DE3040005C2 - Wäßrige, enzymenthaltende, stabilisierte Zusammensetzung - Google Patents

Wäßrige, enzymenthaltende, stabilisierte Zusammensetzung

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DE3040005C2 DE19803040005 DE3040005A DE3040005C2 DE 3040005 C2 DE3040005 C2 DE 3040005C2 DE 19803040005 DE19803040005 DE 19803040005 DE 3040005 A DE3040005 A DE 3040005A DE 3040005 C2 DE3040005 C2 DE 3040005C2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine wäßrige. enzymenthaltende. stabilisierte Zusammensetzung.
Enzymenthallende Zusammensetzungen werden gewöhnlich in klinischen Analysen als enzymenthaltende Wirkstoffe, Standardenzympräparate oder als Katalysatoren in Form von löslichen Enzympräparaten verwendet. Es ist jedoch notwendig, die Aktivität der Enzyme derartiger enzymenthaltender Zusammensetzungen zu stabilisieren, da eine derartige Aktivität aufgrund des Gefriertrocknens. Lagerns und Wiederbereiistellens abnimmt. M
Bisher wurden Proteinpräparate, wie zum Beispiel Rinderalbuminserum (BSA) und Humanalbuminserum (HSA) als Stabilisatoren für enzymenthaltende Zusammensetzungen verwendet. Man dachte, daß diese Albumine auf die Enzyme eine stabilisierende Wirkung haben, indem sie als Schutzkolloide für die Enzyme in den enzymenthaltenden Zusammensetzungen wirken. Ebenfalls wurde Rohrzucker und seine Abkömmlinge zur Stabilisierung gewisser enzymenthaltenden Zusammensetzungen verwendet. Eine enzymenthaltende Zusammensetzung, die entweder mit BSA. HSA oder mit Rohrzucker alleine stabilisiert wurde, neigt jedoch beim Gefriertrocknen und darauffolgenden Lagern zur Inaktivierung. Setzt man gefriergetrocknete Präparate starken Deaktivierungsbedingungen (37°C oder 400C) aus. so wird eine merkliche Veränderung der Aktivität der Enzyme im Verlauf der Zeit bewirkt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine wäßrige, enzymenthaltende. stabilisierte Zusammensetzung zu schaffen, die weniger zur Inaktivierung aufgrund des Gefriertrocknens neigt.
Diese Aufgabe wird durch die in Anspruch 1 gekennzeichnete Erfindung gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Man hat also nun herausgefunden, daß ein Stabilisator, der sowohl bestimmte Proteine als auch Rohrzucker in bestimmten Mengen enthält, bewirkt, daß enzymenthaltende Zusammensetzungen ihre Enzym-Aktivität ungeachtet des Gefriertrocknens und darauffolgenden Lagerns beibehalten. Eine derartige Stabilisierung kann nicht durch die Verwendung entweder von Rohrzucker oder Albumin allein erreicht werden.
Eine enzymenthaltende Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ohne wesentliche Verminderung der Enzymaktivität gefriergetrocknet werden, wobei das gefriergetrocknete Produkt seine Enzymaktivität über eine längere Zeitdauer behält.
Ausführungsbeispiele der Erfindung werden im folgenden beschrieben.
Die wäßrige, enzymenthaltende, stabilisierte Zusammensetzung enthält Rohrzucker in Verbindung entweder mit BSA oder HSA. Besondere Verhältnisse von Rohrzucker zu BSA oder HAS in der Zusammensetzung stabilisieren die Enzyme auf bezeichnende Weise. Das Gewichtsverhältnis des Rohrzuckers zu BSA oder HSA in dem Stabilisator bewegt sich von 1 : 0,4 bis 1 : 2,5. Ein zweckmäßiges Verhältnis besteht aus 1 Teil Rohrzucker zu 1 bis 2,5 Teilen BSA oder HSA und ein noch besseres Verhältnis besteht aus 1 Teil Rohrzucker zu 1 bis 2 Teilen BSA oder HSA. Die obenerwähnte Zusammensetzung enthält Rohrzucker in Mengen von 0,5 bis 10.0% (GewyVcl.), zweckmäßig 1,0 bis 10,0% (Gew./ Vol.) und noch besser 2,5 bis 10,0% (Gew./Vol.).
Die Zusammensetzung kann zur Stabilisierung der verschiedensten Enzyme verwendet werden. Enzyme, wie z. B. Transaminase, Phosphatase und Dehydrogenase und besondere Enzyme wie z. B. Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), alkalische Phosphatase (ALP) und Laktat-Dehydrogenase (LDH) werden mit der vorliegenden Zusammensetzung auf bezeichnete Weise stabilisiert.
Zur Herstellung der Zusammensetzung wird eine bestimmte Menge Rohrzucker und BSA oder HSA in destilliertem Wasser aufgelöst. Eine bestimmte vorgeschriebene Menge der Zusammensetzung wird dann zu einem Enzym oder zu einer enzymenthaltenden Zusammensetzung hinzugegeben. Alternativ kann Rohrzucker, BSA oder HSA und Enzym oder eine enzymenthaltende Zusammensetzung in bestimmten vorgeschriebenen Mengen destilliertem Wasser gleichzeitig zugegeben und zur Herstellung einer fertigen Mischung, die von jedem die gewünschte Konzentration enthält, gemischt werden.
Die enzymenthaltende stabilisierte Zusammensetzung kann unmittelbar nach der Herstellung verwendet oder gefriergetrocknet und darauffolgend nach Wiederbereitstellung mittels destillierten Wassers verwendet werden.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert werden, in denen Änderungen der Enzymaktivität der Proben bestimmt wurden, wobei die Proben eine wäßrige Lösung eines von verschiedenen Enzymen und eine besondere Stabilisatorverbindung enthielten. Verschiedene Stabilisatorverbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Gehalt von Stabilisatoranteilen in den Proben
Rohrzucker
Proben Nr. 5% 2,5% 1,0% 0,5%
BSA oder HSA (Gew./Vol.) (Gew./Vol.) (Gew./Vol.) (Gew./Vol.)
10% 6 11 16 21
(Gew./Vol.) 7 12 17 22
1 8 13 18 23
2 9 14 19 24
3 10 15 20 25
4
5
10% (Gew./Vol.)
5% (Gew./Vol.)
2,5% (Gew./Vol.) 1,0% (Gew./Vol.) 0,5% (Gew./Vol.)
Jede Probe wurde hergestellt, indem man die erforderliche Menge Rohrzucker und BSA, wie in Tabelle 1 gezeigt, in destilliertem Wasser gelöst hat 30 00OmU 37° C), woraufhin ausreichend destilliertes Wasser hinzugefügt wurde um ein Endvolumen von 100 ml zu erreichen. Lösungsteilmengen von 1 ml
(z. B. Probe 1, 10 mg Rohrzucker und 10 mg BSA) und 20 wurden in Ampullen gefüllt, gefriergetrocknet und bei 10 μΙ Enzymlösung hinzugefügt hat (etwa 25 000 bis 40"Cüber verschieden lange Zeiträume gelagert.
Beispiel 1
Stabilisierung von Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT)-Aktivität
Die verschiedenen Proben enthielten eine Flüssigkeitsfraktion GOT (s-GOT), die sich über den Zellen abscheidet, als Enzym. Die gefriergetrockneten Präparate wurden mit 1,0 ml destilliertem Wasser wieder bereitgestellt und 0,2 ml Teilmengen wurden von jeder Ampulle genommen. Das GOT-Aktivitätsniveau (mU/ml bei 37°C) jeder Teilmenge wurde mittels eines Raten-Analysenverfahrens unter Verwendung von LKB 8600-GOT-1J?! Testreagenz untersucht und die Ergeb- j nisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Das nach verschiede-Lagerzeiten verbleibende GOT-Aktivitätsniveau
nen wird als prozentuales Verhältnis der unmittelbar nach dem Gefriertrocknen verbleibenden Aktivität ausgedrückt, wobei letzteres als 100% definiert ist.
Tabelle 2
Aktivitätsänderung von GOT in Abhängigkeit von der Zeit
Proben Nr.
Unmittelbar nach dem Gefriertrocknen
Verstrichene Lagerzeit
1 Woche 1 Monat
2 Monate
3 Monate
100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
100.6 101.2 96.3 94.9
101.9 98.9 91.8 (75.4)
81.5 (72.0) (62.5) (57.8)
87.3 (65.0) (58.9) -
(75.1) - - -
98.0 85.2 (53.6) -
101.6 91.0 85.4 (77.0)
94.5 90.6 8L7 (73.0)
83.3 (63.8) (52.2) -
80.1 (55.9) - -
89.4 (60.5) - -
102.5 (71.1) (55.1) -
100.6 94.2 81.9 (57.8)
96.6 90.9 (74.3) (51.8)
90.0 (59.2) - -
77.3 - - -
(77.6) (50.1) - -
91.3 (67.5) - -
94.1 81.9 (58.8) -
95.2 (72.5) (55.5) -
(64.2) _ — _
!'rohen Nr.
Unmittelbar
nach dem
Gefriertrocknen
Vcrs;richene Lager/eil
! Woche 1 Monal
2 Monate
3 Monate
22 100
23 100
24 100
25 100
(72.1) (64.3)
(77.6) (56.9)
86.7 (63.2)
(51.4)
Bemerkungen:
- : GOT Aklivitätsniveau weniger als 50%. (): GOT Aktivitätsniveau 50% bis 80%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß eine bezeichnende Stabilisierungswirkung in den Proben Nr. 1. 2. 6. 7. 8, 12. !J. \4. !8 und !9 erhallen wurde.
Um weiter die Wirkung der Zusammensetzung >o darzustellen, wurde eine Reihe von 4 Lösungen mitochondrialem GOT (m-GOT) hergestellt. Die erste Lösung enthielt Enzyme ohne irgendein hinzugefügtes Stabilisierungsmittel und die zweite Lösung enthielt Enzyme mit 10% (Gew./Vol.) BSA, die dritte Lösung enthielt Enzyme mit 10% (GewVVol.) Rohrzucker und die vierte Lösung enthielt Enzyme sowohl mit 10%
Tabelle 3
Aktivitätsniveau (mil)
(GewVVol.) BSA und 10% (GewVVol.) Rohrzucker, d. h. eine besondere Form des Stabilisators. Eine ähnliche Reihe Lösungen wurde hergestellt, indem man als Enzym die sich über der Zellen abscheidende Flüssigkeitsfraktion von GOT (s-GOT) verwendete. Die Enzymaktivität jeder Lösung in den zwei Reihen wurde unmittelbar vor dem Gefriertrocknen, unmittelbar danach und nach zwei Monaten Lagerzeit bei 400C gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
GOT mit Additiv
vor Gefriertrocknen nach Gefriertrocknen
nach 2 Monaten 40 C
bei
0
0 .4
11 .5
7
0
0 .3
137 .6
179
ohne Stabilisator 142.9
m-GOT 132.9
s-GOT
10Gew./Vol.-%BSA 142.4
m-GOT 133.2
s-GOT
10 Gew./Vol.-% Rohrzucker 142.9
m-GOT 132.5
s-GOT
10 Gew./Vol.-% BSA und 10 Gew./Vol.-%
Rohrzucker 142.6
m-GOT 132.9
s-GOT
Diese Versuche zeigen, daß eine GOT-Lösung. erfindungsgemäß stabilisiert, weit besser stabilisiert war als eine, die nur Rohrzucker oder nur BSA enthielt. Sogar bei strengen Inaktivierungsversuchen. die eine 1.3
1.0
140.8
72.0
3.8
13.1
142.4
130.3
2monatige Lagerung der gefriergetrockneten Lösung bei 40°C umfaßten, wurde die GOT-Aktiviiat erfin· dungsgemäß beibehalten.
Beispiel 2
Stabilisation von Glutamat-Pyrovat-Transaminase (GPT)-Aktivität
Die verschiedenen Proben enthielten GPTaIs F.nzym. Die gefriergetrockneten Präparate wurden mit 1 ml destilliertem Wasser wieder bereitgestellt und zwei 0,2 ml Teilmengen wurden von jeder Ampulle entnommen. Das CJPT-Aktivitätsniveau jeder Teilmenge wurde mittels Raten-Analyseverfahren unter Verwendung von LKB 8600-GPT UV Testwirkstoff gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Das verbleibende GPT-Aktivitätsnivcau nach verschiedenen Lagerzeilcn wird als prozentuales Verhältnis der unmittelbar nach dem Gefriertrocknen verbleibenden Aktivität, die als 100% definiert ist. ausgedrückt.
Tabelle 4
Aktivitatsänderung von GPT in Abhängigkeit von der Zeit
Proben Nr.
Unmittelbar
nach dein
Gefriertrocknen
Verstrichene Lagerzeit
Woche I Monat
2 Monate
3 Monate
1 100
2 100
3 100
4 100
5 100
6 100
7 100
8 100
9 100
10 100
11 100
12 100
13 100
14 100
15 100
16 100
17 100
18 100
19 100
20 100
21 100
22 100
23 100
24 100
25 100
Bemerkungen:
96.1 93.3 89.3 (78.4)
86.2 80.7 (72.4) -
(59.3) - - -
82.1 (67.2) - -
(78.3) (68.8) - -
98.3 92.7 86.3 (72.8)
98.9 95.4 94.1 92.2
89.8 81.3 (73.5) -
(76.3) (62.9) - -
69.1 - - -
93.2 (69.6) -
99.5 92.3 87.6 (78.0)
92.1 88.7 82.4 (75.1)
86.3 82.5 (79.8) -
(73.8) - - -
(79.4) - -
82.5 (68.1) - -
92.1 89.0 83.5 -
90.6 87.3 (78.9) -
(78.9) - - -
(73.4) - - -
(67.6) - - -
(79.8) - - -
90.3 (80.0) - -
88.6 (71.1) - _
- : GPT-Aktivitätsniveau weniger als 50%. O : GPT-Aktivitätsniveau 50% bis 80%.
Diese Ergebnisse zeigen, daß eine bezeichnende Stabilisierungswirkung in den Proben 1. 2. 6. 7. 8. 12. 13, 14.18 und 19 erhalten wurde.
B e i s ρ i e 1 3 50
Stabilisierung von alkalischer Phosphatase (ALP)-Aktivität
Die verschiedenen Proben enthielten ALP als Enzym. Das gefriergetrocknete Präparat wurde mit 1.0 ml 55
Tändle 5
destilliertem Wasser wieder bereitgestellt und zwei 0.2 ml Teilmengen wurden von jeder Ampulle entnommen. Das ALP-Aktivitätsniveau jeder Teilmenge wurde mittels des Raten-Analysenverfahrens unier Verwendung von LKB 8600-ALP Aktivitätsbestimmungsreager.z gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Das ALP-Aktivitätsniveau nach verschiedenen Lagerzeiten wird als prozentuales Verhältnis der Aktivität unmittelbar nach dem Gefriertrocknen, die als 100% definiert ist. ausgedrückt.
Akiiviuitsänderung von ALP in Abhängigkeit von der Zeil
Proben Nr Unmittelbar Verstrichene Lagerten 1 Mon.il
nach dem i Woche
Ciefricr-
trocknen 42.2
1 100 46.8 XOr.
2 100 88.2 CN..
S U)O 89.1
2 Mnnalc
.' Monate
88.9
(73 4|
(76.3)
9 30 40 005 1 Monat 10 3 Monate
I oriM.'t/iiiiu Unmittelbar (80.0) \-
Proben Nr. nach dem
Gefrier		 Verstrichene Lagerzeit 97.3 2 Monate 93.6
trocknen 1 Woche 95.8 (74.3)
100 (76.6) (68.5) -
6 100 (80.0) 82.3 95.2 -
7 100 99.1 91.7 88.6 (76.6)
8 100 99.4 89.6 - (75.2)
11 100 95.3 (72.0) (70.8) -
12 iOO 91.5 85.2 86.3 -
13 100 99.2 88.8 82.3 (58.1)
14 100 93.3 (67.6) (53.4) -
17 100 87.7 (62.8) (74.0) -
18 100 91.6 80.5 (79.3) -
19 100 93.5 (71.3) - -
20 100 89.2 -
23 100 86.5 (51.7)
24 100 92.1 (50.3)
25 91.2
Bemerkungen: -: ALP-Aktivitätsniveau weniger als 50% O: ALP-Aktivitätsniveau 50 bis 80%
Diese Ergebnisse zeigen, daß bei den Proben 1, 2, 6, 7, 8. 12. 13, 14, 18 und 19 eine bemerkenswerte Stabilisierungswirkung erhalten wurde.
B e i s ρ i e I 4
Stabilisierung von Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Aktivität
Die verschiedenen Proben enthielten LDH als Enzym. Die gefriergetrockneten Präparate wurden mit 1,0 ml destilliertem Wasser wieder bereitgestellt und es
wurden zwei 0,2 ml Teilmengen von jeder Ampulle entnommen. Das LDH-Aktivitätsniveau jeder Teilmenge wurde mittels des Raten-Analysenverfahren unter Verwendung von LKB 8600-LDH Aktivitätsbestimmungsreagenz bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Das nach den verschiedenen Lagerzeiten verbleibende Aktivitätsniveau ist als prozentuales Verhältnis der unmittelbar nach dem Gefriertrocknen verbleibenden Aktivität, die als 100% definiert ist, ausgedrückt.
Tabelle 6
Aktivitätsänderung von LDH in Abhängigkeit von der Zeit
Proben Nr. Unmittelbar Verstrichene Lagerzeit 2 Monate 3 Monate ':
nach dem
Gefrier		 1 Woche 1 Monat
trocknen 88.7 (75.1) \
1 100 97.5 92.5 (76.1) \
2 100 89.3 84.4 (58.5)
6 100 89.7 81.1 95.7 91-8 I
7 100 99.5 98.3 89.7 (79.6) ι
8 100 99.5 97.3 (51.6) \
11 100 96.8 (76.8) (51.5). ι
12 100 92.4 85.8 84.7 (76.1) \
13 100 94.0 90.1 85.9 (74.1) I
14 100 99.5 91.3 (54.2) •
17 100 92.3 (71.6) (77.1) (57.6) ;
18 100 94.3 89.7 (78.3) -
19 100 96.8 90.1 - -
20 100 90.2 (61.6)
Fortsctziiim
flohen Ni.
l'nmitlclb.ii
nach dem
(ielrieriniekncn
Versirichene Lager/eil
1 Woche I Monat
2 Monalc
Monalc
100
KX)
100
90.1
93.5
93.0
(65.6)
80.9
(71.8)
(55.5)
Uemcrklingen: -: LDH-Aklivitälsnivc.iu weniger als 5(1"'., (I: LDH-Aklivilalsniveau .Ml his 8(1"/;,
Diese Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte .Stabilisierungswirkung der Proben 1, 2, 6, 7, 8, 12, 13, 14, 18 und 19.
Die beschriebenen Beispiele zeigen, daß man eine bezeichnende Siabilisierungswirkung bei Enzymen 2« erhalten kann, wenn man Rohrzucker in Verbindung entweder mit BSA oder HSA in einem entsprechenden Gewichtsverhältnis zwischen 1 : 0,4 und 1 : 2,5 bei einem Rohrzuckergehalt zwischen 0,5 und 10,0% (GewVVol.) verwendet. Eine noch größere Stabilisierungswirkung kann man erhalten, wenn man Rohrzucker und Albumin in einem entsprechenden Gewichtsverhältnis zwischen 1 : 1 und 1 :2.5 bei einem Rohrzuckergehalt zwischen 1,0 und 10% (GewVVol.) verwendet. Noch größer ist die Stabilisierungswirkung, wenn man Rohrzucker und Albumin in einem entsprechenden Gewichtsverhältnis zwischen 1 : 1 und 1:2 bei einem Rohrzuckergehalt zwischen 2,5 und 10% (GewVVol.) verwendet.
Wie oben beschrieben, wird erfindungsgemäß die Enzymaktiviiät enzymenthaltender Zusammensetzung stabilisiert, wodurch derartige Zusammensetzungen weniger zur Inaktivierung während des Gefriertrocknens und der darauf folgenden Lagerung neigen. Durch eine derartige Stabilisation bleiben gefriergetrocknete enzymenthaltende Zusammensetzungen als klinische Reagenzien und als Katalysatoren geeignet.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. Wäßrige, enzymenthaltende, stabilisierte Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit Rohrzucker und entweder Rinderalbuminserum oder Humanalbuminserum stabilisiert ist, wobei das Gewichtsverhältnis von Rohrzucker zu entweder Rinderalbuminserum oder Humanalbuminserum zwischen 1 :0,4 und 1 :2,5 liegt und dabei der Rohrzupkergehalt zwischen 0,5 und 10,0% (GewyVol.) beträgt.
  2. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Enzym Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyruvat-Transaminase, alkalische Phosphatase oder Laktatdehydrogenase enthält.
  3. 3. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung gefriergetrockneter, stabilisierter Enzympräparate.
DE19803040005 1980-03-31 1980-10-23 Wäßrige, enzymenthaltende, stabilisierte Zusammensetzung Expired DE3040005C2 (de)

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