DE3013190A1

DE3013190A1 - Verfahren zur herstellung einer semipermeablen membran mit einer selektiven permeabilitaet

Info

Publication number: DE3013190A1
Application number: DE19803013190
Authority: DE
Inventors: Zenjiro Honda; Kiyoshi Ishii; Hitoshi Tsugaya
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1980-04-03
Publication date: 1980-10-23
Also published as: US4279846A; JPS55134608A; FR2452949B1; FR2452949A1; JPS5938805B2

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Ultrafiltrationsmembran, die geeignet ist für die Verwendung in einer künstlichen Niere, die zum Filtrations-Typ gehört, die eine selektive Permeabilität aufweist.

Die meisten der üblicherweise verwendeten künstlichen Nieren gehören zu den künstlichen Nieren vom sogenannten Dialyse-Typ, bei dem man das Blut einen von einer Dialysemembran umschlossenen Durchgang durchströmen läßt und gleichzeitig eine Dialyselösung, die hauptsächlich aus einer physiologischen Kochsalzlösung besteht, im Gegenstrom zu dem Blut an der rückwärtigen Oberfläche der Dialysemembran entlangströmen läßt, wodurch Abfallprodukte mit niederem Molekulargewicht aus dem Blut entfernt werden. Das derzeit angewendete Verfahren zur Entfernung der gelösten Produkte durch Dialyse eignet sich für die Entfernung von Harnstoff oder dgl. mit einem niedrigen Molekulargewicht, es ist jedoch nicht genügend wirksam zur Entfernung von Produkten mit einem mittleren Molekulargewicht innerhalb des Bereiches von 500 bis 2000, wozu die toxischen Materialien gehören, die kürzlich als solche erkannt worden sind, welche die Urämie hervorrufen.

Die Entfernung der Produkte mit mittlerem Molekulargewicht kann bewirkt werden durch Verwendung einer Membran mit einer vergrößerten Dialysefläche oder durch Erhöhung der Strömungsgeschwindigkeit (Strömungsrate) der Dialyselösung oder des Blutes. Diese Maßnahmen führen jedoch

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zu Veränderungen in bezug auf die Zusammensetzung oder ' den osmotischen Druck der intrazellulären Flüssigkeit, der intercellulären Flüssigkeit, der Hirhrückenmarksflüssigkeit oder dgl., was zum Auftreten von Unwohl- . · seins-Symptomen, wie z.B. Kopfschmerzen, Erbrechen, Ermattungsgefühl des gesamten Körpers führt, weil der menschliche Körper nicht aus einer einzigen Kammer besteht.

Im Gegensatz zur künstlichen Niere vom Dialyse-Typ wird in der künstlichen Niere, die zum Filtrations-Typ gehört, keine Dialyselösung verwendet, sondern es wird ein System verwendet, das umfaßt: die Ultrafiltration des Blutes zur Entfernung von Abfallprodukten mit mittlerem oder niedrigerem Molekulargewicht, die Zugabe einer Ersatzflüssigkeit (Ergänzungsflüssigkeit), die durch Zugabe der vom menschlichen Körper benötigten Bestandteile zu dem Blut hergestellt wird, das konzentrierte Mengen an Blutkörperchen und Protein-haltigen Materialien enthält, die bei der Ultrafiltration erhalten werden, um so das konzentrierte Blut zu verdünnen, bis die normale Konzentration wieder erreicht wird, sowie die Rückführung des auf diese Weise eingestellten Blutes in den Körper des Patienten.

Die Ultrafiltrationsmembran, die für die künstliche Niere vom Filtrations-Typ verwendet werden soll, muß so weitgehend wie möglich verhindern, daß Proteine in dem Blut die Membran passieren, und sie muß eine hohe Permeationsrate ergeben. Bisher ist keine Ultrafiltrationsmembran be-

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kannt, die solche ausgezeichneten Eigenschaften besitzt. Da Celluloseacetat ein steifes Molekulargrundgerüst mit sich verzweigenden Ketten aufweist, die aus biegbaren Substituenten besteht, kann es in den verschiedensten Lösungsmitteln gelöst werden und es kann in Form eines filmartigen Gels aus einer Lösung in einem flüchtigen Lösungsmittel ausfallen. Es ist bekannt, daß eine nach dem obigen Verfahren hergestellte dünne Membran sich ausgezeichnet als Dialysemembran eignet. Dieses Verfahren kann auch auf die Herstellung einer dünnen Membran angewendet werden, die als zufriedenstellende Ultrafiltrationsmembran dient, wenn für die Herstellung der Membran geeignete Bedingungen gewählt werden.

Das Verfahren zur Herstellung einer Ultrafiltrationsmembran, bei dem Celluloseacetat als Membranmaterial verwendet wird, kann durchgeführt werden durch Zugabe eines Quellmittels oder eines Weichmachers (Plastifizierungsmittels) zu einer Lösung von Celluloseacetat in einem flüchtigen Lösungsmittel und Verteilen (Ausbreiten) der dabei erhaltenen Lösung. Die Art des ausgewählten Quellmittels oder Weichmachers beeinflußt die Bedingungen der Gelierung des Celluloseacetats. Der Porendurchmesser der Membran hängt daher stark von dem jeweils ausgewählten Quellmittel oder Weichmacher ab. Es ist bekannt, daß GIycerintriacetat (vgl. die japanische Patentpublikation 45 (l97O)-4633) und ein niederer Alkohol und sein Ester sowie ein cyclischer Kohlenwasserstoff und sein Ester (vgl. die japanische Patentpublikation 4g (1973)-4O 050) als Quellmittel oder Weichmacher für diesen Zweck verwen-

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det werden kann. Diese Zusätze haben jedoch die Neigung, auch nach Beendigung der Membranherstellung in der Mem- . bran zu verbleiben. Sie sind daher manchmal ungeeignet für die Herstellung einer Membran für medizinische Zwekke und im übrigen weist eine Membran, die diese Zusätze enthält, keine für eine Ultrafiltrationsmembran zufiiedenstellenden Eigenschaften auf.

Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, daß eine Celluloseacetatmembran mit zufriedenstellenden Eigenschaften hergestellt werden kann, wenn man als Lösungsmittel ein Gemisch aus Dimethylformamid undAceton verwendet, als Quellmittel ein Gemisch aus Cyclohexanon und Wasser in einem bestimmten Verhältnis verwendet und das Gewichts verhältnis zwischen diesen Gemischen auf einen Wert innerhalb eines bestimmten Bereiches einstellt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer semipermeablen Membran, die in einer künstlichen Niere vom Filtrations-Typ verwendet werden kann, bei dem eine Lösung von Celluloseacetat in einem Lösungsmittelgemisch, das im wesentlichen aus einem Lösungsmittel für Celluloseacetat und einem Quellmittel besteht, hergestellt und diese Lösung auf einem Substrat verteilt (ausgebreitet) wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es sich bei dem Lösungsmittel um ein Gemisch aus Dimethylformamid und Aceton, bei dem Quellmittel um ein Gemisch aus Cyclohexanon und Wasser handelt, daß das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge an Dimethylformamid plus Aceton zu derjenigen an Quellmittel innerhalb der Fläche

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liegt, die in den Dreieckskoordinaten der beiliegenden Zeichnung dirch die vier Punkte A (60,20,20), B (35,45, 20), C (25,35,40) und D (50,10,40) definiert bzw. begrenzt wird, und daß das Gewichtsverhältnis von Cyclohexanon zu Wasser innerhalb des Bereiches von 0,8 bis 1,3 liegt. Gegenstand der Erfindung ist ferner die dabei erhaltene semipermeable Membran·

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung näher erläutert.

Die beiliegende Zeichnung zeigt die Dreieckskoordinaten, auf denen das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge an Dimethylformamid und an Aceton und das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge an Cyclohexanon und an Wasser in Gew.-% aufgetragen ist, die zur Herstellung einer Verteilungslösung (Ausbreitungslösung) in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. In den Dreieckskoordinaten bezeichnen die Punkte X,, X₂ und X_ innerhalb der Fläche, die von der Linie begrenzt ist, welche die Punkte A, B, C und D miteinander verbindet, die in den Beispielen 1, 2 bzw. 3 angewendeten Mischungsverhältnisse und die Punkte Δ- und Λ ο geben die in dem Vergleichsbeispiel 2 bzw. 3 angewendete! Mischungsverhältnisse wieder.

Erfindungsgemäß liegt das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge an Dimethylformamid und derjenigen an Aceton zu derjenigen des Quellmittels notwendigerweise innerhalb der Fläche, die durch die vier Punkte A (60,20,20), B (35,

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45,20), C(25,35,40) und D (50,10,40). in den Dreieckskoordinaten der beiliegenden Zeichnung begrenzt wird, und das Verhältnis zwischen dem Cyclohexanon und dem. Wasser liegt notwendigerweise innerhalb eines Bereiches von 0,8 bis 1,3. Das erfindungsgemäß als Material für die Ultrafiltrationsmembran verwendete Celluloseacetat hat zweckmäßig einen Acetylierungsgrad innerhalb des Bereiches von 52 bis 56 %. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Membran basiert auf dem Ausbreitungsverfahren (Verteilungsverfahren) und dabei laufen die folgenden Verfahrensstufen ab:

(1.) Zuerst wird eine Ausbreitungslösung hergestellt durch Auflösen von Celluloseacetat in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus einem Celluloseacetatlösungsmittel und einem Quellmittel;

(2.) die Ausbreitungslösung wird auf einer Glasplatte oder einem porösen Träger mit einer ebenen Oberfläche verteilt (ausgebreitet) und das Lösungsmittel wird zum Teil verdampft, indem man die verteilte bzw. ausgebreitete Lösung eine bestimmte Zeitspanne sich selbst überläßt; (3.) die bereits gebildete und sich noch bildende Membran (ein Teil des Lösungsmittels bleibt darin zurück) wird in ein nicht-Lösungsmittel (in den meisten Fällen Wasser) eingetaucht, um eine Gelierung zu erzielen und das in der Membran verbleibende Lösungsmittel daraus zu entfernen ;

(4.) die auf diese Weise gebildete Membran wird erforderlichenfalls erwärmt bzw. erhitzt;

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(5.) dann wird sie In eine wäßrige Lösung eingetaucht, die eine hygroskopische Substanz, beispielsweise einen mehrwertigen Alkohol, enthält und in dieser Form nach dem Trocknen aufbewahrt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Lösungsmittelgemisch hergestellt, indem man zuerst Aceton mit Dimethylformamid mischt, danach Cyclohexanon zu der Mischung zugibt und außerdem zu der dabei erhaltenen Mischung Wasser zugibt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

In einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 27 g N₉N'-Dimethylformamid, 30 g Aceton, 15 g Cyclohexanon und 15 g Wasser, wurden unter Rühren 13,0 g Celluloseacetat mit einem Acetylierungsgrad von 54,6 % und einem Polymerisationsgrad von etwa 170 gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde, nachdem derAuflösungsVorgang beendet war, zur Entschäumung stehengelassen. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wurde auf einem gewaschenen Tetoron-Tuch (erhältlich von der Fa. Toray Co., Ltd., Taffeta Nr. 230) in einer Rate von 5 cm/Sekunde bei einer relativen Feuchtigkeit (SH) von 65 % und einer Temperatur von 20 C mittels einer Rakel mit einer Schlitzbreite von 250 um verteilt (ausgebreitet). Die Membran wurde, während sie sich noch bildete, in bei einer Temperatur von 1 C gehal-

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tenes Wasser unter solchen Bedingungen eingetaucht, daß die Ausbreitungsrate und die Eintauchrate miteinander synchronisiert wurden, um die Aufenthaltsdauer eines Teils der Membran an der Luft bei einem Wert von 30 Sekunden zu halten. Die Membran, die in die Form eines Gels überging , wurde drei Stunden lang in dem Wasser gehalten und danach 15 Minuten lang in bei 45 C gehaltenem warmen Wasser wärmebehandelt·

Die auf diese Weise erhaltene, auf dem Trägertuch befindliche Membran wurde in eine Ultrafiltrationsapparatur vom Zirkulat ions typ eingebaut (Membranfläche 25 cm , Dicke der Flüssigkeitsdurchgänge 200 um). Unter einem Druck von 0,5 bar und mit einer Geschwindigkeit von 130 ml/Minute (Geschwindigkeit des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens) wurde eine wäßrige Lösung, die 2000 ppm Ovalbumin (Molekulargewicht 45 000),. 200 ppm Vitamin B^₂ (Molekulargewicht 1355) und 1000 ppm Harnstoff (Molekulargewicht 60) enthielt, in die Apparatur einfiltriert· Das Filtrat wurde durch Flüssigchromatographie analysiert, um für jede der Substanzen den Substanz-Permeationsgrad zu bestimmen. Die Permeationsgrade betrugen 0,14 TL für Ovalbumin, 92,0 % für Vitamin Β_χ2 und 95,0 % für Harnstoff, Das Gesamtvolumen, das nach 30 Minuten ab Beginn die Mem-

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bran passiert hatte, betrug 1,22 m /ra ,Tag).

Die gleiche Membran wurde in eine zirkulierende Gegenpermeationsapparatür eingebaut zur Bestimmung der Membranfläche, welche die gleiche Struktur hat, wie von S. Souri-

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ragan in "Ind. Eng. Chem. Fundam.¹¹, 3_, ^2O6 (¹⁹⁶4), ^dar~ gestellt, und bei einer Temperatur von 25 C, einem Druck von 25 bar und einer Geschwindigkeit von 50 l/Minute (Geschwindigkeit des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens) wurde eine wäßrige Lösung, die 2000 ppm CI. Direct Green 33 (Sirius Supra Green BB, Molekulargewicht 1094, erhältlich von der Fa. Farbenfabriken Bayer AG) enthielt, durch die Membran hindurchgeleitet. Das Filtrat wurde bei 680 mum gemessen und die Farbstoffkonzentration wurde auf der Basis der gemessenen Extinktion bestimmt. Das Gesamtvolumen, das 30 Minuten nach Beginn die Membran

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passiert hatte, betrug 4,04 m /m ,Tag, und der Substanz-Permeationsgrad (die Permeabilität) betrug 0,66 %. Wenn entweder Ovalbumin oder Sirius Supra Green die Membran passieren soll, wird das Permeationsvolumen der Membran vorzugsweise auf einem höheren Wert gehalten und die Permeabilität wird auf einem niedrigeren Wert gehalten.

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Permeationsvolumina von 0,5 m /m ,Tag und 3 m /m ,Tag reichen jedoch für die wäßrige Ovalbuminlösung bzw. die wäßrige Sirius Supra Green-Lösung aus.

Beispiel 2

In einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 37,Og N,tf-Dimethylformamid, 25,Og Aceton, 12,5 g Cyclohexanon und 12,5 g Wasser, wurden 13,0 g Celluloseacetat gelöst (es wurde die gleiche Lösung wie in Beispiel 1 verwendet) und die Lösung wurde auf einer Glasplatte anstelle des Tetoron-Tuches verteilt (ausgebreitet). Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 wurde eine Membran ohne ein

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Trägertuch hergestellt. Die so hergestellte Membran wurde dann auf ein Tetoron-Tuch (das gleiche wie es in Beispiel 1 verwendet worden war) aufgelegt und die Messungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle angegeben.

Beispiel 3

Das in Beispiel 2 beschriebene Membranherstellungsverfahren wurde wiederholt, wobei diesmal 42,0 g N₁N¹-Dimethylformamid, 25,Og Aceton, 10,0 Cyclohexanon und 10,0 g Wasser verwendet wurden, und die Messungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der weiter unten folgenden Tabelle angegeben.

Vergleichsbeispiel 1

Eine semipermeable Membran, die auf dem Markt vertrieben wird für die Verwendung in einer künstlichen Niere vom Filtrations-Typjwurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 angegeben gemessen.

Vergleichsbeispiele 2 bis 5

Das Membranherstellungsverfahren wurde wiederholt, wobei das gleiche Celluloseacetat wie in den Beispielen 1 und 2 verwendet wurde, wobei diesmal jedoch die Zusammensetzung des Lösungsmittels geändert wurde; die Messungen

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wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, Die Verteilungs- bzw. Ausbreitungsbedingungen waren folgende:

Vergleichsbeisgiel 2

Es wurden 22 g Dimethylformamid, 35 g Aceton, 1,5 g Cyclohexanon und 15 g Wasser verwendet und die Verteilung bzw. Ausbreitung erfolgte auf einem Tetoron-Tuch;

Vergleichsbeisgiel 3

Es wurden 37 g Dimethylformamid, 35 g Aceton, 7,5 g Cyclohexanon und 7,5 g Wasser verwendet und die Verteilung bzw. Ausbreitung erfolgte auf einem Tetoron-Tuchj

Es wurden 37 g Dimethylformamid, 25 g Aceton,17 g Cyclohexanon und 8 g Wasser verwendet und die Verteilung bzw« Ausbreitung erfolgte auf einer Glasplatte;

Vergleichsbeisgiel 5

Es wurden 42 g Dimethylformamid, 25 g Aceton, 6,8 g Cyclo hexanon und 13,2 g Wasser verwendet und die Verteilung (Ausbreitung) erfolgte auf einer Glasplatte.

Vergleichsbeispiele 6 und 7

Unter Verwendung des gleichen Celluloseacetats wie in den Beispielen 1 und 2 wurde das Membranherstellungsverfahren wiederholt, wobei diesmal das Quellmittel und die Zusam-

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mensetzung des Lösungsmittels geändert wurden_}und die Mes· sungen wurden auf die gleiche Weise durchgeführt:

Es wurden 42 g Dimethylformamid, 25 g Aceton, 10 g t-Butanol und 10 g Wasser verwendet und die Verteilung bzw. Ausbreitung erfolgte auf einer Glasplatte;

Vergleichsbeisgiel_7

Es wurden 42 g Dimethylformamid, 25 g Aceton, 10 g Essigsäure und 10 g Wasser verwendet und die Verteilung (Ausbreitung) erfolgte auf einer Glasplatte.

Die in den obigen Vergleichsbeispielen erhaltenen Ergebnisse sind zusammen mit den in den obengenannten Beispielen erhaltenen Ergebnissen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Sirius Supra Green BB (25 bar)

Permeations- Permeabivo 1. (in /nt _f lität (%) Tag)

Ovalbumin (0,5 bar)

Permeations- Permevol. (m /m , abilität Tag)

Beispiel	1	1	4,04	0,66	1,22	0,14
Il	2	2	4,1	0,23	0,50	0,12
Il	3	3	3,8	0,36	0,64	0,20-
Vgl.Beisp	*	3,7	0,43	0,88	0,11
Il		0,65	4,20	0,10	3,04
Il		0,06	-	0,02	-

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- Γ..5 -

	•Beisp.	4	Tabelle (Fortsetzung^	0	,01	-	2
Vgl		5	0,05	0	,01	3,	1
Il		6	0,05	0	,15	2,
Il		7	0,48 3,5	0	,81
Il			3,2 1,7

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es.ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

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Leerseite

Claims

3 η 13 I 9 O

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER

DIPU-ING

H. KINKELDEY

DRING

W. STOCKMAIR

DH ING AnE ICALTECH]

K. SCHUMANN

DR RE« NAT - D(PL PHYG

P. H. JAKOB

D(PU-IMG

G. BEZOLD

DRRERNAT OPL-CHEM

8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE

P 14 937

3. April 1980

Daicel Chemical Industries, Ltd. 1, Teppoeho, Sakai-shi, Osaka, Japan

Verfahren zur Herstellung einer semipermeablen Membran mit einer selektiven Permeabilität

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer für die Verwendung in einer künstlichen Niere vom FiItrations-Typ geeigneten semipermeablen Membran, bei dem eine Lösung von Celluloseacetat in einem Lösungsmittelgemisch, das im wesentlichen aus einem Lösungsmittel für Celluloseacetat und einem Quellmittel besteht, hergestellt und diese Lösung auf einem Substrat verteilt wird, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Gemisch aus Dimethylformamid und Aceton verwendet wird, daß als Quellmittel ein Gemisch aus Cyclohexanon und Wasser verwendet wird, wobei das Gewichtsverhältnis von Cyclohexanon zu Wasser innerhalb des Bereiches von 0,8 bis 1,3 liegt, und daß das Gewichtsverhältnis zwischen der Menge an Dimethylformamid plus Aceton und der Menge an Quellmittel

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TELEFON (O8B) QQiatiU TELEX OB-üO.JBO TELEQHAuME MONAPAT TELEKOPIERER

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innerhalb der Fläche liegt, die in den Dreieckskoordinaten der beiliegenden Zeichnung durch die4Punkte A(6O,2O, 20), B(35,45,20), C(25,35,40) und D(50,10,40) begrenzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Celluloseacetat mit einem Acetylierungsgrad von 52 bis 56 % verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung hergestellt wird, indem man zuerst Aceton mit Dimethylformamid mischt, danach der Mischung Cyclohexanon zusetzt, der dabei erhaltenen Mischung außerdem Wasser zusetzt und dann das Celluloseacetat in der erhaltenen Lösungsmittelmischung solubilisiert.

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