CH619946A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Zearalenol bzw. seiner Derivate durch Reduktion von Zearalenon bzw. der entsprechenden Zearale-nonderivate. Bei Durchführung der erfindungsgemässen Reduktion von Zearalenon oder seiner Derivate erhält man gewöhnlich eine Mischung mit einer Hauptmenge an dem höher schmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanol, nämlich eine Menge, die mehr als etwa 50 Gew.-% beträgt, sowie eine geringere Menge an dem niedriger schmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanol, nämlich weniger als etwa 50 Gew.-%, oder der entsprechenden Derivate.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Zearalanolverbindun-gen weisen die folgende Formel auf worin R und Rx gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeuten, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylteil 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionsmischung welche eine Zearalenonverbindung der Formel

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R O CH3

zierend wirkende Mengen an Isopropylalkohol und Raney-Nickel enthält, unter reduzierenden Bedingungen, bei einer genügend hohen Temperatur und einer genügenden Reak-15 tionsdauer reduziert.

Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Pentoxy.

Beispiele für Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy, Acetoxy und Butyroyloxy.

20 Bevorzugte Aralkoxyreste sind Benzyloxy und Tolyl-methoxy.

Zearalenon ist ein Fermentationsprodukt aus der Kultivierung von Zearalenon herstellenden Stämmen des Mikroorganismus Gibberella zeae in einem geeigneten Nährmedium. 25 Die Herstellung von Zearalenon wurde in U.S. Patent Nr. 3 196 019 beschrieben.

Die erfindungsgemäss erfahrenen Verbindungen weisen eine starke Östrogene und anabolische Aktivität auf und eignen sich zum Einsetzen als anabolische Substanzen zur 30 Verabreichung an bestimmte fleischproduzierende Tiere.

Die Zearalanolverbindungen können in zwei diastereoisomeren Formen auftreten. Diese beiden diastereoisomeren Formen unterscheiden sich in bezug auf ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften sowie auch in bezug auf ihre 35 biologische Aktivität. In einem typischen erfindungsgemäss erhaltenen Reaktionsprodukt weist Zearalanol in 2- und 4-Stellung Hydroxygruppen auf. Die eine diastereoisomere Form besitzt einen höheren Schmelzpunkt als die andere Form, und man bevorzugt diese Form auch für die Verabreichung 40 an Tiere.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird im allgemeinen ein Produkt erhalten, das eine grössere Menge der höher schmelzenden diastereoisomeren Form enthält, und eine geringere Menge der niedriger schmelzenden diastereo-45 isomeren Form von Zearalanol oder seiner Derivate.

Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich also auf die Reduktion einer Zearalenon-Verbindung zu einer Zearalanol-Verbindung, indem man eine Reaktionsmischung, die eine Zearalenon-Verbindung sowie Isopropylalkohol und kataly-50 tische Mengen an Raney-Nickel enthält, auf eine genügend hohe Temperatur und genügend lang erhitzt, damit die Reduktion stattfinden kann.

Die erfindungsgemässe Reduktion wird vorzugsweise eingeleitet, indem man eine Zearalenon-Verbindung in Isopro-55 pylalkohol in Gegenwart eines Nickelkatalysators auflöst oder suspendiert. Im allgemeinen setzt man einen fein verteilten Nickelkatalysator, welcher als Raney-Nickel bekannt ist, ein. Die Konzentration der Zearalenonverbindung im Isopropylalkohol kann beliebig sein und sollte in einem solchen Be-6o reich liegen, dass die reduzierende Wirkung des Isopropyl-alkohols nicht beeinflusst wird. Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen von 0,1 g pro 100 ml bis 20 g pro 100 ml Isopropylalkohol, vorzugsweise 3 bis 12 g pro 100 ml des Alkohols.

65 Der Raney-Nickel-Katalysator sollte in genügenden Mengen angewendet werden, damit eine Reduktion eintritt. Die Mengen des Katalysators liegen im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 g bis 2,5 g pro Gramm der Zearalenonverbin-

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dung, vorzugsweise 0,2 g bis 1,1 g pro Gramm der Zearalenonverbindung. Mengeji des Katalysators, die weniger als 0,1 g pro Gramm in bezug auf die Zearalenonverbindung betragen, sind in der Regel nicht wirksam und Mengen die grösser sind als 2,5 g pro Gramm der Zearalenonverbindung können unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen, so z.B. die Reduktion des aromatischen Teils der Verbindung.

Die Reduktionsreaktion wird im allgemeinen unter reduzierenden Bedingungen ausgeführt, was bedeutet, dass die Temperatur genügend hoch und die Reaktionszeit genügend lang sein müssen, damit die Zearalanolverbindung entsteht.

Die Reaktionszeit, welche man für eine wesentliche Reduktion benötigt, hängt zum grossen Teil von der Reaktionstemperatur ab. Die Reduktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, d.h. einer Temperatur in einem Bereich von 20°C bis 200°C, vorzugsweise in einem Bereich von 60 bis 130°C und insbesondere wird in einem Temperaturbereich zwischen 70 und 80°C reduziert. Reduktionen, die bei niedrigeren Temperaturen ausgeführt werden, z.B. bei 20°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung führt man üblicherweise bei atmosphärischem Druck durch und im allgemeinen wird dabei eine Reaktionszeit von mindestens zwei Stunden benötigt, damit die Reaktion durchgeführt werden kann. Eine praktisch quantitative Reduktion hat in der Regel stattgefunden, wenn die Reaktionsmischung etwa 30 Stunden lang umgesetzt wurde. Die bevorzugte Reaktionszeit bei derartigen niedrigeren Temperaturen und Drucken beträgt im allgemeinen 15 bis 28 Stunden.

Kürzere Reaktionszeiten werden benötigt, wenn die Reduktion bei höheren Temperaturen durchgeführt wird, nämlich in einem Bereich von 100 bis 200°C. Derartige Umsetzungen werden vorzugsweise in geeigneten versiegelten Ge-fässen durchgeführt, welche höheren Temperaturen und höheren Drucken, die durch die erhöhten Dampfdrucke des Reaktorinhaltes hervorgerufen werden, widerstehen, nämlich Drucke bis zu etwa 35,2 kg/cm2. Geeignete Gefässe sind Autoklaven oder Bomben-Reaktoren. Falls die Reduktion in versiegelten Gefässen durchgeführt wird, so kann die Anwesenheit von Sauerstoff in diesen Gefässen gefährlich sein. Daher sollte das Gefäss vorzugsweise mit einem geeigneten, nicht oxydierend wirkenden Gas, wie z.B. Wasserstoff oder Stickstoff, vor dem Versiegeln ausgespült werden. Im allgemeinen benötigt man bei einer Reaktionstemperatur von 100 bis 125°C eine Reaktionszeit von 15 Minuten bis 10 Stunden, und vorzugsweise genügt eine Reaktionszeit von 1 bis 3 Stunden, um eine wesentliche Konversion von Zearalenon in Zearalanol zu erzielen.

Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Reduktionsverfahren ein einheitliches Gleichgewicht umfasst, %velches die Bildung von höherschmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanolverbindungen begünstigt. Die Gleichgewichtsreaktion wird anhand der Reduktion von Zearalenon in Zearalanol und durch die Oxydation von das auf diese Weise erhaltenen Zearalanols in Zearalanon gezeigt; wie weiter oben beschrieben, können auch die Derivate von Zearalenon entsprechend reduziert werden, wobei man die entsprechenden Zearalenolderivate und Zearalanonderivate (anschliessend manchmal mit Zearalanonverbindungen bezeichnet) erhält. Die Reduktion von Zearalenon mit Isopropylalkohol kann durch folgende Gleichung illustriert werden:

OH Zearalanol

| ~ mit hohem

Zearalenon + CH3-CH-CH3 Raney-Ni Schmelzpunkt

+ Zearalanol O

mit II

niedrigem + CH3-C-CH3 Schmelzpunkt

Das während der Reaktion gebildete Aceton kann mit jedem Diastereoisomeren von Zearalanol zur Herstellung von Zearalanon umgesetzt werden, welches durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt ist:

15 Es hat sich tatsächlich herausgestellt, dass, falls die Umsetzung in Gegenwart von Aceton durchgeführt wird (z.B., falls das Aceton im Verlauf der Reaktion nicht entfernt wird), man Zearalanon in der Reaktionsmischung finden kann. In einer Reaktionsmischung, welche Isopropylalkohol, Aceton, 20 die beiden Diastereoisomeren von Zearalanol sowie Zearalanon enthält, liegen die Reaktanten und Produkte in einem Gleichgewicht vor. Diese Gleichgewichtsreaktion kann folgendennassen dargestellt werden:

25 O

II

Zearalanol + CH3-C-CH3 Raney-Ni OH

30 |

Zearalanon + CH3-CH-CH3.

Verhältnismässig hohe Konzentrationen an Aceton und niedrige Konzentrationen an Isopropylalkohol verursachen, 35 dass sich das Gleichgewicht nach rechts verschiebt, während verhältnismässig niedrige Konzentrationen an Aceton und hoher Konzentrationen an Isopropylalkohol bewirken, dass sich das Gleichgewicht wieder nach links verschiebt.

In bezug auf die Gleichgewichtsreaktion wurde über-40 raschenderweise gefunden, dass die Reaktionsgeschwindigkeit des niedriger schmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanol in Zearalanon grösser ist, als die Geschwindigkeit der gleichen Reaktion für die Umsetzung des höher schmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanol. Da die Möglichkeit besteht, 45 das auf diese Weise gebildete Zearalanon wieder in die beiden Diastereoisomeren von Zearalanol durch Umsetzung mit Isopropylalkohol zu reduzieren, kann man ein verhältnismässig hohes Verhältnis des hochschmelzenden Diastereoisomeren in bezug auf das niedrigschmelzende Diastereoisomere er-50 zielen, und zwar indem man die Umsetzung genügend lange durchführt und zwar in Gegenwart von Aceton in einer solchen Konzentration, die ausreicht, um eine merkliche Oxydation des Zearalanols in Zearalanon zu bewirken; so kann man z.B. 5 bis 50% Zearalanol zu Zearalanon oxydieren. Um 55 diese Reaktion auszuführen, kann man Aceton in die Reaktionsmischung mit einer Konzentration von 0,1 Vol.-% bis 30 Vol.-% geben, vorzugsweise 5 VoI.-% bis 10 Vol.-%. Man kann das Aceton bei Beginn der Reduktionsreaktion hinzufügen, aber vorzugsweise fügt man es erst hinzu, nachdem 60 praktisch alles Zearalenon reduziert worden war, z.B. nach 2 bis 10 Stunden. Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Reaktion genügend lang durchzuführen, damit sich das während der Reaktion gebildete Aceton ansammelt. Die letzten Stufen der Reduktionsreaktion werden vorzugsweise mit einer es minimalen Menge an anwesendem Aceton ausgeführt, so dass die relative Konzentration an Isopropylalkohol hoch ist und auf diese Weise günstige Reaktionsbedingungen eintreten, damit praktisch quantitativ alles vorhandene Zearalenon zu

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einer Mischung der Diastereoisomeren von Zearalanol reduziert wird. Aus diesem Grund wird vorzugsweise während der letzten Stufen der Reduktion das Aceton entfernt, z.B. durch Destillation.

In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reduktion unter Rückfluss einer geeigneten Reaktionsmischung von 10 bis 30 Stunden durchgeführt, gefolgt von langsamen Destillieren während 5 bis 20 Stunden, oder, man kann auch 15 bis 30 Stunden lang destillieren, vorzugsweise aber 20 bis 28 Stunden lang. Falls man dem Kochen am Rückfluss keine langsame Destillation folgen lässt, so kann das Reduktionsprodukt bis zu etwa 20 Gew.-% Zearalanon enthalten. Falls man eine derartige Destillation verwendet, so wird die Menge des anwesenden Zearalenons im Produkt von den Destillationsbedingungen abhängen und sie wird im allgemeinen in einem Bereich von 1 bis 15% liegen.

Die Mengen an Zearalanon in Produkten, die man durch die Reduktion in versiegelten Gefässen erhält, wird von den besonderen verwendeten Reaktionsbedingungen abhängen, auf jeden Fall aber wird sie im allgemeinen verhältnismässig hoch sein, da wesentliche Mengen an Aceton in der Reaktionsmischung zurückbleiben.

Das zurückgebliebene Zearalanon bzw. seine Derivate, welche sich im Reduktionsprodukt befinden, können weiter durch Anwendung üblicher Reduktionsmethoden zu Zearalanol reduziert werden. So kann man z.B. das Reduktionsge-fäss für eine weitere Reduktion von Zearalanonprodukten der Reduktion in einem versiegelten Gefäss mit Wasserstoff bis £u einem erhöhten Druck füllen, z.B. von 14,1 bis 70,3 kg/ cm2 und dann erhitzen, z.B. auf eine Temperatur in einem Bereich von 50 bis 200°C während einer Zeitperiode, die ausreicht, damit die Reduktion stattfindet, z.B. von 1 bis 5 Stunden. Eine weitere Methode, durch welche meistens das zurückgebliebene Zearalanon bzw. seine Derivate, die in dem Reduktionsprodukt der Reduktion bei atmosphärischem Druck oder auch bei der Reduktion in einem versiegelten Gefäss vorhanden sind, zu Zearalanol bzw. seinen Derivaten reduziert werden können, beruht auf der Umsetzung des Reduktionsproduktes mit einem Borhydrid, z.B. mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid. Diese Stufe kann üblicherweise ausgeführt werden, indem man den Raney-Nickel-Katalysator aus dem Reduktionsprodukt entfernt, wobei eine Lösung der beiden Diastereoisomeren von Zearalanolverbindungen sowie eine Zearalanonverbindung im Isopropylalkohol und gegebenenfalls auch etwas Aceton zurückbleibt. Nach Belieben kann die erhaltene Lösung konzentriert werden, z.B. durch Verdampfung des Lösungsmittels auf etwa ein Zehntel bis etwa Dreiviertel, vorzugsweise bis etwa ein Viertel bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens. Dann kann man das Borhydrid zu der Mischung in einer Konzentration hinzugeben, die ausreicht, um die Zearalanon-Verbindung zu reduzieren, vorzugsweise etwa eine Menge von 0,01 g bis 0,1 g pro g der Zearalenonverbindung, die ursprünglich reduziert wurde, insbesondere 0,02 g bis 0,05 g pro g der Zearalenonverbindung. Diese Mischung wird dann gewöhnlich anschliessend genügend lang reduziert, damit die Reduktion von praktisch allen vorhandenen Zearalanonverbindung stattfinden kann, z.B. 10 Minuten bis 2 Stunden lang und vorzugsweise 20 bis 40 Minuten lang. Anschliessend kann die entstandene Zearalanolverbindung nach bekannten Methoden isoliert werden.

Ein sehr bequem durchführbares Verfahren zur Isolierung der Zearalanolverbindung aus beliebigen Reaktionsmischungen, die nach der vorliegenden erfindungsgemässigen Reduktion erhalten worden sind, beruht auf der Entfernung des Katalysators aus der Lösung, z.B. dur£h Filtration, Verdünnung der erhaltenen Lösung mit Wasser auf ein Volumen,

welches 2 bis lOmal, vorzugsweise 4 bis 5mal, des ursprünglichen Volumens ausmacht, Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Mischung auf 3 bis 7 durch Zugabe einer entsprechenden Mineralsäure, zum Beispiel Schwefelsäure oder-Salz-5 säure. Dadurch wird eine praktisch quantitative Ausfällung der Zearalanolverbindung bewirkt. Anschliessend kann die ausgeschiedene Zearalanolverbindung aus der Mutterlauge durch Anwendung bekannter geeigneter Methoden entfernt werden, z.B. durch filtrieren.

io Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Reduktion von Zearalanonverbindungen in Zearalanolverbindung unter Anwendung üblicher Vorrichtungen und leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien. Die durch das vorliegende Reduktionsverfahren erhaltenen Zearalanolverbindungen wei-15 sen im allgemeinen ein Verhältnis des hochschmelzenden Diastereoisomers zum niedrigschmelzenden Diastereoisomers von 60 : 40 zu 70 : 30 auf, und bei einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens enthält das Reaktionsprodukt im allgemeinen weni-20 ger als 5 oder 6 Gew.-% an Zearalanonverbindungen.

Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.

Beispiel I - Vili 25 Man führte eine Reihe von Versuchen durch, während welchen man Zearalenon in Isopropylalkohol bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von Raney-Nickel (in Wasser) erhitzte. Diese Versuche wurden durchgeführt, indem man Zearalenon in Isopropylalkohol auflöste, Raney-Nickel (in 30 Wasser) hinzugab und die erhaltene Mischung erhitzte. Die Mengen der Reaktionsteilnehmer sowie auch die Reaktionsbedingungen sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt. Das Produkt wurde isoliert, indem man den Raney-Nickel-Katalysator durch Filtrieren abtrennte, das Filtrat mit 35 einem ungefähr gleichen Volumen Wasser verdünnte, wobei sich das Produkt ausschied und dieses dann durch Filtration abtrennte. Die Zusammensetzung des erhaltenen Produktes ist in Tabelle I angegeben.

40 Beispiele IX - XIII

Man führte eine Reihe von Verfahren durch, indem man Zearalenon in Isopropylalkohol bei erhöhtem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Raney-Nickel (in Wasser) erhitzte. Als Reaktionsgefässe setzte man in diesen 45 Experimenten geschüttelte Bombenrohre ein. Zearalenon, Isopropylalkohol, Raney-Nickel (in Wasser) und in einigen Fällen auch Aceton wurden in das Reaktionsgefäss gegeben, wobei die verwendeten Mengen in der nachfolgenden Tabelle II angeführt sind. Das Reaktionsgefäss wurde mit Was-50 serstoff ausgespült, versiegelt und dann während bestimmten Zeiten erhitzt, wobei die Temperaturen und auch die Zeitdauer der Reaktion in Tabelle II angeführt werden. Das Reaktionsgefäss wurde anschliessend mit Wasserstoffgas auf einen Druck von 35,2 kg/cm2 gebracht und 3 Stunden lang 55 bei einer Temperatur von 80°C gehalten. Man isolierte das erhaltene Produkt auf die gleiche Weise, wie es in den Beispielen I bis VIII angegeben ist. Die Zusammensetzung der erhaltenen Reaktionsprodukte ist in Tabelle II angeführt.

60 Beispiele XIV - XXI

Man führte eine Reihe von Versuchen durch, während welchen man Zearalenon in Isopropylalkohol bei erhöhtem Druck in einer Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart von Raney-Nickel (in Wasser) erhitzte. Die Experimente wurden 65 in einem thermostatisch kontrollierten Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl ausgeführt, wobei das Reaktionsgefäss mit einem Rührer versehen war. Man gab Zearalenon, Isopropylalkohol, Raney-Nickel (in Wasser) und in manchen Fällen

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auch Aceton in das Reaktionsgefäss, wobei die verwendeten Mengen in der nachfolgenden Tabelle III angeführt sind. Das Reaktionsgefäss würde mit Stickstoff ausgespült, versiegelt, gerührt und während bestimmten Zeiten auf höhere Temperaturen erhitzt, wobei die Temperaturen sowie auch die Zeit in Tabelle III angegeben sind. Man isolierte das erhaltene Produkt auf die gleiche Weise, wie es in den Beispielen I bis VIII beschrieben ist. Die Zusammensetzung des erhaltenen Reaktionsproduktes ist in Tabelle III augegeben.

Beispiel XXII 50,0 g Zearalenon und 17 g Raney-Nickel (in Wasser) wurden in 600 ml Isopropylalkohol 24 Stunden lang erhitzt, während Aceton langsam aus der Mischung abdestillierte. Man konzentrierte die Lösung auf etwa 200 ml durch Eindampfen. Dann gab man 1,0 g Natriumborhydrid zu der konzentrierten Lösung und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Man verdünnte die Mischung mit etwa 900 ml Wasser und stellte den pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure (6-normal) auf 5,3 ein. Das erhaltene Produkt wurde durch Filtration isoliert und man konnte durch Analyse feststellen, dass es 62 Gew.-% von höher schmelzendem Zearalanol und 38 Gew.-% von niedriger schmelzendem Zearalanol enthielt.

TABELLE I

ßeispiel

Zearalenon (g)

Isopropyl- n m: alkohol (ml) («)

Reaktionsbedingungen

Produkt Gew. (g)

hochschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

niedrigschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

Zearalanon (Gew.-%)

I

25

300

12

Dest.*

12 h

23,4

57

31

12

II

25

300

10

Refi.** 16 h Dest. 8 h

22,7

62

32

6

III

25

300

7

Dest.

23 h

23,8

59

33

8

IV

50

500

17

Dest.

27 K h

45,5

60

38

2

V

50

500

17

Dest.

35 h

46,5

64

34

2

VI

50

500

17

Dest.

40 h

44,5

65

34

1

VII

5

100

5

Refi.

4 h

3,9

61

30

9

VIII

5

100

2,5

Refi.

24 h

4,5

53

28

18

* langsame Destillation ** Reflux

TABELLE II

Beispiel

Zearalenon (g)

Lösungsmittel (ml)

Ra-Ni (g)

Zeit/Temp.

Produkt Gew. (g)

hochschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

niedrigschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

Zearalanon (Gew.-%)

IX

30

600 Isopropylalkohol (LP.)

15

3 li 110°C

27

65

35

—

X

50

600 I. P.

25

3 h 110°C

46

64

36

—

XI

30

600 I. P.

15

3 h 120°C

29

62

38

—

XII

50

600 I. P.

25

2 h 120°C

47

61

29

—

XIII

50

600 ml I.P.

25

2 h 125°C

47

63

37

-

50 nü Aceton

Beispiele XXIII-XXVII Man führte eine Reihe von Versuchen durch, in welchen man eine Zearalenonverbindung der Formel in Isopropylalkohol bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von Raney-Nickel (in Wasser) erhitzte. Man führte die 15 Versuche durch, indem man 25 g der Zearalenonverbindung in 300 ml Isopropylalkohol auflöste, 10 g Raney-Nickel hinzugab und die erhaltene Mischung 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzte, gefolgt von einer langsamen Destillation, die etwa 10 Stunden dauerte. Das erhaltene Produkt wird auf die 20 gleiche Weise isoliert, wie es in den Beispielen I bis VIII beschrieben ist. Die Zearalenonverbindung jedes Versuches kann auf zufriedenstellende Weise zu der entsprechenden Zearalanolverbindung reduziert werden. Die Substituenten der genannten Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle IV enthalten.

TABELLE III

619946

Beispiel

Zearalenon (g)

Lösungsmittel (ml)

Ra-Ni (g)

Reaktionsbedingungen

Produkt

Gew. (g)

hochschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

niedrigschmelzendes Zearalanol (Gew.-%)

Zearalanon (Gew.-%)

XIV

50

500

I.P. Alk.

17

6 h 100°C

46

50

30

20

XV

50

500

I.P. Alk.

17

iyz h 115°C

48

48

30

22

XVI

50

500

I.P. Alk.

17

4 h 115°C

46

50

28

22

XVII

50

500

I.P. Alk.

17

2 h 125°C

45

51

30

19

XVIII

50

500 25

I.P. Alk. Aceton

17

6 h 115°C

47

48

21

31

XIV

50

500

I.P. Alk.

17

3 h 120°C

47

50

25

25

12,5 Aceton

XX

50

500 25

I.P. Alk. Aceton

17

4 h 125°C

47

47

23

30

XXI

50

500 25

I.P. Alk. Aceton

17

3 h 130°C

46

47

23

30

TABELLE IV

Beispiel R

Ri

25

30

35

40 .

XXIII -H

XXIV -OH

XXV -OCH.

XXVI -O-C-CH3

XXVII -O-CH,

H

H

-OCH,

O

einfache Bindung einfache Bindung

Doppelbindung

II Doppel-

-O-C-CHs bindung

\=/

-OH

Doppelbindung v

Claims (22)

1. 619 946
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von 20 bis 200°C reduziert wird.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Zearalanolverbindung der Formel worin R und Ri gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy bedeuten, wobei der Alkoxyteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylteil 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Zearalenonverbin-dung der Formel worin A eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, in einer Reaktionsmischung, welche reduzierend wirkende Mengen an Isopropylalkohol und Raney-Nickel enthält, unter reduzierenden Bedingungen, bei einer genügend hohen Temperatur und einer genügenden Reaktionsdauer reduziert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von 20°C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung reduziert wird und dass die Reaktionszeit von 2 bis 30 Stunden beträgt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von 100 bis 200°C reduziert wird und dass die Reaktionszeit 15 Minuten bis zu 10 Stunden beträgt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Zearalenonverbindung in der Reaktionsmischung 0,01 g bis 20 g pro 100 ml Isopropylalkohol beträgt und dass der Raney-Nickel-Katalysator in einer Menge von 0,01 g bis 2,5 g pro g der Zearalenonverbindung anwesend ist.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Zearalenonverbindung in der Reaktionsmischung 3 g bis 8 g pro 100 ml Isopropylalkohol beträgt und dass der Raney-Nickel in einer Menge von 0,2 g bis 1,1g pro g der Zearalenonverbindung anwesend ist.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung zusätzlich Aceton in einer Konzentration aufweist, die genügend ist, damit eine merkliche Oxydation der Zearalanolverbindung zu einer Zearalanon-verbindung der Formel

   O

   angegebene Bedeutung haben.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Aceton in der Reaktionsmischung mit einer Konzen-
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Aceton in der Reaktionsmischung mit einer Konzentration von 5 bis 10 Vol.-% anwesend ist.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, 20 dass das Aceton zu der Reaktionsmischung hinzugegeben wird, nachdem praktisch die gesamte Menge der Zearalenonverbindung zur Zearalanolverbindung reduziert worden ist.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man praktisch die gesamte Acetonmenge aus der

    25 Reaktionsmischung durch Destillation entfernt, nachdem eine wesentliche Menge der Zearalanolverbindung zur Zeara-lanonverbindung oxydiert worden ist, wodurch man die Reduktion der auf diese Weise hergestellten Zearalanonverbin-dung zu einer Mischung aus dem hochschmelzenden Dia-30 stereoisomeren einer Zearalanolverbindung und dem niedrigschmelzenden Diastereoisomeren einer Zearalanolverbindung mit Spuren der Zearalanonverbindung bewirkt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aceton aus der Reaktionsmischung durch

    35 eine langsame Destillation, die 5 bis 20 Stunden lang dauert, entfernt, nachdem die Reaktionsmischung 10 bis 30 Stunden lang erhitzt worden war.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichi net, dass man den Raney-Nickel-Katalysator aus der Reak-

    40 tionsmischung entfernt, nachdem die Reduktion praktisch vollständig ist, wobei eine katalysatorfreie Lösung der beiden Diastereoisomeren der Zearalanolverbindung und der Zearalanonverbindung im Isopropylalkohol, gegebenenfalls zusammen mit Aceton, zurückbleibt, dass man zu der katalysator-45 freien Lösung in genügender Menge Borhydrid hinzufügt, um die Zearalanonverbindung zur Zearalanolverbindung zu reduzieren und dass man die Lösung genügend lange rührt, damit praktisch eine vollständige Reduktion der Zearalanonverbindung eintritt.

    so
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Borhydrid ein Alkalimetallborhydrid ist und dass man das Borhydrid zu der katalysatorfreien Lösung mit einer Konzentration von 0,01 g bis 0,1 g pro g der Zearalenonverbindung, die ursprünglich reduziert wurde, hinzufügt. 55 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die katalysatorfreie Lösung auf ein Zehntel bis Dreiviertel ihres Volumens durch Verdampfen vor Zugabe des Borhydrids konzentriert wird, dass man als Borhydrid Natriumborhydrid einsetzt und dass man das Borhydrid zu 60 der katalysatorfreien Lösung mit einer Konzentration von 0,02 g bis 0,05 g pro g der ursprünglich reduzierten Zearalenonverbindung hinzufügt.
15. 15 tration von 0,1 bis 30 Vol.-% anwesend ist.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man den Raney-Nickel-Katalysator aus der Reak-65 tionsmischung entfernt, nachdem die Reduktion praktisch vollständig war, wobei man eine katalysatorenfreie Lösung beider Diastereoisomeren der Zearalanolverbindung sowie die Zearalenonverbindung in Isopropylalkohol und gegebe

    nenfalls Aceton erhält, dass man genügend Borhydrid zu der katalysatorfreien Lösung hinzufügt, damit die Zearalanonverbindung zur Zearalanolverbindung reduziert wird und dass man die Lösung genügend lange rührt, damit praktisch die Gesamtmenge der Zearalanonverbindung reduziert wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Borhydrid ein Alkalimetallborhydrid ist und dass man das Borhydrid zu der katalysatorfreien Lösung mit einer Konzentration von 0,01 g bis 0,1 g pro g der Zearalenonverbindung, die ursprünglich reduziert wurde, hinzufügt.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalysatorfreie Lösung auf ein Zehntel bis Dreiviertel ihres Volumens durch Verdampfung konzentriert, bevor man das Borhydrid hinzufügt, dass das Borhydrid Natriumborhydrid ist und dass man das Borhydrid zu der katalysatorfreien Lösung mit einer Konzentration von 0,02 g bis 0,05 g pro Gramm der Zearalenonverbindung, die ursprünglich reduziert wurde, hinzufügt.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zearalenonverbindung Zearalenon ist und dass man schliesslich die Zearalenolverbindung isoliert.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zearalenonverbindung Zearalenon ist und dass man schliesslich die erhaltene Zearalanolverbindung isoliert.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Zearalenonverbindung Zearalenon ist und dass man schliesslich die erhaltene Zearalanolverbindung isoliert.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zearalenonverbindung Zearalenon ist und dass man schliesslich die erhaltene Zearalanolverbindung isoliert.