DE3003724C2 - - Google Patents

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DE3003724C2
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Michel Neuilly-Sur-Seine Fr Vignau
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

Die Erfindung betrifft neue Oxime der 7-Aminothiazolyl- acetamidocephalosporansäure, die an der Oximgruppe mit einer eine quaternäre Ammoniumgruppe aufweisenden Gruppe O-substituiert sind, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel bzw. in pharmazeutischen Mitteln.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
in der bedeuten:
R₁, R₂ und R₃ zugleich oder unabhängig C₁-₄- Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan-1-ylium oder 1,3,5,7-Tetraazatricyclo[3.3.1.13.7]- decan-1-ylium und
n 2, 3 oder 4,
sowie ihre Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.
Die Substituenten R₁, R₂ und R₃ können neben anderen Bedeutungen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl oder s-Butyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von Salzen organischer und anorganischer Säuren vorliegen, da sie eine quaternäre Ammoniumgruppe sowie eine in ein entsprechendes Salz überführbare Aminogruppe aufweisen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Erfindung betrifft besonders die Verbindungen der Formel I, bei denen R₁, R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Gruppe 1.3.5.7-Tetraazatricyclo[3.3.1.1.3.7]decan-1-ylium bilden, sowie die entsprechenden Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner besonders diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen n gleich 2 ist.
Die Erfindung betrifft schließlich besonders diejenigen Verbindungen, die in den Beispielen erläutert sind, besonders 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- 2-trimethylammoniumethoxyimino)-acetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure sowie 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-2-(1.3.5.7-tetraazatricyclo- [3.3.1.1.3.7]decan-1-ylium-ethoximino]-acet- amido]-ceph-3-em-4-carbonsäure, jeweils in Form des inneren Salzes oder von Additionssalzen mit organischen und anorganischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in der in Formel I angegebenen Form oder in Form von Verbindungen der Formel IZ vorliegen
Bei der Herstellung von Verbindungen, die mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze übergeführt sind, kann die Carboxylgruppe in freier Form als -CO₂H vorliegen.
Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II
in der
R₄ eine Aminoschutzgruppe,
A ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Estergruppe,
Hal ein Halogenatom und
n dasselbe wie oben
bedeuten,
mit einem Trialkylamin der Formel
in der R′₁, R′₂ und R′₃ C₁- bis C₄-Alkylgruppen bedeuten,
mit Triethylendiamin oder Hexamethylentetramin zu einer Verbindung der Formel III
in der
X ggf. ein Anion und
R₁, R₂ und R₃ dasselbe wie oben
bedeuten, und
Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Mitteln zur Hydrogenolyse und/oder Thioharnstoff unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel I, die anschließend erforderlichenfalls in ein Salz umgewandelt wird.
Die Aminoschutzgruppe, die R₄ bedeuten kann, ist beispielsweise eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe, vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl, eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe. Weitere Beispiele für R₄ sind niedere Alkanoylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl, niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl sowie Aralkoxycarbonylgruppen wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Chloratom, Bromatom, Jodatom oder Fluoratom substituiert sein und z. B. Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl oder Bromacetyl darstellen.
Der Substituent R₄ kann ferner auch eine niedere Aralkylgruppe wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, eine Halogenalkylgruppe wie Trichlorethyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl, Trichlorethoxycarbonyl oder etwa Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen darstellen.
Die obige Aufzählung der Bedeutungen für den Substituenten R₄ ist nicht erschöpfend, da sich hierfür auch andere Aminoschutzgruppen eignen, die insbesondere aus der Peptidchemie geläufig sind.
Die Estergruppen -CO₂A können Estergruppen darstellen, die mit leicht abspaltbaren Gruppen gebildet sind, insbesondere mit Alkylgruppen, d. h. Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester oder etwa Hexylester. Hierzu gehören ferner auch die Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryl- oxymethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester sowie etwa die 2-Butyryl- oxyethylester, ferner die 2-Mesylethylester, 2-Jodethylester, β,β,β-Trichlorethylester, Vinylester, Allylester, Ethinylester, Propinylester, Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenylethylester, Tritylester, Diphenylmethylester und etwa die 3,4-Di- methoxybenzylester.
Weitere Beispiele sind etwa die Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester und t-Butylphenylester.
Das mit Hal abgekürzte Halogenatom ist vorzugsweise Brom oder Jod.
Die Umsetzung der tertiären Amine der Formel
des Triethylendiamins oder des Hexamethylentetramins wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Hexamethylphosphortriamid, Chloroform, Dimethylformamid, Aceton oder Dioxan durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erhitzen, je nachdem, ob Hal ein Jod- oder Bromatom darstellt.
Das Anion X⊖ ist, wenn A eine Estergruppe bedeutet, vorzugsweise das Hal entsprechende Halogenidanion. Dieses Anion kann ferner auch ein anderes Anion sein, das von einem weiteren Reaktanten stammt.
Wenn A bei den Verbindungen der Formel II ein Wasserstoffatom bedeutet, kann die Verbindung der Formel III ebenfalls in Form eines inneren Salzes vorliegen, wobei die Carboxylatfunktion dann die Rolle des Anions übernimmt.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel III in Verbindungen der Formel I dient zur Abspaltung der Gruppe R₄ sowie, wenn es sich um eine abspaltbare Estergruppe handelt, zur Abspaltung der Gruppe A.
Die Abspaltung der Gruppe R₄ erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse, die mit Säuren oder Basen oder unter Verwendung von Hydrazin vorgenommen werden kann.
Zur Abspaltung der - ggf. substituierten - Alkoxycarbonyl- bzw. Cycloalkoxycarbonylgruppen wie t-Pentyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl, von - ggf. substituierten - Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, t-Butyl oder 4-Methoxybenzyl wird vorzugsweise saure Hydrolyse herangezogen.
Hierfür wird vorzugsweise Salzsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure herangezogen, jedoch sind auch andere anorganische oder organische Säuren verwendbar.
Die basische Hydrolyse dient vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl. Hierfür wird vorzugsweise eine anorganische Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verwendet, ferner sind auch Magnesiumhydroxid und Bariumhydroxid sowie Carbonate und Hydrogencarbonate von Alkalimetallen wie etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat und -hydrogencarbonat verwendbar. In gleicher Weise können hierfür auch Natrium- oder Kaliumacetat sowie auch andere Basen eingesetzt werden.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl herangezogen.
Die Gruppe R₄ kann auch durch das System Zink-Essigsäure abgespalten werden, beispielsweise die Gruppe Trichlorethyl.
Die Gruppen Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
Chloracetylgruppen werden durch Umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium abgespalten, wie aus der Literatur bekannt ist (vgl. MASAKI, JACS 90 (1968) 5408).
Zur Abspaltung von Aminoschutzgruppen können ferner auch andere literaturbekannte Mittel angewandt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren der oben angegebenen Art, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen eingesetzt werden, bei denen R₄ unter Trityl, Chloracetyl, t-Pentyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
Wenn die Gruppe A kein Wasserstoffatom darstellt, kann sie unter vergleichbaren Bedingungen abgespalten werden, wie sie oben zur Abspaltung von R₄ beschrieben sind. Hierfür können saure und basische Hydrolyse herangezogen werden. Dabei wird zur Abspaltung von Alkyl- oder Aralkylgruppen, die jeweils ggf. substituiert sind, vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
Als Säure wird bevorzugt Salzsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Wenn A die übrigen angegebenen Bedeutungen besitzt, können entsprechend bekannte Abspaltungsverfahren angewandt werden. Dabei wird vorzugsweise unter gemäßigten Verfahrensbedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erhitzen, gearbeitet.
Wenn R₄ und A abspaltbare Gruppen unterschiedlichen Typs bedeuten, können die Verbindungen der Formel III auch mit mehreren der oben aufgeführten Mittel umgesetzt werden.
Bei den oben erläuterten Reaktionen kann ein Teil der erhaltenen Verbindungen aus Ceph-2-em-Verbindungen bestehen. In diesem Fall wird der Anteil der Δ₂-Verbindungen in Δ₃-Verbindungen umgewandelt. Hierbei wird nach einem Verfahren gearbeitet, das in der Literatur für Verbindungen mit Cephem-Gerüst beschrieben ist. Man verfährt dabei wie folgt: Das einen Anteil an Δ₂- Verbindungen enthaltende Produkt wird zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert. Hierfür wird vorzugsweise eine Persäure wie Metachlorperbenzoesäure herangezogen. Die Überführung des Δ₂-Sulfoxids in das Δ₃-Sulfoxid geschieht vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel oder in Wasser. Die Reduktion des Δ₃-Sulfoxids erfolgt dann in Gegenwart eines Säurehalogenids oder von Phosphortrichlorid.
Diese Verfahrensweise zur Überführung der Δ₂-Verbindungen in Δ₃-Verbindungen ist beispielsweise aus KAISER et al, J. Org. Chem. 35 (1970) 2430, SPRY et al, J. Org. Chem. 40 (1975) 2411, in der US-PS 37 05 897 sowie der DE-PS 19 37 016 beschrieben.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze kann in üblicher Weise erfolgen. Dabei werden die Verbindungen der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure umgesetzt.
Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
in der bedeuten:
R₄ eine Aminoschutzgruppe,
A₁ ein Wasserstoffatom oder C₁- bis C₄-Alkyl,
Hal ein Halogenatom und
n 2, 3 oder 4
mit einem Trialkylamin der Formel
mit R′₁, R′₂ und R′₃ = C₁- bis C₄-Alkyl,
mit Triethylendiamin oder Hexamethylentetramin sowie, wenn A₁ C1-4-Alkyl bedeutet, Umsetzung mit einer Base,
zu einer Verbindung der Formel V
mit R₁, R₂ und R₃ wie oben,
Umsetzung der Verbindung der Formel V als solcher oder in Form eines funktionellen Derivats mit einer Verbindung der Formel VI
mit A=ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe
zu einer Verbindung der Formel III, die nach dem oben angegebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel I umgewandelt wird.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel
des Triethylendiamins sowie des Hexamethylentetramins mit den Verbindungen der Formel IV erfolgt unter den gleichen Verfahrensbedingungen wie die Umsetzung dieser Verbindungen mit den Verbindungen der Formel II.
Das funktionelle Derivat der Verbindung der Formel V kann beispielsweise ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Säureanhydrid, ein Amid, ein Azid oder ein aktivierter Ester sein.
Gemischte Anhydride sind beispielsweise die mit Isobutylchlorformiat zugänglichen Anhydride. Aktivierte Ester sind beispielsweise mit 2,4-Dinitrophenol oder mit 1-Hydroxybenzo-1-triazol gebildete Ester. Als Halogenide sind beispielsweise die Chloride und Bromide zu nennen. Ferner sind auch die Säureazide oder Säureamide verwendbar.
Das Anhydrid kann auch in situ durch Einwirkung von N,N- disubstituierten Carbodiimiden wie beispielsweise von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid erzeugt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid eingesetzt werden.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids oder eines durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat hergestellten gemischten Anhydrids wird die Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei oder unter Raumtemperatur.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel III in die entsprechenden Verbindungen der Formel I wird unter den oben erläuterten Verfahrensbedingungen vorgenommen.
Die Erfindung betrifft ferner besonders auch das oben erläuterte Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen eingesetzt werden, bei denen der Substituent R₄ unter Trityl, Chloracetyl, t-Pentyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken sowie eine besonders bemerkenswerte Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliartigen Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteusarten.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren als pharmazeutische Mittel bzw. Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von durch empfindliche Erreger hervorgerufenen Infektionen vorteilhaft brauchbar, insbesondere bei Staphylokokkeninfektionen wie Staphylokokken- Septikämien, durch Staphylokokken hervorgerufenen malignen Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken­ infektionen, Bronchopneumonien, pulmonalen Suppurationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner auch zur Behandlung von Colibazillosen und Begleitinfektionen, von durch Proteus, Klebsiella, Salmonellen und Pseudomonas hervorgerufenen Infektionen sowie anderen Infektionen durch gramnegative Bakterien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren eignen sich demgemäß insbesondere als Antibiotika bzw. Wirkstoffe in antibiotischen Mitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können dabei sowohl aus einer oder mehreren pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen oder diese neben pharmakologisch üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Additionssalze bei denen R₁, R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Gruppe 1.3.5.7- Tetraazatricyclo[3.3.1.13.7]decan-1-ylium bilden.
Besondere pharmakologische Eignung besitzen unter den Verbindungen der Formel I
  • - 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(2-tri- methylammoniumethoximino)-acetamido]-ceph-3-em- 4-carbonsäure sowie
  • - 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(2- (1.3.5.7-tetraazatricyclo[3.3.1.13.7]decan-1-ylium)- ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
jeweils in Form des inneren Salzes oder von Additionssalzen mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren.
Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine pharmakologisch geeignete erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthalten.
Die Zusammensetzungen können bukal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositoren, injizierbare Präparationen, Pomaden, Cremen oder Gele, die jeweils nach üblichen Verfahren hergestellt werden können. Der oder die Wirkstoffe können in Excipientien eingebracht werden, die zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen üblich sind, beispielsweise Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsmittel.
Die Zusammensetzungen können ferner auch in Form eines Pulvers vorliegen, das unmittelbar vor der Verwendung in einem geeigneten Trägermedium, beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser, gelöst wird.
Die verabreichte Dosis hängt von der zu behandelnden Erkrankung, der behandelten Person, der Darreichungsart sowie der entsprechenden Verbindung ab; sie liegt für die in Beispiel 3 beschriebene Verbindung bei Menschen beispielsweise zwischen 0,250 und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung bzw. 0,500 bis 1 g pro Tag bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf neue Verbindungen der Formel III, die insbesondere als erforderliche Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geeignet sind,
und auf die Verwendung neuer Verbindungen der Formel V
wobei R₁, R₂, R₃, n, R₄, X und A die oben erläuterte Bedeutung besitzen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und III.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel B
mit Alk=C₁- bis C₄-Alkyl und
R₄ wie oben
mit einer Verbindung der Formel
Hal-(CH₂) n -Hal
hergestellt werden, in der Hal ein Halogenatom und n 2, 3 oder 4 bedeuten. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat vorgenommen. Anschließend wird der Ester ggf. verseift.
Die Verbindungen der Formel II, die ebenfalls erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen herangezogen werden können, sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV, in der A₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VI unter ähnlichen Verfahrensbedingungen zugänglich, wie sie oben für die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel VI angegeben sind.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert, die nicht einschränkend sind. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen weisen die in der nachstehenden Aufstellung aufgeführten Substituenten
sowie die angegebenen Werte n auf:
In den folgenden Beispielen ist die Abtrennung von Festsubstanzen durch Zentrifugieren angegeben; die Abtrennung kann jedoch ebenso auch beispielsweise durch Abnutschen erfolgen.
Beispiel 1 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-[2-(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octa-1-ylium)- ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure in Form des inneren Salzes Stufe A 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-[2- (1.4-diazabicyclo[2.2.2]octan-1-ylium)-ethoximino]- essigsäureethylester-jodid (syn-Isomer)
611 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-jodethoxyimino)- essigsäureethylester (syn-Isomer) und 123 mg Triethylendiamin werden in 1 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abzentrifugiert und mit Aceton sowie danach mit Ether gewaschen; es werden 600 mg eines sich verfestigenden Produkts (F. 185°C) erhalten, das danach einen Schmelzpunkt von 260°C besitzt.
NMR-Spektrum (CD₃)₂SO):
Triplett bei 1,1 ppm J=7Hz: CO₂Et
doppeltes Dublett bei 3,98 ppm J=7Hz: CO₂Et
2,83 bis 3,66 ppm: CH₂-N⊕
7,03 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
IR-Spektrum (Nujol):
CO (Ester): 1726 cm-1
Heterocyclus: 1531 cm-1
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 270 nm, E=156.
Der als Ausgangsprodukt in Beispiel 1 eingesetzte 2-(2- Jodethoximino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure- ethylester (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
a) 2-(2-Bromethoximino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- essigsäureethylester (syn-Isomer)
4,94 g 2-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- essigsäureethylester-hydrochlorid (syn-Isomer) werden unter Argon in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt, worauf bei Raumtemperatur innerhalb 3 min 4,14 g Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Nach 20 min Rühren bei 20°C werden 8,65 ml 1.2-Dibromethan zugegeben. Nach 30 min Rühren wird in ein Gemisch von 100 ml destilliertem Wasser und 20 ml Methylenchlorid eingegossen. Nach Abdekantieren, Reextraktion mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen wird zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselsäure unter Verwendung von Benzol mit 5% Ether als Elutionsmittel chromatographiert.
Es wird zunächst eine erste Fraktion erhalten, die nach Lösen bei 50 bis 60°C in Methanol umkristallisiert und bei 0 bis +5°C abzentrifugiert wird; es werden 1,16 g eines cremeweißen Produkts erhalten; F. 117°C. Anschließend fällt eine weitere homogene Fraktion von 1,258 g an.
b) 2-(2-Jodethoximino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)- essigsäureethylester (syn-Isomer)
6 g des in a) hergestellten 2-(2-Bromethoximino)-2-(2- tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureethylesters (syn-Isomer), 60 ml Methylethylketon und 2,141 g Natriumjodid werden gemischt. Anschließend wird 1 h 10 min am Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit 120 ml Methylenchlorid wiederaufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Jedes Waschwasser wird mit Methylenchlorid reextrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird aus Ether kristallisiert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck werden 6,22 g Produkt erhalten. F. 110°C.
Stufe B 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,4-diaza- bicyclo[2.2.2]octan-1-ylium)-ethoximino]- essigsäure in Form des inneren Salzes
4,2 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 42 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Zusatz von 6,45 ml 1 N NaOH wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösung in 300 ml Benzol eingegossen und 1 h gerührt wird. Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert und mit Benzol, danach mit Diethylether und schließlich mit Isopropylether gewaschen. Es werden 3,55 g Rohprodukt erhalten. F. etwa 262°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (DCl, D₂O, CD₃-CO-CD₃):
4,06 ppm: Methylengruppen von
4,9 ppm: CH₂N⊕
IR-Spektrum (Nujol):
CO₂⊖: 1621 cm-1
Thiazolring: 1547 cm-1
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 276 nm, E = 198.
Stufe C 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-syn-[2-(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan-1- ylium)-ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em- 4-carbonsäurebenzhydrylester-jodid
1 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, 0,288 g Pyridiniumjodid, 0,573 Dicyclohexylcarbodiimid und 0,548 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäurebenz- hydrylester werden in 5,5 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird 20 min bei Raumtemperatur gelöst, wonach der unlösliche Anteil abzentrifugiert wird. Das Filtrat wird zur Ausfällung mit 60 ml Wasser versetzt. Danach wird abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und in 20 ml Chloroform gelöst. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 12 ml Ether wiederaufgenommen und verrieben. Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert und mit Ether gewaschen und ergibt 1,247 g Rohprodukt. F. etwa 186°C (unter Zersetzung).
Stufe D 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- [2-(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan-1-ylium)- ethoximino]-acetamid]-ceph-3-em-4- carbonsäure in Form des inneren Salzes
1,24 g des in Stufe C erhaltenen Produkts werden 3 min bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoressigsäure verrührt. Danach wird abzentrifugiert und mit Trifluoressigsäure gewaschen. Das Filtrat wird mit 50 ml eisgekühltem Ether versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abzentrifugiert und in 1,1 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 12 ml Ether und 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert. Die Reinigung erfolgt durch Ansteigen in Ethanol, Abzentrifugieren und Waschen mit Ethanol und anschließend mit Ether. Es werden 324 mg Produkt erhalten. F. etwa 235°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum ((CD₃)₂SO):
6,83 ppm: H₅ des Thiazolrings
2,03 ppm: OAc
IR-Spektrum (Nujol):
C=O des β-Lactams: 1778 cm-1
C=O von OAc: 1724 cm-1
CO₂⊖: 1632 cm-1
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 221 nm
Maximum bei 261 nm.
Beispiel 2 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- (2-trimethylammoniumethoximino)- acetamid]-ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat Stufe A 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-(2-trimethyl- ammoniumethoximino)-essigsäure in Form des inneren Salzes
2,34 g des Solvats von 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn- (2-jodethoximino)-essigsäure (entsprechend 2 g der reinen Verbindung) und 12 ml N-Methylpyrrolidon werden gemischt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung wird 1 h ein Strom von Trimethylamin durchgeleitet. Dann wird die Kristallisation eingeleitet und 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden 30 ml Aceton tropfenweise zugesetzt und 30 min gerührt, worauf der gebildete Niederschlag abzentrifugiert wird. Es werden 1,42 g des angetriebenen Produkts erhalten. F. etwa 265°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum ((CD₃)₂SO):
3,12 ppm: Methylgruppen von N⊕ (CH₃)₃
3,5 ppm: CH₂N⊕
6,6 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 277 nm, E = 263.
Die in Beispiel 2 als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-(2- Jodethoximino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomer) wurde wie folgt hergestellt:
6,7 g des oben hergestellten Ethylesters werden unter Inert­ gasatmosphäre in 5,5 ml Dioxan und 44 ml absolutem Ethanol vorgelegt. Danach werden 5,5 ml einer 2 N NaOH-Lösung tropfenweise zugegeben. Anschließend werden 7 ml absolutes Ethanol hinzugefügt, worauf über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach das gebildete Natriumsalz abzentrifugiert wird. Im Anschluß daran wird zweimal mit je 3 ml eines Ethanol-Dioxan-Gemischs (4 : 1) gewaschen und danach mit Ether angeteigt. Zu dem erhaltenen Produkt werden 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugesetzt. Nach Einstellung des pH-Werts auf 2 mit 1 N Salzsäure wird die organische Phase abdekantiert, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Harz wird bei 40°C in 35 ml Dichlorethan gelöst; nach Auslösen der Kristallisation wird 72 h bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach der gebildete Niederschlag abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet wird.
Es werden 5,4 g weißes Produkt in Form eines Solvats mit Dichlorethan (entsprechend 4,61 g des reinen Produkts) erhalten. F. 161°C.
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
278 nm, E=235
NMR-Spektrum (CDCl₃):
6,58 ppm: H₅ des Thiazolrings.
Stufe B 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-syn-(2-trimethylammoniumethoximino)- acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-benz- hydrylester-jodid
820 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts, 332 mg Pyridiniumjodid, 560 mg 3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-3- em-4-carbonsäure-benzhydrylester und 660 mg Dicyclohexyl­ carbodiimid werden in 8 ml Dimethylformamid 20 min bei Raumtemperatur kräftig verrührt. Anschließend wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abzentrifugiert. Das Filtrat wird in 170 ml Ether eingegossen. Der erhaltene Niederschlag wird verrieben, worauf der Überstand dekantiert und der erhaltene Gummi in 10 ml Ether wiederaufgenommen wird; nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert, wonach 1,3 g Produkt erhalten werden, das an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid- Methanol-Gemischs (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert wird.
Es werden 900 mg weißes Produkt erhalten. F. 210°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl₃):
2 ppm: OAc
3,32 ppm: Methylgruppen von N⊕ (CH₃)₃
4,03 ppm: N⊕CH₂
6,4 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
6,93 ppm: CH Φ₂
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 268 nm, E = 167
IR-Spektrum (CHCl₃):
C=O des β-Lactams: 1780 cm-1
Heterocyclus + Amid II: 1526 cm-1
C=O Ester + OAc: 1739 cm-1 und 1731 cm-1
Stufe C 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- (2-trimethylammoniumethoximino)-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure-trifluoracetat
400 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden 3 min bei Raumtemperatur in 2,4 ml reiner Trifluoressigsäure gerührt. Danach wird der unlösliche Rückstand abzentrifugiert und mit 0,2 ml Trifluoressigsäure gewaschen; das Filtrat wird durch Zugabe von 30 ml eines Isopropylether- Ethylether-Gemischs (1 : 1) zur Ausfällung gebracht. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert und das erhaltene hygroskopische Produkt in 0,6 ml Methanol wiederaufgenommen. Durch Zusatz von 6 ml Ethylether wird danach ausgefällt. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert und mit Ether gewaschen.
Es werden 202 mg des angestrebten Produkts erhalten. F. etwa 240°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum ((CD₃)₂SO):
2,03 ppm: OAc
3,13 ppm: Methylgruppen von N⊕(CH₃)₃
6,87 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 261 nm, E = 275.
Beispiel 3 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- (2-(1,3,5,7-tetraazatricyclo[3.3.1.1.3.7]- decan-1-ylium)-ethoximino)-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form eines Gemischs aus dem Trifluoracetat und dem Jodid) Stufe A 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,3,5,7- tetraazatricyclo[3.3.1.1.3.7]decan-1-ylium)- ethoximino]-essigsäure in Form des inneren Salzes
8,4 g Methanamin in 30 ml Tetrachlorethan und 3,5 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(2-jodethoximino)-essigsäuresolvat (syn-Isomer) (entsprechend 3 g der reinen Verbindung) werden 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Isopropylether ausgefällt, 30 min gerührt, abzentrifugiert und mit Ethylether gewaschen. Nach Wiederaufnehmen in 110 ml Chloroform wird die Suspension 30 min gerührt. Nach Abzentrifugieren werden 4,8 g Rohprodukt erhalten. F. 228°C (unter Zersetzung).
Das Rohprodukt wird in 10 ml Chloroform wiederaufgenommen, 30 min gerührt, abzentrifugiert, mit Chloroform gewaschen, wieder in Wasser aufgenommen, weitere 30 min gerührt, abzentrifugiert und danach mit 100%igem Ethanol angeteigt. Nach Abzentrifugieren und Waschen mit 2 ml Ethanol und anschließend mit 2 ml Ether werden 2,9 g Produkt erhalten. F. 212°C (unter Zersetzung):
NMR-Spektrum ((CD₃)₂SO):
5,17 ppm: Methylengruppen N⊕CH₂N
6,63 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
7,3 ppm: Tritylgruppen
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 276 nm, E=216
IR-Spektrum (Nujol):
CO₂⊖: 1490 cm-1
Heterocyclus: 1534 bis 1523 cm-1
Stufe B 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-syn-[2-(1,3,5,7-tetraazatricyclo[3.3.1.1.3.7]- decan-1-ylium)-ethoximino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure-benzhydrylester-jodid
0,267 g des oben erhaltenen Produkts werden mit 0,1 g Pyridiniumjodid, 0,22 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,22 g reinem 3-Acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäurebenzhydrylester und 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff abzentrifugiert, worauf das Filtrat mit 20 ml Ether versetzt und nochmals 30 min gerührt wird; nach Abzentrifugieren und Waschen mit Ether werden 865 mg Rohprodukt erhalten, das an Kieselsäure unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Gemischs (8 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert wird.
Es werden 0,39 g Produkt erhalten. F. 216°C (unter Zersetzung).
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 268 nm, E = 159, E = 18 200
IR-Spektrum (CHCl₃):
C=O β-Lactam: 1778 cm-1
C=O Amid: 1671 cm-1
C=N-O-R: 1064 cm-1
Stufe C 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn- [2-(1,3,5,7-tetraazatricyclo[3.3.1.1.3.7]- decan-1-ylium)-ethoximino]-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure (in Form eines Gemischs des Trifluoracetats und des Jodids)
300 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts werden 40 s in 3 ml Trifluoressigsäure verrieben. Der unlösliche Anteil wird abzentrifugiert, worauf das Filtrat zur Fällung mit 30 ml Ether versetzt wird. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert und mit Ether gewaschen. Das sehr hygroskopische Produkt wird in 0,6 ml Methanol wiederaufgenommen. Nach Zusatz von 6 ml Ether und 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird abzentrifugiert und mit Ether gewaschen, wobei 100 mg weißes Produkt anfallen, das zum Großteil in Form des Trifluoracetats und Hydrojodids vorliegt. F. 221°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum ((CD₃)₂SO):
2,03 ppm: OAc
4,53 und 5,12 ppm: CH₂-Gruppen des Methenamins
6,85 ppm: H₅ des Thiazolrings (syn)
IR-Spektrum (Nujol):
C=O β-Lactam: 1775 cm-1
C=O Amid: 1672 cm-1
Beispiel 4 Injizierbare Zusammensetzungen
Es wurden folgende injizierbare Zusammensetzungen hergestellt:
A 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,3,5,7-tetraaz-atricyclo[3.3.1.1.3.7]-decan--1-ylium)-ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)|500 mg
wäßriges, steriles Excipiens, ad 5 ml
B 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(2-trimethylammoniu-methoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure 500 mg
wäßriges, steriles Excipiens, ad 5 ml
Beispiel 5 Gelatinekapseln
Es wurden Gelatinekapseln mit folgender Formulierung hergestellt:
A 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,3,5,7-tetraaz-atricyclo[3.3.1.1.3.7]-decan--1-ylium)-ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure|250 mg
Excipiens auf eine Gelatinekapsel, ad 400 mg
B 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,4-diazabicycl-o[2.2.2]octan-1-ylium)- ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure 250 mg
Excipiens auf eine Gelatinekapsel, ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen Wirksamkeit in vitro
Die Wirksamkeit in vitro wurde nach dem Verfahren der Verdünnung in flüssigem Medium untersucht. Hierbei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils die gleiche Menge eines sterilen Nährmediums verteilt wird. In jedes Röhrchen werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts gegeben, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird. Nach 24 oder 48 h Inkubation bei 37°C wird die Inhibition des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, was die Angaben der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK, in µg/ml) erlaubt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verbindung von Beispiel 3
Die Verbindung von Beispiel 3 (3-Acetoxymethyl-7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-syn-[2-(1,3,5,7-tetraazatricyclo- [3.3.1.1.3.7]decan-1-ylium)-ethoximino]-acetamido]-ceph-3- em-4-carbonsäure) wurde mit Cefotaxim (3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure) als strukturell am nächsten kommender Verbindung hinsichtlich der antibiotischen Wirksamkeit verglichen. Dabei wurde wie bei den oben aufgeführten pharmakologischen Untersuchungen verfahren.
Die Vergleichsverbindung Cefotaxim ist in DE 27 02 501 C2 beschrieben (vgl. Beispiele 1 und 2 sowie Spalten 35 und 36).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
Aus der obigen Tabelle, die sich bezüglich der Ergebnisse der Verbindung von Beispiel 3 auf die obige Tabelle stützt, geht hervor, daß diese erfindungsgemäße Verbindung der Vergleichsverbindung Cefotaxim für die aufgeführten Stämme klar überlegen ist.

Claims (7)

1. syn-Oximinoderivate der 7-Aminothiazol-4-yl-acet- amidocephalosporansäure der Formel I in der bedeuten:
R₁, R₂ und R₃ zugleich oder unabhängig C₁-₄- Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan- 1-ylium oder 1,3,5,7-Tetraazatri- cyclo[3.3.1.13.7]decan-1-ylium und
n 2, 3 oder 4,
sowie ihre Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren.
2. 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-[2- (1,3,5,7-tetraazatricyclo[3.3.1.13.7]decan-1-ylium)- ethoximino]-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes oder von Additionssalzen mit organischen und anorganischen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel II in der bedeuten:
R₄ eine Aminoschutzgruppe,
A ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe,
Hal ein Halogenatom und
n 2, 3 oder 4,
mit einem Trialkylamin der Formel in der R′₁, R′₂ und R′₃ C1-4-Alkyl bedeuten,
mit Triethylendiamin oder mit Hexamethylentetramin zu einer Verbindung der Formel III in der bedeuten:
X ggfs. ein Anion und
R₁, R₂ und R₃ dasselbe wie in Anspruch 1, und
Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Mitteln zur Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff unter Erhalt der entsprechenden Verbindung der Formel I, die anschließend erforderlichenfalls in ein Salz umgewandelt wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel IV in der bedeuten:
R₄ eine Aminoschutzgruppe,
A₁ ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl,
Hal ein Halogenatom und
n 2, 3 oder 4,
mit einem Trialkylamin der Formel in der R′₁, R′₂ und R′₃ C1-4-Alkyl bedeuten,
mit Triethylendiamin oder mit Hexamethylentetramin sowie, wenn A₁ C₁- bis C₄-Alkyl bedeutet, Umsetzung mit einer Base zu einer Verbindung der Formel V mit R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1,
Umsetzung der Verbindung der Formel V als solcher oder in Form eines funktionellen Derivats mit einer Verbindung der Formel VI, in der
A ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt,
zu einer Verbindung der Formel III wie in Anspruch 3 definiert und Umwandlung der Verbindung der Formel III gemäß dem Verfahren von Anspruch 3 in eine Verbindung der Formel I.
5. Verbindungen der Formel III mit R₁, R₂, R₃ und n wie in Anspruch 1 und R₄, X und A wie in Anspruch 3.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel V mit R₁, R₂, R₃ und n wie in Anspruch 1 und R₄ wie in Anspruch 3
zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gemäß Anspruch 5 und der Formel I gemäß Anspruch 1.
7. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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