen noch Vitamin-AktivitÄt bewahrt.
Im die Modifikationen, die veransst werden, Antimetabo-@@@en zu bilden, veranschaulichen zu können, wied nachstehend die Struktur des ursprünglichen aktiven Biotins dargestellt Iii eraios ergibt sich, dass leere Valenzbindungen an Wasserstoff gebunden sind.
Als Beispiele von Biotin-Antimetaboliten seien qenannt: Desthiobiotin, in dem-S durch 2 H substituiert ist.
Biotinsulfon, worin S durch S02 substituiert ist.
Aliphatische Ureylsncyclohexylsäuren, in denen S durch 2 C substituiert ist,und Derivate mit kürzeren Seitenketten.
r)esLhiojsobiotin, in dem S durch 2 H substituiert ist und das geometrische Isomerie aufweist.
Aliphatische Ureylentrtrahydrofurylsulfonsäuren, in denen S durch 0 und COOH durch S03H substituiert sind.
Homobiotin mit Addition von -CH2- in der Seitenkette.
Ureylsncyclohexylvaleriansäure, in der ein 1 5-Atom und 4-C-Atome enthaltender Fiinfrinq durch einen 6-C-Ring substituiert ist.
Alpha-Dehydrobiotin mit einer Doppelbindung in al Stellung zur COOH-Cruppe.
Alphamethylbiotin mit einem Methylrest am Kohlenstoffatom in alpha-Stellunq zur COOH-C.ruppe.
Alpha-Methyldesthiobiotin mit einem Methylrest in alpha-Stellunq zur COOH-Gruppe und 2 Ii anstelle von S.
Oxybiotin mit einer Seitenkette mit 6 C-Atomen und einem zusätzlichen C-;Atom in der Seitenkette und Substitution von S durch 0.
Oxybiotinsulfonsäure, in der S durch 0 und COOH durch SOO3H substituiert sind.
In der Literatur werden ferner benannt: nor-Biotin Bishomobiotin Trishomobiotin Alphatische 4-Imidazolsäuren 2-Oxo-4-imidazolidincapronsäure Thiazol idon Benzylthioäther Hydrazide und Semicarbazide von Biotin Bishydrazide von Korksäure und Sebazinsäure Methyl-1,3-acetyl-4-thiazolidincarboxylat 1,2.Propyl-3-acetyl-4-thiazolodincarboxylatmethylester und sein Hydrazid 2-Piperidon-6-carbonsäurehydrazid gamma (2-Carboxy-3-indolyl)-butiersäurehyhydrazid 2-Imidazolidon-4-carbonsäurehydrazid 2-Imidazolidon-4-capronsäurehydrazid 2-Imidazolidon-4-valeriansäurehysrazid.
Die Wahl von Biotin-Antimetaboliten für die Verwendung für die Zwecke der Erfindung ist nicht so schwierig, wie man aus der großen Zahl möglicher Antimetaboliten vermuten könnte. Verbindungen wie das Antibiotikum Thiazolidon bringen gefahren der Entwicklung von Antibiotikumresistenten Bakterienstämmen mit sich und sind zu vermeiden. Verbindungen, die von denen, die in lebenden Organismen auftreten, sehr verschieden sind, können ausqeschaltet werden, insbesondere im Hinblick darauf, dass solche, die sehr ähnlich sind, verfügbar sind. Verbindungen mit solch geringfügigen änderungen wie die Addition von einem Kohlenstoffatom in der Seitenkette oder durch Eliminierung von Ei aus der Seitenkette hervorqebrachte Nichtsättigung würden aussichtsreich als Kandidaten mit geringer Toxizität sein, aber das logischste von allen ist das Desthiobiotin, da es ganz eindeutig als Biotinvorstufe in einiqen Mikroorganismen, insbesondere E.coli festgestellt worden ist.
ES besteht eine nehr starke Möglichkeit, dass irgendwelche Mengen von Desthiobiotin, die vom Menschen aufgenommen werden, von der Darmflora zur Bildung von Biotin verwertet werden, das seinerseits vom menschlichen Körper aufqenommen werden kann. Es wurde nachgewiesen, dass die Biotinversorgung des Körpers zum grossen Teil durch seine normale Darmflora erfolqt.
Die zweite Klasse von Biotinantagonisten bilden die Biotininaktivatoren, die sich mit Biotin so verbinden, daß sie ihm die Fähigkeit nehmen, als Vitamin wirksam zu sein.
Betspiele von Biotin@naktivatoren dieser Klasse sind Avidin, das im Eiweiss von Vögeln und Amphibien vorhanden ist.
Streptavidin, das von Streptomyces-Spezies gebildet wird.
Eine avidin-artiqe Verbindung, die im Eigelb zu finden ist. (H.W. Meslar et al., J. Biol.Chem.253, No. 19, (1978) 6979-6982 sowie J.C. McGuire et al, Biochm. J.1-57 (2) (1.8.197() 395-400.) Ein biotin-bindendes Protein, das in Hühnerplasma vorkommt (R.D.Mandella et al, Biochem J.175(2) (1978) 629-634) Avidin ist die am reichlichsten vorkommende Verbindung aus dieser Klasse und ist am längsten sowie auch am besten bekannt. Es ist ein komplexes Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von 68.00. Es kommt in Hühnereiweiss in einer Menge von 0.05% vor. Jedes Avidinmolekül hat vier aktive Stellen, an denen es sich an Biotin binden kann. Die zwischen Avidin und Biotin gebildete Bindung ist srhr stark. Die Dissoziationskonstante beträgt 10-15 (N.M.Green, Nature, 217 (1968) 254). Die Kombination bewirkt, dass das Biotin unfähig wird, als Vitamin wirksam zu sein.
Für die Zwecke der Erfindung ist Avidin ein Mitglied der Wahl aus der Klasse der Biotin deaktivierenden Biotin-Antagonisten.
Bei der Entscheidunq, welche Klasse von fliotin-Antaqonisten für die Zwecke der Erschöpfunq der für die orale Mikroflora verfüqbarenBiotin-Versorqunq verwendet werden soll, ist es wichtig, die von jedem ausqeübten verschiedenen Wirkungen zu untersuchen. Wenn einerseits ein Biotin-Tnaktivator wie Avidin in genügendon Mengen vorhanden ist um mit dem gesamten verfügbaren Biotin zu reaqieren, macht er das Biotmin fiir die Mikroflora vollkommen unerreichbar.Da Avidin ein Molekulargewicht von 68.000 und Biotin ein solches von 244,3 hat und 1 Mol Avidin mit 4 ol Riotin reagiert, beträgt das stöchiometrische Verhältnis der Reaktionsteilnehmer 68 000 zu 4 x 244, oder 69,6 zu 1. Dies kann zu 70 Gew.Teilen Avidin pro Gewichtsteil Biotin aufqerundet werden. Solanqe wenigstens 70 mal soviel Avidin wie Biotin vorhanden ist, wird das letztere inaktiviert.
Mit einem Biotin-Antimetaboliten im Verhältnis von 70 Teilen zu 1 Teil Biotin wird die Biotin-Aktivität auf 1/70 ihres normalen Wertes gesenkt. Dies ist zweifellos eine wesentliche Verringerunq, wenn auch keine vollständige Verringerung auf praktisch Null.
Wenn die Konzentration des Biotin-Antaqonisten beispiels-W('i se zwischen den Anwendungen qerinqer wird, während Biotin in weiterhin vom Speichel zugeführt wird, ändert sich die noch verbleibende relative Wirksamkeit des Biotin-Antagonisten in Abhängigkeit von seinem Typ. Mit Avidin beispielsweise kann eine Verminderung auf die Hälfte, d.h. mit 35 Teilen Avidin pro Teil Biotin nur die Hälfte des Biotins inaktiviert werden. Eine Verminderung des Antimetaboliten von 70 Teilen auf 35 Teile pro Teil Biotin bewirkt eine Änderung der Biotin-Aktivität von 1/70 auf 1/35 seiner 7tktivität. Der Biotin-Antimetabolit hat daher Vorteile, wenn die idealeren Verhältnisse zu fallen boginnen.
In den folgenden Reispielen basieren die Berechnungen der einzuarbeitenden Mengen der Biotin-Antagonisten auf Daten, die in "Biochemists'Handbook" von Cyril Long, herausqeqeben von Van Nostrand, 1961, enthalten sind.
Das Handbuch zeigt die folgenden wichtigen Angaben: Mittlere Durchflussmenge von "ruhendem" Speichel: 30 ml/Std. Bereich: 2,5 bis 110 ml/Std.
Mittierer Speichelfluss unter Stimulierung: 114 ml/Std. Bereich: 24 bis 288 ml/Std.
Biotingehalt im Speichel: etwa 0,8 yug/Liter.
Um Wirksamkeit bei allen Anwendungen sicherzustellen, basieren die Berechnungen der Konzentrationen des Biotin-Antagonisten sämtlich auf maximalen Speichflußraten und Iemzufolge maximalen Raten der Abgabe von Biotin in den Mund. Der sich ständig erqänzenden Lieferung von Biotin in die Mundhöhle durch den Speichel muß durch die Art der erfindunqsgemäss vorgesehenen Behandlung entgegengewirkt werden, und um wirklich wirksam zu sein, müssen die Bemühungen unermüdlich bleiben, den Zugang der Mikroflora zum notwendigen Biotin zu blockieren. Um dies in verstärktem Maß zu ermöglichen, werden durch die Erfindung verschiedene Mittel zur Einführung von Biotin-Antagonisten in die Mundhöhle verfügbar gemacht.Hierbei handelt cs sich um die folgenden Mittel: Zahnpaste und Zahnpulver rfundwässer Kaugummi Mundpillen, Konfekt und Süßwaren Zahnumhüllende Konzentrate Orale Tabletten mit längerer Freigabe des Wirkstoffs.
Diese verschiedenen Mittel werden durch die folgenden Beispiele von Formulierungen veranschaulicht.
Zahnreinigungsmittel Die gemäss der Erfindung hergestellten Zahnputzmittel können entweder als Zahnpasten oder als Zahnpulver formuliert werden.
Zahnpasten haben die üblichen Bestandteile wie Wasser, Putzkörper, Feuchthaltemittel, oberflächenaktive Mittel oder Schäumer und Aromatisierungsmittel und können ausserdem Verbindungen enthalten, die Fluoridionen oder Zinn-(II)-ionen und andere Stoffe, die für den Fachmann offensichtlich sind, einführen;Jedoch enthalten sie ganz besonders und speziell Biotin-Antagonisten. Da micTl iche Komponenten wie Avidin dem Angriff durch Mikroorganismen unterliegen, ist es zweckmässiq, ein Konservierungsmittel oder eine Kombination von Konservierungsmitteln, z.B.
Methyl- und Propyl- p- hydroxybenzoate, einzubeziehen.
Die angewandten Konzentrationen des Biotin-Antagonisten haben die folgende logische Grundlage: Die Speichelmenge im Mund ist bei fehlender Stimulation eher überraschend gering, nämlich weniger als 10 ml, und häufiger etwa 4 bis 6 ml. Ein Biotingehalt von 0,8 Fg/Liter Speichel würde bedeuten, dass höchstens 0,008 pg Biotin vorhanden sein würden, dem durch den Vorgang des Zähnebürstens entgegenzuwirken wäre. Bei einem 70 zu 1-Verhältnis des Biotin-Antagonisten als Gebrauchsverhältnis würde dies 0,56 ug Biotin-Antagonist pro Reinigungsvorgang erfordern.
Ein "Stranq" der Zahnpaste, wie er gewöhnlich auf die Bürste aufqetraqen wird, wiegt ungefähr 1 bis 1,5 g.
Om sicher zu sein, wird angenommen, dass die kleinere Mencie, d.h. 1 cl verwendet wird. Mit anderen Worten, durch jedes Gramm Zahnpaste sollten 0,56 pg Biotin-Antaqonist oder 56 lig pro 100 g zugeführt werden.
Da die Einwirkung des Biotin-Antagonisten während des Zähneputzens von sehr kurzer Dauer ist und die zu behandelnden Oberflächen nicht sämtlich leicht zugänqlich sind, wird qemäss der Erfindung vorzugsweise ein zehnfacher Überschuss in der Konzentration des Biotin-Antagonisten zur zuverlässigen Wirksamkeit zugeführt,d.h. 560 pg/100 g Zahnpaste.
Beispiel 1 Zahnpaste mit Biotin-Antagonist vom Biotin-Inaktivator-Typ.
Calciumpyrophosphate 40% Glycerin 20% Sorbit 10% Natriumlaurylsulfat 1,5% Carboxymethylcellulose 1,0% Methyl-p-hyxroxybenzoat 0,2% Saccharin 0,12% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Avidin 0,00056% Aromatisierungsmittel dem Geschmack entspr.
Wasser q. s. bis 100 Avidin wird am Bentonit adsorbiert. Diese Adsorption stellt eine erste Stufe einer veröffentlichten Methode zur Isolierung von Avidin von Eiweiss dar (11. Fraenkel-Conrat et al, Arch. Biochem.39 (1952)80), Es ist zweckmässig und erwünscht, das Avidin den Mitteln gemäss der Erfindung in Form des Avidin-Bentonit-Adsorbats zuzusetzen. In der qenannten Literaturstelle beträgt das Verhältnis von Avidin zu Bentonit im Adsorbat 1:250.
Beispiel 2 Zahnpaste mit Avidin-Bentonit-Adsorbat als Biotin-Antagonist von Biotin-Inaktivator-Typ.
Calciumpyrophosphat 40% Glycerin 20% Sorbit 10 Natriumlaurylsulfat 1,5t Carboxylmethylcallulose 1,0% Avidin-Bentonit-Adsorbat 1:250 0,1495 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2% Saccharin 0,12% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s. bis 100 Beispiel 3 Zahnpaste mit Biotin-Antagonist vom Biotin-Antimetabolit-Typ.
Calciumpyrophosphat 40% Glycerin 20% Sorbit 10% Natriumlaurylsulfat 1,5 % Carboxymethylcellulose 1,0 % Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 9 Saccharin 0,12% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Desthiobiotin 0,00056; Aromatisierungsmtitel nach Geschmack Wasser q.s. bis 100 Beispiel 4 Zahnpaste mit Biotin--Antimetabolit und Biotin-Inaktivator Calciumpyrophosphat 40% Glycerin 20% Sorbit 10% Natriumlaurylsulfat 1,5 % Carboxymethylcellulose 1,0 % Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 % Saccharin 0,12 % Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 % Avidin 0,00028% Desthiobiotin 0,00028% Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s. bis 100 % Beispiel 5 Zahnpaste mit Zinn(II)-fluoridzusatz und alpha-Methylbiotin als Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Calciumpyrophosphat 40% Glycerin 20% Sorbit 10% Natriumlaurylsulfat 1,5 90 Carboxymethylcellulose 1,0 % Zinn(II)-fluorid 0,4% Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2% Saccharin 0,12% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% alpha-Methyl-Biotin 0,00056% Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s. bis 100 % Beispiel 6 Zahnpulver mit 1:250-Avidin-Bentonit-Adsorbat als iotin-Antagonist vom Biotin-Inaktivator-Typ Calciumpyrophosphat 52% Sorbit 40% Mannit 2% Natriumlaurylsulfat 2% Carboxymethylcellulose 1,43% Avidin-Bentonit-Adsorbat 1:250 0,3 % Zinn(II)-fluorid 0,40% Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20% Saccharin 0,12 Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Sprühgetrocknete Aromatisierungsmittel 1,50 Die vorstehenden und nachstehenden Zahnpulver-Rezepturen sind auf der Grundlage der folgenden Erwäqungen berechnet: Bei Verwendung von Zahnpulver ist die Menge der "Ladung" oder Portion, die auf die Büste gebracht wird, etwas geringer als die normalerweise aufgebrachte Menge der Zahnpaste. Schätzungsweise dürfte jede Dosis dicht bei 0,5 g liegen. Da eine gewisse Ahweichung von dieser Zahl vorkommen kann, wird erfindungsgemäss die zehnfache Konzentration des Biotin-Antagonisten verwendet, um Wirksamkeit zu gewährleisten. Da die Menge des Zahnputzmi tLel s die Hälfte der in Zahnpaste verwendeten Menge beträgt, ist die Konzentration des Biotin-Antaqonisten in der Rezeptur für das Pulver verdoppelt worden.
Beispiel 7 Zahnpulver mit Biotin-Antagonist vom Biotin-Antimetabolit-Typ.
Calciumpyrophosphat 52% Sorbit 40j Mannit 2,4789 e Natriunkauryksukfat 2% Carboxymethylcellulose 1,439 Zinn(II)-fluorid 0,80% Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20% Saccharin 0,12t Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Desthiobiotin 0,0011% Sprühgetocknete Aromatisierungsmittel 1,50% Beispiel 8 Zahnpulver mit Biotin-Antagonisten sowohl vom Typ des Biotin-Inaktivators als auch des Biotin-Antimetaboliten.
Calciumpyrophosphat 52% Sorbit 40% Mannit 2,4789% Natriumlaurylsulfat 2% Carboxymethylcellulose 1,432 Zinn(II)-fluorid 0,80% Methyl-p-hydroxybenzoat 0,20% Saccharin 0,12% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Avidin 0,0006% Desthiobiotin 0,0005% Sprühgetrocknete Aromatisierungsmittel 1,50% Gemäss der Erfindung herqestellte Mundwässer unterscheiden sich in ihrem Zweck von den meisten heute angebotenen Mundwässern. Während der Zweck der letzteren zu sein scheint, dass sie die Mikroflora in der Mundhöhle praktisch beseitiqen, sind die Vorteile in Wirklichkeit weitgehend ästhetischer Art. Die Verwendung von erfindungsgemiss hergesL'llten Mundwässern dürfte als eines aus einer Vielzahl von Hilfsmitteln für die Zahnpflege angesehen werden, die durch die Erfindung ermöglicht werden, wobei max imaler Nutzen aus der Anwendung der meisten Hilfsmittel gezogen wird.
Die Berechnungen des Wirkstoffs für die Mundwässer ist denen für Zahnpasten und Zahnpulver insofern ähnlich, als es zum Zeitpunkt des Gebrauchs das Biotin im Mund ist, dem entgegenzuwirken ist. Dies wird wiederum als die Menge in 10 ml Speichel genommen, d.h. mehr als normalerweise auftreten würde, wobei eine zehnfache Dosis des Biotin-Antaqonisten angewandt wird. Die Menge an Mundwasser, die am häufigsten auf einmal angewandt wird, liegt im Bereich von 15 bis 30 ml. Durch Anwendung der kleineren Zahl wird die Sicherheit der Wirksamkeit gesteiqert.
Ehenso wie im Falle von Zahnpasten und Zahnpulvern beträgt die Dosis des Biotin-Antagonisten, die für einen Gebrauch erforderlich ist, etwa 0,56 pg. Rundet man ab und berücksichtigt man die etwas niedriaere Dichte als Folge des Alkoholgehalts der Lösung, und multipliziert man mit 10 als Sicherheitsfaktor, so erhält man eine Zahl um 40 Biotin-Antagonist pro 100 g Mundwasser.
Beispiel 9 Mundwasser mit Biotin-Antaqonist aus der Klasse der Biotin-Inaktivatoren.
Gew.
S.D. Alkohol 38B 12 Glycerin 10 Natriumlaurylsulfat 2 Polysorbat 20 1 Carboxymethylcellulose 0,5 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 Natriumsaccharin 0,02 Avidin 0,00004 Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s.bis 100 Beispiel 10 Mundwasser mit Biotin-Antagonist aus der Klasse der Biotin-Antimetaboliten.
Gew.% S.D. Alkohol 38B 12 Glycerin 10 Natriumlaurylsulfat 2 Polysorbat 20 1 Carboxymethylcellulose 0,5 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Propyi-p-hydroxybenzoat 0,05 Natriumsaccharin 0,02 Desthiobiotin 0,00004 Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s.bis 100 Beispiel 11 Mundwasser mit Biotin-Antagonisten aus den Klassen der Inaktivatoren und der Antimetaboliten Gew.% S.D. Alkohol 38B 12 Clycer in 10 Natriumlaurylsulfat 2 Polysorbat 20 1 Carboxymethylcellulose 0,5 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 Natriumsaccharin 0,02 Avidin 0,00002 alpha-Dehydrobiotin 0.00002 Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s. bis 100 Alle Mittel, mit denen Biotin-Antagonisten in die Mundhöhle gebracht werden können, werden als nützlich angesehen, wie in dieser Beschreibung dargestellt. Mittel, die hohe Konzentrationen dieser Wirkstoffe im Mund aufrecht erhalten, sind noch erwünschter. Kaugummi hat Eigenschaften, durch die es der letztgenannten Klasse zugeordnet wird.
Kaugummi hat die Fähigkeit, die Freigabedauer seiner Bestandteile zu verlängern. Dies ist aus Erfahrung mit der Freigabe der Süssungsmittel und Aromatisierungsmittel bekannt. Selbst vor der tatsächlichen Freigabe können Biotin-Antagonisten in der Matrix des Kaugummis mit Biotin in Berührung kommen und mit ihm reagieren.
Berechnungen der in das Kaugummi einzuarbeitenden optimalen Kc nzentrationen von Biotin-Antagonisten müssen einen Faktor berücksichtigten, der bisher nicht betont worden st , und (las ist: das Element der Zeit.
Biotin wird mit Speichel in den Mund gebracht. Der Speichelfluss ist kontinuierlich und wurde, wie bereits erwähnt, bei einem maximalen Fluss von 288 ml/Std.
unter Stimulierungsbedingungen gemessen. Dies würden die Bedinqungen sein, die im Mund herrschen, während der Kaugummi gekaut wird. Erfindunqsqemäss wird für die Berechnungen eine Zahl von 300 ml/Std. angewandt und den Berechnungen eine Kauzeit von 1 Std. pro Stück Kaugummi zugrunde gelegt. Nach dieser Zeit ist der Geschmack des Kaugummis qerade verschwunden und der Kaugummi zum Wegwerfen befreit. Bei einem Biotin-Gehalt im Speichel von 0,8 pg/1 haben die in einer Stunde qebildeten 300 ml 0,24 pg Nikotin mit sich gebracht. Bei einem Verhältnis von Biotin-Antagonist zu Biotin von 70:1 erfordert dies 16,8 pg des Antagonisten. Während zu Beginn der in Frage kommenden Zeit der Biotin-Antagonist in wesentlichen Überschüssen vorliegt, ist die gegen Ende der Stunde herrschende Situation zwangsläufig unsicher. Aus diesem Grunde wird erfindunqsgemäss vorzugsweise im wesentlichen die doppelte berechnete Konzentration eingearbeitet, indem 30 ,ug pro Kaugummistück verwendet werden.
Es gibt einige Aspekte der Situation, die als qünsticl angesehen werden können, nachdem der Gummi einige Zeit gekaut worden ist. Einmal ist der Zucker im Gummi herausgelöst und heruntergeschluckt worden. rerner senkt die ständige Spülwirkung, die von diesem Zeitpunkt an stattfindet, zwangsläufig'die Konzentrationen der Nahrungsmittelreste, die qewöhnlich die Ernährung für Bakterien bilden. Die Kombination von verrinqerter Verfügbarkeit von Biotin und verrinqerter Ernährung kann nur vorteilhaft für den Benutzer sein.
Eine Vorsichtsmassregel ist bei der Herstellung des Produkts zu beachten, wenn Avidin der verwendete Biotin-Antagonist ist, und dies betrifft die Temperaturen, denen das letztere ausgesetzt ist. Zwar ist Avidin etwas weniger empfindlich für Denaturierunq durch Wärme als Eiweiss selbst, jedoch sollte es keinen Temperaturen über 900C ausgesetzt und zweckmässig dem Gummi erst dann zugesetzt werden, wenn die Schmelze auf unter 600C gekühlt worden ist. Bei Verwendung von Avidin als Mittel kann dieses vorteilhaft in Form des bereits beschriebenen Avidin-Bentonit-Adsorbats zugesetzt werden, da Bentonit häufig in Kaugummi verwendet wird.
Beispiel 12 Kaugummi mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Tnaktivators.
Kaugummi, 1 Stab 3 g Avidin 30 Beispiel 13 Kaugummi mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Kaugummi, 1 Stab 3 g Desthiobiotin 30 Beispiel 14 Kaugummi mit Biotin-Antagonisten sowohl vom Biotin-Inaktivator-als auch vom Biotin-Antimetaboliten-Typ.
Kaugummi, 1 Stab 3 g Avidin 15 alpl1a-Mc!thyldesthiobiotin 15 Konfekt oder Zuckerwaren, insbesondere solche wie harte Bonbons, die einige Zeit zur Auflösung im Mund erfordern, sind eine weitere Form eines Trägers zur Einführung von Biotin-Antagonisten in den Mund, um die Zahnpflege der erfindungsgemässen Art durchzuführen.
Unter Verwendung eines Konfekts der Grösse der "Life Savers" als Modell wurde gefunden, dass jedes Stück das etwa 2,5 g wiegt, etwa 10 bis 12 Min. zur Auflösung im Mund benötigt. Da dies eine Zeit ist, in der die grössere Biotinmenge mit dem Speichel freigesetzt wird, ist dies der Wert, der den folgenden Berechnungen zugrunde liegt. 12 Minuten sind 1/5 einer Stunde, und bei einem maximalen Speichelfluss unter Stimulation von 100 ml Speichel werden 60 ml Speichel während dieser Zeit freigesetzt. Bei 0,8 mg Biotin pro Liter werden durch clie 60 ml Speichel 0,048 pq Biotin freigesetzt; dies kann auf 0,05 ,ug abgerundet werden.
Diese 0,05 pg Biotin würden 3,5 µg Biotin-Antagonist semäss dem Prinzip der Erfindung erfordern, um den möglichen Verbrauch des Vitamins durch die Mikroflora auszuschalten. Gemäß der Erfindung wird vorzugsweise die doppelte Menge zur grösseren Sicherheit der Wirksamkeit eingearbeitet. Dies würden 7 1q i3iotin-Antaqonist pro 2,5 /Stück Harthonbon sein, dessen Aufnahme 12 Minuten erfordert. Die prozentuale Menge ergibt 280 Da es so viele verschiedene Arten von Konfekt und Süsswaren gibt, ist es bei der Durchführung der Berechnung des zuzusetzenden Biotin-Antagonisten vorteilhaft, den Zeitfaktor zugrundezulegen, der normalerweise zur Aufnahme des Stücks des jeweils in Frage kommenden Konfekts erforderlich ist. Im vorstehenden Absatz wurde dargelegt, dass eine Auflösungszeit von 12 Minuten einer Biotin-Antaqonist-Dosis von'7 ,ug entspricht. Dies ergibt 0,58 pg Biotin-Angatonist pro Minute der Zeit bis zur Auflösung oder Aufnahme eines bestimmten Konfekttyps. Der Ausdruck "Aufnahme" ist wahrscheinlich geeigneter, insbesondere im Fall von Süsswaren in kaufähiger Form.
Wie im vorstehenden Abschnitt über Kaugummi bereits erwähnt, sind in Fällen, in denen die Möglichkeit besteht, dass das als Biotin-Inaktivator verwendete Avidin erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, Vorsichtsmaßregeln zu ergreifen, um zu verhindern, dass das Avidin bei Tempraturen, die sich 90°C nähern, zugesetzt wird.
Die Zugabe sollte zweckmässig verzöqert werden, bis die Siisswarenschmelze auf wenigstens -600C abqekühlt ist, um auf der sicheren Seite zu liegen.
Aufgrund der Tatsache, dass die Biotin-Antagonisten in Süsswaren einzunehmen sind, werden erfindungsgemäss die Vertreter der beiden Klassen von Biotin-Antagonisten auf nur zwei begrenzt: Avidin für den Typ des Biotin-Inaktivators und Desthiobotin für den Typ des Biotin-Antimetaboliten. Avidin als natürliche Komponente von Eiern wird von den Menschen seit vielen Jahrhunderten aufgenommen. Wie bereits erwähnt, ist fiir Desthiobiotin nachgewiesen worden, dass es als Vorstufe für die biolo- gische Synthese von Biotin wirksam zu sein vermag.
Um andere Arten von Süsswaren einzubeziehen, wurden als Beispiele Versuche durchgeführt, um die durchschnittlichen Verbrauchszeiten von Karamelbonbons mit einem Gewicht von je 9 q sowie bei stabförmigen Dauerlutschern des Typs "3 Musketeers" mit einem Gewicht von je 58 g zu ermitteln. Die Verbrauchszeit lag bei den ersteren durchschnittmlich bei je 90 Sek., während sie bei den letzteren in einer weiten Spanne von 3 bis etwa 4 Minuten lag, so dass hier die Zahl von 4 Min. zugrundegelegt wird.
Die Karamelbonbons erfordern dann 0,87 pg Biotin-Antagonist pro 9 q, und die Dauerlutscher erfordern 2,32 eq/Stab von je 58 g.
Beispiel 15 Konfekt vom Typ "Life Saver" mit Avidin als Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Inaktivators.
Hartbonbongrundlage 100 g Avidin 280 jig Beispiel 16 Süsswaren vom Karamel-Typ mit Desthiobiotin als Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Karamelgrundlage 100 g Desthiobiotin 10 pig Beispiel 17 Dauerlutscher vom Typ "3 Musketeers" mit Biotin-Antagonisten sowohl vom Typ des Biotin-Inaktivators als auch vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Bonbonbasis 100 g Desthiobiotin 2 µg Avidin 2 µg Eine Bemerkung über die Zugabe von Avidin zu Süsswaren ist an dieser Stelle angebracht: Da Süsswaren essbar sind, ist es durchaus möqlich, Avidin, wenn dessen Zugabe erwünscht ist, zuzusetzen, indem geeignete Mengen an Eiweiß zugesetzt werden. Für die Zwecke der Berechnung der zuzusetzenden Eiweissmengen braucht man lediglich daran zu denken, dass Eiweiss auf Trockenbasis etwa 0,059s Avidin enthält.
Auf die Sicherheit der hier beschriebenen Verwendung von Biotin-Antagonisten wird in einem späteren Abschnitt eingegangen. Die Anmelderin ist überzeugt, dass dies zeigen wird, dass keine Gefahr besteht, dass die ausreichende Versorgung des Körpers mit Biotin auf normalen Wegen gestört wird. Gerade in Fällen, in denen man doppelt sicherstellen möchte, dass durch Verzehr von Süsswaren, die ungewöhnlich grosse Mengen von Biotin-Antaonisten enthalten, die Biotin-Versorgung nicht verrinqert wird, ist es möglich, Süsswaren herzustellen, in denen Biotin in einer Menge, die derjenigen entspricht, die vom Antagonisten unzuganglich gemacht wird, einer äusseren Schicht der Süsswaren zugeführt wird.
Hartbonbons eignen sich am besten für diese Form des Aufbaues. Nachdem der Körper oder Kern des Konfekts, das den Biotin-Antagonisten enthält, hergestellt worden ist, wird der Biotin enthaltende Überzug zugefügt. Dies kann durch Doppeltablettieren oder Aufbringen des tJberzuges im Dragierkessel geschehen.
Bei den Berechnungen der in die Süsswaren einzuarbeitenden Konzentrationen wird zunächst die Auflösungszeit des Kerns eines Stücks der Süssware bestimmt, die Dosierung des Biotin-Antagonisten unter Verwendung des Faktors 0,56 pg/Min. Auflösungszeit berechnet und die Biotindosis, die in jeden überzug jedes Stücks einzubeziehen ist, mit 1/70 der Menge des Biotin-Antagonisten verrechnet.
Die Mannigfaltigkeit der Süsswarentypen, an die gedacht wurde, ist fast unzählbar. In der vorstehenden Darstellung ist ein Typ, der nicht zum Kauen bestimmt ist, behandelt worden. »e Anwendung der Erfindung kann auf viele Arten ausgeweitet werden, die zum Kauen bestimmt sind, indem der Verbraucher angewiesen wird, die Süssware während einer kurzen Zeit im Mund zu halten, bis der Biotin enthaltende Überzug aufgelöst ist. Eine zweckmässige Maßnahme, um diesen Punkt anzuzeiqen, wäre die Verwendung eines Geschmacks im Überzug, der von dem des Kerns des Konfekts verschieden ist. Wenn der Verbraucher die Geschmacksänderung wahrnimmt, weiss er, dass der Überzug sich qelöst hat und das Biotin aufgenommen worden ist.
Anschliessend könnte dann das Stück gekaut werden mit der Gewissheit, dass die Vorteile der Erfindung wahrgenommen worden sind.
Beispiel 18 Ifartbonbon vom Typ "Life Saver" mit Biotin enthaltendem Überzug und Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Inaktivators im Kern.
Hartbonbongrundlage 100 q Avidin 280 eg Nachdem Tabletten gebildet worden sind, werden sie in den Draqierkessel gegeben und mit einem Überzug der folgenden Zusammensetzung versehen: Zucker 5 g Wasser 5 g Biot in 4 11g Beispiel 19 Hartbonbon vom Typ "Life Saver" mit Biotin enthaltendem Überzug and Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetabollten im Kern.
liartbonbongrundlage 100 g Desthiobiotin 280 Mg Nachdem die Tabletten gebildet worden sind, werden sie in den Dragierkessel gegeben, iri dem eine Lösung der folgenden Zusammensetzung aufgebracht wird: Zucker 5 q Wasser 5 g Biotin 4 ig Beispiel 20 Hartbonbon vom Typ "Life Saver" mit Biotin-enthaltendem Überzug und Biotin-Antagonisten sowohl vom Typ des Biotin-Antimetaboliten als auch vom Typ des Biotin-Inaktivators im Kern.
Hartbonbongrundlage 100 g Desthiobiotin 140 Mg Avidin 140 Nachdem die Tabletten gebildet worden sind, werden sie in den Dragierkessel gegeben, in dem eine Lösung der folgenden Zusammensetzung aufqebracht wird: Zucker 5 g Wasser 5 g Biotin 4 pg Ein weiteres Mittel zur Anwendung des Prinzips der Erfindung stellt ein Zahnumhüllungskonzentrat dar, das anschliessend beschrieben wird. Es handelt sich um eine Lösunq, die zur Aufbringung auf die Zähne zwischen den Mahlzeiten bestimmt ist und einen Biotin-Antagonisten in wesentlich höherer Konzentration als ein Mundwasser enthält. Sie unterscheidet sich ferner von Mundwasser, darin, dass sie nach dem Gebrauch nicht ausgespült wird. Das Konzentrat wird zweckmässiq möglichst mild im Geschmack gehalten, um die Speichelbildung nicht anzuregen,da dies zusätzlich Biotin auf die Szene bringen würde. Das Konzentrat ist dazu bestimmt, auf den Zahnoberflächen zu bleiben, wo sein Gehalt an Biotin-Antagonist am wirksamsten die Biotin-Aufnahme durch Karies erzeugende Mikroorganismen blockieren kann.
Der Konzentration des Biotin-Antagonisten im Konzentrat liegt die Zeitdauer zugrunde, mit der hinsichtlich des Wirksambleibens des Konzentrats gerechnet wird. Den nachstehenden Berechnungen liegt eine Dauer von 1 Stunde zuqrunde. Längere Zeiten sind durch erhöhte Unsicherheiten belastet, die sich aus Effekten wie Schlucken, Sprechen, Rauchen und anderen Tätigkeiten ergeb-en, die zur Folge haben können, dass der überzug von den Zähnen beseitiqt wird.
ohne Anregung wird die maximale Speichelbildungsrate in der bereits genannten Veröffentlichung mit 110 ml/Std.
angegeben. Die Biotinmenge in 110 ml ist daher das Maximum, das durch eine Behandlung unzugänglich gemacht werden muss, und bei einer Konzentration von 0,8 pg/Liter Speichel ergibt dies 0,088 µg Biotin. Bei dem Verhältnis des Biotin-Antagonisten von 70:1 erfordert dies eine Dosis von 6,16 jig des letzteren. 10 µg stellen einen gewissen Überschuß und einen zweckmäßigen Faktor für Berechnungen dar.
Bei Verwendung entweder eines Lappens oder eines Sprays ist eine Menge von 0,5 ml ausreichend, um einen Überzug auf den Zähnen zu bilden. Bei einer Dosis von 10 jig pro 0,5 ml ergeben sich für die prozentuale Zahl des Biotin-Antagonisten im Konzentrat 2000 jig oder, einfacher ausgedrückt, 2 mg. Um die Gefahr, dass eine Person übermässig grosse Mengen des Konzentrats nimmt, weitgehend auszuschalten, ist es zweckmässig, es in 5 ml-Ampullenflaschen, die mit verengten Öffnungen versehen sind, ähnlich wie das als "Binaca" bekannte Produkts das als Atemfrischhalter im Handel ist, zu verpacken.
Man könnte an sich erwarten, dass die Zahnoberflächen, mit denen die Zunge in Berührung kommt, bald nach dem Auftrag des Konzentrats von diesem frei gewaschen werden.
Dies bereitet nicht zu viel Sorge, da sich immer nur sehr wenige Kavitäten auf diesen Oberflächen bilden.
h'riLisch sind die Bereiche, in denen Ruhebedinqungen vorherrschen: in Spalten zwischen den Zähnen und an der Zahnfleischgrenze, mit anderen Worten, überall dort, wo Ablagerungen physikalisch mehr oder weniger "verborgen" und ungestört bleiben.
Beispiel 21 Zahnumhüllungskonzentrat mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Glycerin 30% Carboxymethylcellulose 2% Bentonit 2% Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2% Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05% Desthiobiotin 0,002 Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s.bis 100 Das bereits erwähnte. Avidin-Bentonit-Adsorbat kann vorteilhaft für diesen Zweck verwendet werden. Es spart die zusätzliche Massname der Abtrennung von Avidin bei dessen Reinigung.
Beispiel 22 Zahnumhüllungskonzentrat mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Inaktivators.
Glycerin 30% Carboxymethylcellulose 296 Avidin-nentonit-Adsorbat 1:250 0,5 .
Bentonit 1,5 3 Methyl-p-hydroxybenzoat 0,2 9i Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 Aromatisierungsmittel nach Geschmack Wasser q.s.bis 100 Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass auch andere Bestandteile, z.B. oberflächenaktive Mittel, Viskositätsregler und Zusatzstoffe, die das Aussehen verbessern, im Rahmen der Erfindung dem Konzentrat zugesetzt werden können. Die Konzentrationen der Biotin-Antagonisten können ferner so verändert werden, dass eine Wirkung für verschiedene Zeiträume erzielt oder die Lebensdauer verändert wird. Ferner können andere Biotin-Antaqonisten oder ihre Gemische einqearbeitet werden.
Das folgende Beispiel gibt eine Rezeptur an, in der ein Gemisch von Biotin-Antaqonisten verwendet wird.
Beispiel 23 Zahnumhüllungskonzentrat mit Biotin-Antagonisten sowohl aus der Klasse der Biotin-Antimetaboliten als auch aus der Klasse der Biotin-Inaktivatoren.
Glycerin 30% Carboxymethylcelullose 2% Bentonit 2% Methyl-p-hydroxybenzoat 0.2 % Propyl-p-hydroxybenzoat 0.05% Desthiobiotin 0.001% Avidin 0.001% Wasser q.s. bis 100 1' in oder mehrere Mittel durch die der Mikroflora des Mundes ihre Versorgung mit Biotin entzogen werden kann, stellen orale Tabletten, die Biotin-Antagonisten enthalten, und den Wirkstoff über längere Zeit freigeben, dar.
Wenn Tabletten dieser Art in den Mund genommen werden, ist eine stetige Zufuhr einer oder mehrerer Substanzen die das Biotin unwirksam machen,über einen längeren Zeitraum möglich. Ihre Verwendung ist besonders für Zeiten zu empfehlen, in denen man ruht, und das ausführlich beschriebene Beispiel bezieht sich auf eine 8-Stunden Tablette, da diese Zeit weitgehend als normaler Nachtschlaf qilt.
Die Berechnungen wurden auf den folgenden Grundlagen vorgenommen: Speichelbildung ohne Stimulierung: maximal 110 ml/Std.
Biotingehalt des Speichels: 0,8 pg/Liter Verhältnis von wirksamem Biotin-Antagonisten zu Biotin: 70:1 Gewünschte Wirksamkeitsdauer: 8 Stunden Es gibt zwei qrundlegende Arten von Tabletten mit verlängerter Freigabe des Wirkstoffs.Bei einer Art isteine im wesentlichen unlösliche Matrix vorhanden, aus der ein Wirkstoff über einen Zeitraum ausgelaugt wird. Bei der anderen Art löst sich die gesamte Tablette langsam auf, wobei der Hilfsstoff und der Wirkstoff gemeinsam freigesetzt werden. Erfindungsgemäss wird die letztqenannte Art bevorzugt. Die Herstellunq dieser Art von Tabletten wird in den US-PSen 3,039,933 und 3,362,881 beschrieben.
Beiden Arten von Tabletten ist eine Eigenschaft gemeinsam: während sie eine verlängerte Freigabezeit für den Wirkstoff ermöglichen, ergeben sie eindeutig keine konstanten Freigaberaten. Bei der Tablette des Typs der stabilen Matrix verdünnt sich das Reservoir des Wirkstoffs allmählich mehr und mehr. Beim Typ, der sich auflöst, wird die Tablette mit der Zeit kleiner, und mit kleiner werdender Oberfläche wird auch die Auflösungsgeschwindigkeit niedriger. In beiden Fällen führt dies zu einem allmählichen Abfall der Geschwindigkeit der Freiqabe des Wirkstoffs. In einiqen Fällen ist dieses Ve1-halten wie bei Medikamenten, in denen eine gewisse lCnzentration des Wirkstoffs einzustellen ist., erwünscht, und dann sind nur viel niedriger liegende Erhaltungskonzentrationen erwünscht. Diese Situation ist im Rahmen der Erfindung nicht erwünscht und erfordert Gegenmaßnahmen.
Um sich den Vorgang zu verdeutlichen, der während der Auflösung von Tabletten dieser Art stattfindet, sei eine 8-Stunden-Freigabetablette betrachtet, die dem mit dem Speichel in den Mund gebrachten Biotin entgegenwirken soll.
Bei 110 ml/Std. und 0,8 pg/Liter Biotin würden die maximal abgegebenen 880 mi 0,704 1lg Biotin mit sich bringen. Aus dem vorstehen berschriebenen Fakter 1:70 für den Wert des Biotin-Antagonisten ergibt sich, dass 49,3 µg für die Freigabe über den Zeitraum von 8 Std.
eingearbeitet werden sollten. Damit jedoch diese Menge mit konstant sinkender Rate freigesetzt wird, würde die durchschnittliche Rate nur in der Mitte dieser Zeit d die doppelte Rate in der ersten Hälfte der Periode und der halben Rate in der zweiten Hälfte der Periode vorliegen.
Auf cien ersten Blick sollte man annehmen, dass man zur Bewältigung dieser Situation die Dosierung in der Tablette verdoppeln sollte, jedoch ist dies nur eine Teilantwort der Lösung: Die Tablette ist gegen Ende der Zeitdauer genau so verbraucht, und die Rate der Freigabe ist bei der Annäherung an das Ende der Periode zu niedrig, wenn der Wirkstoff nicht in großen Überschüssen zugesetzt worden ist.
Dieses Problem wird gemäss der Erfindung durch Verwendung einer Tablette von 16 Stunden Dauer gelöst, bei der mit einer doppelten Dosis des Biotin-Antagonisten begonnen wird. In dieser Weise ist die mittlere Freisetzungsrate der Tablette nach Ablauf von 8 Stunden gerade erreicht. Die Freisetzungsraten vor diesem Zeitpunkt sind höher, als sie tatsächlich gebraucht werden, jedoch ist ein Schutz zu allen Zeiten gesichert.
Die Tablette würde dann 98.6 µg Biotin-Antagonist enthalten und für eine Dauer von 16 Std. ausgelegt sein, aber nur 8 Std. gebraucht werden. Tatsächlich wird die Dosierung am besten auf 2 Tabletten aufgeteilt, von denen zur Bettzeit je- eine in die Nähe jeder Wange gelegt wird.
zu ist zu iemerken, dass erfindunsgsgemässe Tabletten dieser Art mit verlängerter Freisetzung des Wirkstoffs auch rilr andere Zeiträume, z.B. für die Verwendung zwischen den Mahlzeiten,hergestellt werden können.
Die Berechnung für die Dosierung ist zweimal die Menge die erforderlich ist, um der Biotinmenge, die in der Zeit, die man zu erfassen wünscht, freigesetzt werden kann, entgegenzu-wirken, und die Tablette sollte in der zweifachen Dauer dieser Zeit auflösbar sein.
Es ist zu bemerken, dass eine Begrenzunq der Erfindung auf die Tablettenform, die als Träger des Biotin-Antagonisten verwendet wird, nicht beabsichtigt ist. Zweckmässig gehört die Tablettengrundlage in die Klasse von Stoffen wie Carboxymethylcellulose, Polyacrylsäure und ähnlichen Substanzen, die nicht ohne weiteres Nahrung für Mikroorganismen liefern. Natürliche Gummen dienen häufig als Nahrung für Bakterien und Schimmelpilze und sind weniger vorteilhaft. Ebenso ist eine Begrenzunq der Erfindung auf die beschriebene besondere Tablette mit 16 stündiger Freigabe des Wirkstoffs nicht beabsichtigt. Mit einer mehrschichtigen Tablette mit sehr hoher innerer Konzentration des Biotin-Antagonisten und aufeinanderfolgend niedriger Konzentrationen in den äusseren Schichten kann eine Freigaberate, die konstanter ist, erzielt werden, aber die erhöhten Kosten einer komplizierteren Tablette müssen gegen die Kosten der Verwendung von etwas mehr Biotin-Antimetabolit zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit in einer einfacher hergestellten Tablette abgewogen werden.
Beispiel 24 Orale Tabletten mit verlängerter Wirkstoff-Freigabe für 8 stündige Wirksamkeit mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Inaktivators.
Grundlage der Tabletten mit verlängerter Freigabe 100 g Avidin 4.93 m g Tabletten von je 1 g werden so gepresst, dass sich eine Wirkungsdauer von 16 Std. ergibt.
2 Tabletten werden zur Bettzeit in den Mund gelegt, und zwar je eine angrenzend an jede Wange.
Beispiel 25 Orale Tabletten mit verlängerter Wirkstoff-Freigabe für 4 stündigen Gebrauch zwischen den Mahlzeiten mit Biotin-Antagonist vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Grundlage der Tabletten mit verlängerter Freigabe 100 cc I)es Lh iobiotin 2.97 mg Tabletten von je 1 g werden so gepresst dass sich eine Wirkungsdauer von 8 Std. ergibt.
2 Tabletten werden zur Bettzeit in den Mund gelegt, und zwar je eine angrenzend an jede Wange.
Beispiel 26 Orale Tablette mit verlängerter Wirkstoff-Freigabe für 8 stündige Wirksamkeit mit Biotin-Antagonisten sowohl vom Typ des Biotin-Inaktivators als auch vom Typ des Biotin-Antimetaboliten.
Grundlage der Tablette mit verlängerter Fre rei(abe 100 g Avidin 2.97 mg Desthiobiotin 2.97 mg Tabletten von je 1 g werden so gepresst, dass sie eine Wirkungsdauer von 16 Std. haben.
2 Tabletten werden zur Bettzeit in den Mund gelegt, und zwar je eine angrenzend an jede- Wange.
Nachstehend folgen einige Betrachtungen über mögliche Gesundheitsgefahren aus der Anwendung der Erfindung.
Da Biotin ein essentielles Vitamin für Menschen ist, müssen die möglichen Auswirkungen auf die Versorgung des Menschen und die Reserven, die durch maximale Anwendung der Merkmale der Erfindung hervorgebracht werden könnten, untersucht werden.
Im folgenden seien die wesentlichen Faktoren genannt, die das Gesamtbild ergeben: 1. Die Behandlunqen sind nur auf das Biotin gerichtet, das sich im Mund befindet. Sie sind nicht auf den Körpervorrat an Biotin zur Verminderung der Konzentrationen im Mund gerichtet. Bei den Grössenordnungen des unwirksam zu machenden 13lotins und den Grössenordnungen der verwencieLen Mittel handelt es sich um ein ökosystem, das durch weniger als 10 ml Speichel zu jedem Zeitpunkt dargestellt wird, und eine Gesamttagesproduktion wird mit maximal 1500 ml sowohl vom Biochemists' Handbook (Van Nostrand, 1962) als auch vom Textbook of Biochemistry von West & Todd (MacMillan, 1952) angegeben. Die erstgenannte Veröffentlichung nennt einen Biotin-Gehalt im Speichel von 0,8 µg/Liter. Selbst bei einem Maximum von 2 Liter Speichel beläuft sich das Gesamtbiotin, das unwirksam gemacht werden könnte, auf nur 1,6 pg pro Tag.
Die Antagonisten könnten selbst bei Überschüssen von 100% maximal nur 3, 2 pq Biotin pro Tag unwirksam allen.
2. Der menschliche Körper, der ein viel qrössees System darstellt, erhält Biotinversorgunqen von zwei Ouellen (Recommended Dietary Allowances, herausgegeben von NAS, 1974): a) aus der Nahrung: 100 bis 300 µg pro Tag b) aus der normalen Darmflora in Mengen, die so hoch sind, dass sie dem 3- bis 6-fachen der aus der Nahrung kommenden Menge entsprechen, die als Überschuss im Urin ausgeschieden wird. Selbst die Anwendung dieser Faktoren auf die kleinere Zahl von Biotin aus der Nahrung ergibt Zahlen von 300 bis 600 pg, die der Körper er seinen Bedarf hinaus aufweist. Vergiecht man diese Datenm di zeigen, dass 1. die Biotinmengen, die möglicherweise durch Anwendung der Erfindung unwirksam gemacht werden, leicht über 3 ug liegen, mit 2. den Biotinüberschüssen von 300 bis 600 Mg, so kann man mit Recht sagen, dass die Gefahr, dass Biotinmangel auftreten könnte, äusserst unwahrscheinlich ist.
Weitere Tatsachen verstärken den Eindruck des Vertrauens auf die Aufrechterhaltung ausreichender Biotinversorqung für den Körper. Einmal hat die NAS keine RDA-Werte für Biotin aufgrund der reichlichen Zufuhr dieses Vitamins in unserer Nahrung festgesetzt. Bei einem von Sydenstricker (JAMA 118 (1942) 1199-1200) durchgeführten Versuch erwies es sich als notwendig, Versuchspersonen eine zu 30% aus Eiweiss bestehende Diät 7 Wochen zu verabreichen, bevor akute Symptome von Biotinmanqel beobachtet wurden.
Die Dosierung von Avidin war massiv: sie genügte, um Biotin in der Grössenordnung von 900 p/Tag zu inaktivieren.
Die Möglichkeit, dem Körper weniger als 4 pg Biotin pro Tag zu entziehen, macht es kaum wahrscheinlich, daß ähnliche Wirkungen durch Anwendung der Erfindung hervorgerufen werden können.

Claims

Z a h n p f 1 e g e m i t t e 1 P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Zahnpflegemittel aus der aus Zahnputzmitteln einschließlich Zahnpasten und Zahnpulvern, Mundwässern, Kaugummi, Konfekt und Süßwaren einschließlich solcher mit einer Biotin enthaltenden Außenschicht, Zahnumhüllungskonzentraten und oralen Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreigabe bestehenden Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß sie Biotin-Antagonisten in wirksamen Mengen enthalten1 die optimal ind, tim ftir Biotin benötigende Mikroorganismen, die im Miniökosystem des menschlichen Mundes die Bildunq von Zahnstein, Karies und Säuren bewirken, die Biotinaufnahme blockierende und ungünstige Bedingungen zu schaffen.
2. Zahnpflegemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Biotin-Antagonisten vom Typ der Biotin-Inaktivatoren und/oder Biotin-Antimetaboliten enthalten.