DE3036597A1

DE3036597A1 - 2-(phenylaethenyl)chromon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3036597A1
Application number: DE19803036597
Authority: DE
Inventors: Maria Luisa Milano Corno; Gianfederico Milano Doria; Ciriaco Serino Avellino Romeo; Marcellino Canale `Agordo Belluno Tibolla
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-10-26
Filing date: 1980-09-27
Publication date: 1981-05-07
Also published as: GB2061912A; BE885319R

Description

52 382-BR

Anmelderί Farmitalia Carlo Erba Via Carlo Imbonati 24 ₅

1-20159 Milano

2-(Phenyläthenyl)chromon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmasatische Mittel

Zusatz zu P 27 25 932.1

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-(Phenyl-äthe» nyl)chromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Gegenstand der Erfindung sind 2-(Phenyl-äthenyl)chromon~ Derivate der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

η die Zahl 0 oder 1, R, ein Wasserstoffatom oder eine C,-C,-Alkylgruppe,

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_? eine C_?-C„~Alkylgruppe \χαά

einer der Reste R₀ und R, Wasserstoff und der andere eine

3 4

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der obengenannten Verbi-'ndüngen der Formel (I)*

Die er f indungs gernäßen Verbindungen liegen in der trans-Konfiguration vor, d.h. die beiden Wasserstoffatome an den a- und ß-Kohlenstoffatomen befinden sich auf zueinander entgegengesetzten Seiten, bezogen auf die Doppelbindung.

Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, sind solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)amin, Piperidin, N-Äthy!piperidin, Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenäthylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und anderen akzeptablen organischen Aminen.

Die bevorzugten Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze und die bevorzugten Ester sind die Methyl- und Äthylester.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I), worin die -COOR--Gruppe eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe ist. Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind fol-

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gende:

chromon-6-· carbonsäure,

2-trans- [2- (2, S-Dimethoxy^phenylJäthenylj-S^propyl-chromon« 6-carbonsäure und

2-trans-[2~(2, 5~Dimethox.y~ph.enyl)ätheny1]-3™äthoxy--ch.romon-6-carbonsäure,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, insbesondere die Natrium- und KaliumsaLze_vund ihre C,-C,-Alkylester.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere neue 2-(Phenyläthenyl)-chromon-Derivate der allgemeinen Formel

R₁OOC

worin η die Zahl 0 oder 1,

R- ein Wasserstoffatom oder eine C»-C,-Alkylgruppe, R_ eine C_- oder C_-Alkylgruppe und einer der Reste R_ und R, Wasserstoff und der andere eine C,- oder Ca-Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen- Salze, die eine antiallergische Aktivität aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise

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-S-

nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden?

(a) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinenFor« rnel

0OC

II

worin n_f R, und E_? die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

OCH.

OHC

III

worin R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder

(b) durch Methylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

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worin η, R., R_, R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben_f und/oder

gewünschtenfalls durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/- oder gewünschtenfalls durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder gewünschtenfalls durch Umwandlung eines Salzes in eine freie Säure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (ill) wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen KondensationmitteIn _f wie z.B. Natriummethy~ lat, Natriumäthylat, Natriumhydroxid ₉ Natriumhydrid, Natriumamid, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser und Gemischen davon, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des '.
liegt, durchgeführt.

weise innerhalb des Bereiches zwischen etwa O und etwa 120 G

Die Methylierung einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit einem Methylhalogenid, vorzugsweise CKLJ oder CH-Br, in Gegenwart eines basischen Agens, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches zwischen 0 und 100 C.

Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben angegeben, unter Anwendung bekannter Verfahren in eine andere Verbin-

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dung der Formel (l) überführt werden_f so kann beispiels«· weise die Vei'bindung der Formel (l), worin "COOR, eine veresterte Carboxygruppe darstellt, durch Hydrolyse_p beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium» oder Kaliurnhydroxid^ in einem Lö·= sungsmittel, z_cB. in Wasser oder in einem niederen ali·= phatischen Alkohol _f wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150 C arbeitet, in eine Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der -COOR, Carboxy bedeutet 5 die gleiche Reaktion kann auch durchgeführt werden beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50 C.

Eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR₁ Carboxy bedeutet, kann unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit dem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100 C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR- eine C_?-C_-Carbalkoxygruppe bedeutet, überführt werden.

Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (i) bewirkt werden durch

(a) Überführung der Verbindung der Formel (I), worin -COOR. Carboxy bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, wie z.B.

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Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCI , PCl₅ oder POCl₃, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z_oB. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei ei.ner Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa O bis etwa 120 C liegt, und

(b) anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbony!derivats mit dem Alkohol der Formel R₁-OH, worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchloridj, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die zwischen etwa 0 C und etwa 120 G variieren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triä.thylamin oder Diäthylamin.

Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) können nach tekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R.. und R„ die obsn angegebenen Bedeutungen mit Essigsäureanhydrid im Überschuß in Gegenwart von Natriumacetat oder Triäthylamin bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückfluß temperatur ₃ wobei man Verbindungen der Formel (II) erhält, worin η die Zahl O bedeutet»

Alternativ können die Verbindungen der Formel (II) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der all gemeinen Formel ,,

VI

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem geeigneten Alkylhalogenid der Formel R₁-Z, worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem Lösungsmittel, z.B. in Aceton_s Dioxan oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Agens, wie Natriumhydrid, Natriummethylat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 120 C, wobei man Verbindungen der Formel (II) erhält, worin η die Zahl 1 bedeutet.

Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

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OHC

VII

worin IL und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung der gleichen experimentiellen Bedingungen wie sie oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (III) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise hergestellt werden aus den entsprechenden Phenoxyderivaten, die bekannte Verbindungen darstellen, durch Fries-Umlagerung.

Die Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise hergestellt werden durch alkalische Hydrolyse, die beispielsweise mit KOH oder K„CO„ in unter Rückfluß siedendem Methanol durchgeführt wird, einer Verbindung der allgemeinen Formel

OCOCH.

VIII

worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat, die ihrerseits hergestellt werden kann durch Umsetzung ei-

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ner Verbindung der allgemeinen Formel

COCH OCOCH

worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Essigsäureanhydrid im Überschuß in Gegenwart von Natriumacetat oder Triethylamin bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückfluß» temperatur.

Die Verbindungen der Formel (IX) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COCH Z

worin R₁ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Kaliumacetat oder Natriumacetat in einem Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von O bis 120°C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiallergische Aktivität auf und sie eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung von allen Erkrankungen allergischen

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Ursprungs, wie ζ,B. Bronchialasthma _t allergischerRhinitis_P Heufieber, Urticaria und DermatosiSc Die antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich beispielsweise daraus, daß sie in der Ratte in dem passiven Haut.-Anaphylaxie(PCA)-Test von J₈ Goose und A_eM.J_sN₀ Blair CWmmolog}?·¹,¹ 1£, 749, 1969) aktiv sind. Eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die, daß sie eine hole antiallergische Aktivität aufweisen, wenn sie oral verabreicht werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen spielt die Anwesen™ heit einer zusätzlichen C«-C„-Alkoxygruppe in dem Styrylrest in den 3- oder 5-Positionen eine wichtige Rolle bei der Potenzierung der oralen antiallergischen Aktivität, was aus der weiter unten folgenden Tabelle hervorgeht, in der beispielsweise das Potenzierungsverhältnis von zwei erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf die monosubstituierte Stammverbindung 2-trans-[2-(2~Methoxyphenyl)~ äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure (K 11 937), die in der britischen Patentschrift 1 544 049 beschrieben ist, angegeben ist.

Die antiallergischei Aktivitäten wurden bestimmt unter Bezugnahme auf die Aktivität der Verbindung K 11 937 (für welche die Aktivität mit 1 angegeben ist). In der folgenden Tabelle stehen die Code-Nummern K 13 770 und FCE 20 060 für die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen: K 13770: 2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)äthenyl]-3-propy1-chromon-6-carbonsäure,
FCE 20 060: 2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxyphenyl)äthenyl]-

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3-propy3.-chromon~6«carbonsäure_e

Tabelle

Verbindung Potenzierungs- Bezugsgrensen (fiducia

verhältnis limits)für P =

.-_____-- ..(K 11 937 _~_1) 0,95

K 13 770 41,37 (19,22 - 114,30)

FCE 20 060 55,28 (24,43 - 167,09)

Die antiallergische Aktivität wurde bestimmt durch die Hemmung (inhibierung) do: mit - IgE .erzeugten PCA nach J. Goose und A.M.J.N. Blair (loc.cit.) unter Verwendung von ho.mocytotropischen Antikörpern, die nach dem Verfahren von I. Mota, "Immunology", 7_i 681 (1964), in Ratten erzeugt wurden. Die getesteten Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens in drei oder mehr „Dosierungswerten peroral verabreicht. Pro Dosis wurdeimindestens 8 Ratten verwendet. Die Potenzierungsverhältnisse wurden nach dem Verfahren von D.J. Finney, "Statistical Method in Biological Assay", C. Griffin London, Seite 118 (1952), errechnet.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. So beträgt beispielsweise die ungefähre akute Toxizität (LD₅₀) der Verbindung 2-trans-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure bei der Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung von

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zunehmenden Dosen und gemessen am siebten Tage derBehandlung, mehr als 800 mg/kg p.o« Analoge Toxisitätsdaten wurden für andere erfindungsgemäße Verbindungen gefundene

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf konventionel·- Ie Weise, beispielsweise oral und parenteral in einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,25 bis 15 mg/kg^ oder durch Inhalieren, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 100 mg, insbesondere von 0_? 5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag verabreicht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die mindestens eine erfindungs gemäße Verbindung, gegebenenfalls in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der am besten geeignete Träger oder das am besten geeignete Verdünnungsmittel hängen ab von der gewünschten Art der Verabreichung. Die Mittel bzw. Zubereitungen können auf konventionelle Weise unter Verwendung der üblichen Zusätze formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen oder Cremes oder in Form von Lotionen für die topische Verwendung verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung handelt es sich daher bei . den die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mitteln bzw. Zubereitungen vorzugsweise um

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Tablet te?.·) j Pillen oder Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose j Schmiermitteln (Gleitmitteln), wie z.B_o Siliciumdioxid, Talk,- Stearinsäure^ Magnesium- oder Calciumstearat und/- oder Polyäthylenglykole₅ enthalten oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken^ Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, GuEimiarabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon j Desintegrationsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolatj Brausemischungen j Farbstoffe} Süßungsmittel j Netzmittel, wie z.B., Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate j und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen bzw. Präparaten verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren,

Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalieren verabreicht. Für diese Verwendung geeignete Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen können sein oder enthalten eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes), vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Natriumsalzes, in Wasser für die Verabreichung mittels eines konventionellen Zerstäubers.

Alternativ können die Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen sein oder enthalten eine Suspension oder Lösung des aktiven

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Bestandteils (Wirkstoffes) in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel;, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, für die Verabreichung aus einem Druckbehälter,·, d„bu einem Aerosolspenders

Wenn das Arzneimittel in dein Treibmittel nicht löslich ist_? kann es erforderlich sein₅ ein Golösungsmittel_s wie 2*B_C Äthanol _f DipropylengJ/jrcolj, Isopropylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel^ der Zubereitung bzw* Zusammensetzung zuzugeben, um das Arzneimittel (den Wirkstoff) in dem Treibmittelmedium zu suspendieren, und bei den oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um solche handeln^ wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, wie z. B. nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin,

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern unter Verwendung einer geeigneten Insufflator-Ein~ richtung verabreicht werden und in diesem Falle können die feinen Pulver des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) mit einem Verdünnungsmittelmaterial, wie Lactose, gemischt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle Weise verabreicht werden.

Zusätzlich zu der inneren Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen für die topische Anwendung, beispielsweise in Form von Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen eingesetzt werden. In diesen Zubereitungen bzw. Zusammensetzungen kann der aktive Bestandteil (Wirkstoff)^v mit konventionellen ölartigen bzw,,

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ölhaltigen oder emulgierenden Zusatzstoffen gemischt sein«

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«.

5 g 2-Methyl-3-propyl-chromon-6-carbonsäure~methylester (F. 93 bis 94 C) und 4jl g 2,5~Dimethoxy~benzaldehyd_J) gelöst in 30 ml wasserfreiem Methanol, wurden portionsweise zu einer Lösung von Natriummethylat (aus 0,874 g Natrium) in wasserfreiem Methanol (30 ml) unter äußerem Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und Wasser bis zur Neutralität gewaschen, wobei man 4,4 g 2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phen}rl)äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure» me thy !ester, F. 19o bis 192°C, erhielt, der in einer 1 zeigen KOH-Lösung in 95 % Äthanol (80 ml) gelöst und 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23 % HCl angesäuert, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 3,25 g 2-trans-[2-<2,5-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure, F. 262 bis 263°C.
IR-Spektrum: V (C=O) Säure 1695 cm" , y (C=O) Chromon 1650,

1630 cm"¹,
NMR-Spektrum (DMSO-d.): Vinylprotonen S _ß *» 7,47 (d)

^* - ⁷'⁹° ^(d)' -W - ^{16 HZ}·

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Auf analoge Weise vmrden die folgenden Verbindungen her» . gestellt:

chromon-G-carbonsäure, F. 215 bis 217 C₀ NMR-Spektrum (DMSO-d_ß): Viny!protonen 8 _ß = 7,42 (d)_y

2-traiis-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-propyl~chromon~ 6-carbonsäure, F. 235 bis 237°C.

Beispiel 2

16 g 3~Acetyl-4-acetoxy-benzoesäure-methylester_i gelöst in 50 ml Methylenchlor id, wurden mit 1O_?8 g Brom in Gegenwart von 8,1 g fein dispergiertem wasserfreiem CaCO„ unter starkem Rühren 20 Stunden lang bei 10 bis 15 G umgesetzt, Nach der Behandlung mit 10 % Natriumsulfit und Wasser wurde die organische Phase zur Trockne eingedampft. Dabei erhielt man 20,5 g rohen 3-Bromacetyl-4~acetoxy-benzoesäuremethylester, der in 60 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren 20 Stunden lang mit 7,7 g wasserfreiem Kaliumacetat umgesetzt wurde. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 19 g rohen 3-Äcetoxyacetyl-4-acetoxy-benzoesäure-methylester erhielt, der 20 Stunden lang unter Rückfluß mit 33,2 g Essigsäureanhydrid und 6,58 g Triäthylamin erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zurNeutralität mit Wasser gewaschen, wobei man 17,5 g rohen 2-Methyl-3-aceto:^-chromon.-6-carbonsäure-me-

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- ie-

thylester erhielt_y der 3 Stunden lang unter Rückfluß in 200 ml Methanol_f das 4_?74 g Kaliumhydroxid enthielt_s erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen und Verdünnen in Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen_? wobei man 7_?3 g 2~Methyl-3~hydroxy-> chromon~6~carbonsäuremethylester₉ F_e 218 bis 220 C₅,erhielt, der mit 10_?7gPropyljodid in 35 ml Dimethylformamid in Ge·» genwart von 8,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 24 Stunden lang unter Rühren bei 50 C umgesetzt wurde» Wach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis sur Neutralität gewaschen, dann wurde er in Äthylacetat auf' gelöst und die Lösung wurde durch eine kurze Al^O^-Monne laufen gelassene Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum wurde der Rückstand in Äthyläther kristallisiert^ wobei man 4,1 g 2-Methyl-3~propo3C7~chromon~6»carbonsäure~ raethylester, F. 82 bis 83 C,erhielt^ der in 30 ml wasserfreiem Methanol, das 3,7 g 2,5 Bimethoxy-benzaldehyd enthielt, gelöst und portionsweise su einer Lösung von Natri-•ummethylat (aus 0,685 g Natrium) ±n wasserfreiem Methanol (40 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und Wasser bis zur Neutralität gewaschen^ wobei man 3,85 g 2-trans[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)äthenyl3-3-propoxy-chromon-6-carbonsäure-methylester, F. 160 Ms 162°C_? erhielt«, der in einer I % KOH-Lösung in 95 % Äthanol (66 ml) gelöst und 15 Minnten lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23 % HCl angesäuert, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol und Wasser

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bis zur Neutralität gewaschen» Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 2,8 g 2"trans-[2»(2_?5»Dimethoxy~ phenyl)äthen3^rl]-3-propo>cy-chroiQon™6"Ca3:bonsäure_? F_e 255 bis 256⁰C.

NMR»Spektrum (DMSOd₆) ί Vinylprotonen S„_ß = 7,49 (d) _α =■ 7,78 (d), J_HaHß - 16 H₂.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindtmgen hergestellt:

2-trans- [2- (2,5"Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3~ätho:^-chro~ mon-6-carbonsäurej F. 263 bis 265 C.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): Vinylprotonen δ _β » 7,47 (d), 6_Ha - 7,80 (d), J_HaHß - 16 Hz,

2-trans-[2»(2"Methoxy-3~ätho3grphenyl)äthenyl]-3-äthoxychromon-6~carbonsäure₉ F. 234 bis 236 C.

Beispie 1^J?

5 g 2-Methyl~3-propyl"Chromon-6"carbonsäure-methylester, F. 93 bis 94°C, und 4 g 2-Hydroxy-3-äthoxy-benzaldehyd, gelöst in 30 ml wasserfreiem Methanol, wurden portionsweise zu einer Lösung von Natriummethylat (aus 1,3 g Natrium) in wasserfreiem Methanol (50 ml) unter äußerem Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann wurden sie mit 37 % HCl neutralisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen. Dabei erhielt man 4,8 g 2-trans-[2-(2-Hydroxy-3-äthoxyphenyl)-äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure~methylester, der in 30 ml Dimethylformamid gelöst und in Gegenwart von 3,25 g

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-2Q-

wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren bei 50 C 6 Stunden lang mit 3_f35gMethy]jodid umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen» Nach dem Kristallisieren in Äthanol erhielt man 3,6 g 2~trans-[2-(2-Methoxy--3-äthoxypheny1)äthenyl]«3~propyl~chromon~6-carbonsäure, F. 147 bis 150°C_y die in 1 % KOH-Lösung in 95 % Äthanol (58,5 ml) gelöst und 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23 % HCl angesäuert, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 2,9 g 2-trans-[2-(2-Methoxy~3-'äthoxyphenyl)-äthenyl ]-3-propylchromon-6-carbonsäure_f F. 215 bis 217 C.

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei man, ausgehend von 2-Methyl~3~äthoxy~chromon»6-carbonsäure~ methylester und 2-Hydroxy~3-methoxy-benzaldehyd die Verbindung 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-äthoxychromon-6-carbonsäure, F« 250 bis 252 C, erhielt. NMR-Spektrum (DMSO-d₆): Vinylprotonen S = 7,50 (d), „ - 7,91 (d), J„ „_Λ = 16 Hz.

Beispiel 5

0,65 g 2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)äthenyl]-3-propyl· chromon-6-carbonsäure wurden mit 0,55 g Äthyljodid und

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0,65 g wasserfreiem K„O„ in 8 ml Dimethylformamid 6 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt«, Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfil·» triert und in Isopropyläther kristallisierty wobei man 0_f45 g 2-trans-[2-(2_?5-Dimetho:xyphenyl)äthenyl]"3~pro« pyl-chromon-6-carbonsäure-äthy!ester erhielt.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans- [2- (2-Methoxy~3-ätho:^phenyl)äthenyl}-3~propylchromon-6-carbonsäure-äthy!ester,

2-trans~[2-(2^5-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-ätlioxy-chro~ mon-6-carbonsäure-äthylester.

Beispiel 6

2-trans- [2- (2_? 5-Dime thoxypheny l) äthenyl]-3-propyl-chroraon-6-carbonsäure wurde in der stöchiometrischen Menge 2n NaOH gelöst. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und mit Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dabei erhielt man das Natriumsalz der 2-trans-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure, F. >300 C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)äthenyl]-3-äthoxy-chromon-6-carbonsäure-natriumsalz,

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy)äthenyl]-3-prapyl-chromon-6-carbonsäure-natriumsalz.

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Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 tng_? die 50 rag der aktiven Substanz (des Wirkstoffes) enthielten, wurden wie folgt hergestellts

Zubereitung^ (für 10 000 Tabletten)

2-trans~ [2- (2~Methoxy»3~'äthoxyphenyl) ätheny 1 ]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure 500 g

Lactose * 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

Die 2-trans~[2-(2-Methoxy-3~äthoxy~phenyl)äthenyl]-3-propyl-chromon-ö-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt. Die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit einer Sieböffnung von 0,5 mm gedruckt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet und auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 mm zerkleinert. Die restliche Stärke, der Talk und das Magnesiumstearat wurden zugegeben _t vorsichtig damit gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 8

Aerosol-Zubereitungen
2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxyphenyl)äthenyl]-3-propyl- -

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chromon«6~carbonsäurß 2 %

Äthanol 10 %

Lecithin 0,2 %

Gemisch aus Dichlordifluormethan und
Dichlortetrafluormathan ^Mischungsverhältnis 70s 30) ad 100 %

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Claims

52 382-BR

Anmelders Farmitalia Carlo Erba Sop*A<, Via Carlo Imbonat.i 2.4_?

1-20159 Milano

Zusatz zu P 27 25 932.1

P a te ntansprüche

1, ■2-(Phenyläthenyl)chromori"=Derivate_? gekennze ich net durch die allgemeine Formel

¹ROOC

(D

worin bedeuten:

η die Zahl 0 oder 1,

R, ein Wasserstoffatom oder eine C,°C,-Alkylgruppe,

Rp eine C_?- oder C^-Alkylgruppe und

einer der Reste R₀ und R, Wasserstoff und der andere eine

3 4

C,- oder C^-Alkoxygruppe,

sowie ihre Salze _t insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

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.. O „
2. Verbindungen nach Anspruch I₉ gekennzeichnet durch die Formeln £

2-trans-[2-(2»Metho3cy-"3-äthoxyphenyl)äthenyl]-3-prop3'-lchromon-ö-carbonsäure,

2-trans-[2-(2 _? 5-Dimethoxyphenyl)äthenyl]-3»propyl"chrosion~ 6-carbonsäure und

2-trans- [2- (2,5-Dimethoxyphenyl)äthenyl ]-3-äthoxy~chx-oiROtv-6-carbonsäure,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch vertragliehen Salze und ihre C..-C,-Alkylester.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Methyl- oder Äthylesters vorlie~ gen.
5. Verfahren zur Herstellung eines 2-(Phenyläthenyl)chromon-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(π,

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vjorin n_t R, und R₉ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben _p
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel

OCH.

OHC

(ΠΙ)

worin R_ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umgesetzt wird oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin n, R,, R_, R, und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

methyliert wird und/oder

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in eine an-

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dere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Sa.lZj. insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt und/oder

gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Säure überführt wird.
6. Verfahren räch Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet^ daß die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd in einem ein basisches Kondensationstnittel enthaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung durchgeführt wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit einem Methylhalogenid in einem eine Base enthaltenden organischen Lösungsmittel.
8. 2-(Phenyläthenyl)chromonderivat, dadurch gekennzeichnet, daß es nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7 hergestellt worden ist.
9. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 2-(Phenyläthenyl)chromonderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8 sowie gegebenenfalls mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder in Form einer Flüssigkeit zum Inhalieren vorliegt.

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11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 9 oder 10_? dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Aerosols vorliegt,*

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