DE3020604A1 - Verfahren zur herstellung von bromhexin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von bromhexin

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DE3020604A1
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Germany
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bromhexine
dihydro
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dibromo
benzoxazin
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Withdrawn
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DE19803020604
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Borge Alhede
Niels Gelting
Herbert Preikschat
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Hexal AS
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Gea AS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Bromhexin,, welches ein nicht geschützter Name für die Verbindung von N-(2-Amino~3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin ist, welche eine bekannte Verbindung mit schleimlösender und hustenlösender Wirksamkeit ist, und die Erfindung betrifft weiterhin ein Zwischenprodukt, das bei diesem Verfahren verwendet wird.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Bromhexin bekannt und in den dänischen Patenten 101 066, 101 301, 101 795 und 119 408, in den veröffentlichten dänischen Patentanmeldungen 135 499, 135 574 und 135 680 sowie in der DE-OS 22 73 193 beschrieben.
Diese bekannten Verfahren haben entweder den Nachteil, daß vorübergehend Schutzmaßnahmen für nichtreagierende Substituenten getroffen werden müssen, oder sie haben den Nachteil, daß nur schwer zugängliche Ausgangsmaterialien oder teure Reduktionsmittel verwendet werden müssen, und allen gemeinsam ist der Nachteil.* daß nur niedrige Avisbeuten erzielt werden.
Aufgabe dex' vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Bromhexin zur Verfügung zu stellen, durch welches die oben beschriebenen Nachteile vermieden werden und das Bromhexin in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 1,4-Dihydro-2H-3 r 1-benzoxazin-2-οη mit freiem Brom unter Bildung von 6,8-Dibrom-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on umgesetzt, welches man dann mit N-Methylcyclohexylamin unter Bildung von Bromhexin reagieren läßt und Letzteres in Form eines Säureadditionssalzes aus der Reaktionsmischung gewinnt.
Die Reaktionen verlaufen gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema: 030050/0847
Br,
CH3COOH
II
CH3-N
HCl
HCl
Bromhexin-Hydrochloric!
Das Ausgangsmaterial I ist eine bekannte Verbindung, die aus o-Aminobenzylalkohol durch Kondensation mit beispielsweise Phosgen hergestellt werden kann.
Das bislang unbekannte Zwischenprodukt II ist eine weiße, kristalline Verbindung, die in Wasser geringfügig löslich ist und einen Schmelzpunkt von 218-22O0C aufweist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung mit N-Methylhexylamin in Lösung in N-Monomethylformamid vorgenommen, da hierbei eine Ausbeute von bis zu 90 % erhalten wird.
Kurz zusammengefaßt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin, dessen Hydrochlorid die folgende Formel hat:
030050/0847
ORIGINAL INSPECTED
wobei die Reaktion durch Bromierung von 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on mit freiem Brom unter Bildung des bislang unbekannten Zwischenproduktes 6,8-Dibrom-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on erfolgt und Letzteres mit N-Methylcyclohexylamin zu Bromhexin umgesetzt wird. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Erhitzen in N-Monomethy1formamid bis zum Siedepunkt des Letzteren vorgenommen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9,0 g (0,0604 mol) 1,4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on in 40 ml Eisessig werden 60,9 g (0,38 mol) Brom hinzugegeben, wobei die Temperatur von 24° auf 740C steigt. Man läßt die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt sie dann in 500 ml Wasser, wobei das bromierte Benzoxazinon ausfällt. Der Niederschlag wird filtriert und auf dem Filter gewaschen, zunächst mit Wasser und dann mit einer schwachen Lösung von Natriumhydrogensulfit, und schließlich mit Hexan.
Das überschüssige Brom kann aus der Mutterlauge und dem Waschwasser durch Destillation wiedergewonnen werden.
Die Ausbeute an bromiertem Benzoxazinon beträgt 16,5 g (0,0537 mol), entsprechend 89 % der theoretischen Ausbeute. Der Schmelzpunkt — beträgt 218-2200C, und bei der Dünnschichtchromatographie können keine Verunreinigungen ermittelt werden.
Eine Mischung von 3,07 g (0,010 mol) des erhaltenen 6,8-Dibrom-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on und 4,52 g (0,040 mol)
030050/0847
ORIGINAL-INSPECTED
-JiSSBS
N-Methylcyclohexylamin in 10 ml N-Monomethylformamid werden unter Rühren 2 Stunden auf einem 2100C heißen ölbad unter Rückflußbedingungen gehalten. Nach der Abkühlung wird die Mischung in 70 ml Wasser gegossen und dann wird bis zur sauren Reaktion konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzugesetzt.
Beim Abkühlen in Eiswasser unter Rühren kristallisiert N-^ (2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylammoniumchlorid (Bromhexxnhydrochlorid) aus und wird eine Stunde später abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,7 g (8,97 Millimol), entsprechend 89,7 % der theoretischen Ausbeute. Der Schmelzpunkt beträgt 232-233,5°C, und die Verbindung ist analytisch rein.
Beispiel 2
Eine Mischung von 1,65g(5,4 Millimol) des 6,8-Dibrom-1,4-dihydro-2H-3,1-benzöxazin-2-on von Beispiel 1 und 2,4 g (21 Millimol) N-Methylcyclohexylamin in 10 ml Diäthylenglykol werden unter Rühren 20 Stunden auf einem 2100C heißen ölbad unter Rückflußbedingungen gehalten. Nach dem Abkühlen werden 150 ml Wasser hinzugefügt und anschließend Chlorwasserstoffsäure bis zur sauren Reaktion. Dann wird die Mischung bis zur Rückflußtemperatür erhitzt. Zu der siedenden Mischung werden 10 ml Äthanol und Aktivkohle hinzugefügt und anschließend wird bei der Rückflußtemperatur filtriert.
Das Filtrat wird in Eiswasser gekühlt, wobei N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyD-N-methylcyclohexylammoniuinchlorid auskristalli^iert. Die Verbindung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute der analytisch reinen Verbindung beträgt 1,1 g (2,67 Millimol), entsprechend 49,4 % der theoretischen Ausbeute.
030050/08A7
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. 3Q20604
    PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER
    οη,-ΐΝα.
    H. KINKELDEY
    αι-ηα
    W. STOCKMAIR
    K. SCHUMANN P. H. JAKOB
    G. BEZOLD
    cn BRW' an.-CHEM
    8 MÜNCHEN 22
    MAXIMK-IANSTRASStt 43
    Aktieselskabet Gea 89, Holger Danskesvej DK«»2QG0CoperLhagen F, Dänemark
    P 15 104
    3 O. Mai w
    Verfahrer» 2ur Herstellung von Bromhexin
    ntan sprü c h e
    Verfahren zur Herstellung von Bromhexin, dadurch gekennzeichnet , daß man 1,4-Dihydro-2H-3,1-bensoxazitt"2-on sait freiera Brom unter Bildung von 6,8-Dibromo-=t ,4"dihydro"2H"3,1"benzoxazin-2-on umsetzt, welches man (Sann mit N-Metlxylcyelohexylamirx unter Bildung von Broinhexin reagieren läßt und Letzteres aus der Reaktionsmiscliung in Form eines SiVurecidclitionssaizes gewinnt,
    Verfahren naeh Anspruch Λ, äcidurch gekennzeichnett. d«.ß die Umsetzung mit N-Methylcyclohexylamin in Lösung in N-Fonomethylforraamid vorgenommen wird,
    6,8-Dibrom-i,4-dihydro-2H-3y1-benzoxyzin-2-on.
    030050/08A7
    (oae> aaaeea yclocx ee-aaaso tilmmmm* μοναρλτ tklbkopisrcr
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