DE2812570A1 - Oximderivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Oximderivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2812570A1
DE2812570A1 DE19782812570 DE2812570A DE2812570A1 DE 2812570 A1 DE2812570 A1 DE 2812570A1 DE 19782812570 DE19782812570 DE 19782812570 DE 2812570 A DE2812570 A DE 2812570A DE 2812570 A1 DE2812570 A1 DE 2812570A1
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acetamido
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DE19782812570
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Rene Heymes
Andre Pierdet
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris, Frankreich
Oximderivate der 7~Aminothiazolyl-acetamido- -cephalosporansäure, ihre Herstellung "und Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung "betrifft neue Oximderivate der 7-Amino -thiazolyl—acetamido-cephalosporansäure der Formel I
in der bedeuten:
IL| ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte (Lj- bis C^-Alkylgruppe,
IL ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Alkylthio-
gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe R^-C-UH-, in der B^ eine Cp bis C^-Alkylgruppe
Ö
darstellt,
g09839/0964
und
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase,
wobei sich die Gruppe -0ILi in syn-Position befindet.
Die Erfindung betrifft dabei insbesondere die Derivate der Formel I (syn-Isomere)
OR
(D,
in der
R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe,
E^ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Cp bis C^-Alkylgruppe und
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase
bedeuten;
die Erfindung betrifft ferner ebenfalls im besonderen die
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Derivate der Formel I' (syn-Isomere)
NII
(10,
in der
IL] ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Cxj- bis C^-Alkylgruppe,
E, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe E^-C-HH-, in der E^ eine C^- bis C^-
Ö
Alkylgruppe darstellt,
und
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase
bedeuten.
Als Substituenten E1 sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- -propyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Vinyl, Property!, Butenyl, Äthinyl und Propargyl zu nennen.
Substituenten E, sind etwa Methylthio, Äthylthio,
Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, t-Butylthio, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino und Isobutyrylamino·
Als Substituenten E^ sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl und t-Butyl zu nennen.
Zu den Substituenten A gehören insbesondere ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium; unter den organischen Basen, für die A stehen kann, sind etwa Trimethylamin, Triethylamin, Diäthylamin, Methylamin, Propylamin, K",F-Dimethyläthanolamin und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan zu nennen. A kann ferner auch Arginin oder Lysin bedeuten.
Zu den Verbindungen der Formel I^ gehören besonders diejenigen Verbindungen der Jormel I', in der E^ eine gesättigte oder ungesättigte G^- bis C^-Alkylgruppe, R, Methylthio oder Acetamido und A ein Wasserstoffatom oder ein Natriumatom bedeuten.
Zu den Verbindungen der Formel I» gehören besonders:
- ( 2-Amino-4~thiazolyl) -2-methoxyimino-acet amidoj -3- -J-eni-^·-carbonsäure (syn-Isomer),
7-Γ 2- ( 2-Amino-4—thiazolyl )-2-methoxyimino-acet amidoj -3 -chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer),
7-j"2-(2-Amijio-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-acetamidoJ -3 -acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) sowie die Salze der obengenannten Verbindungen mit
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Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder organischen Aminbasen.
Die genannten Verbindungen der Formel I^ können entweder in der durch Formel I. oder in der durch die nachstehende Formel I "beschriebenen Struktur vorliegen:
.OR
wobei die Substituenten R , ILj und A die oben definierte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen der Formel I., das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II
Ö09839/096A
_ 14- -
in der E_ die obige Bedeutung besitzt und A' ein Wasser-Stoffatom oder eine durch, saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet,
mit einer Säure der Formel III (syn-Isomer)
,NH-R2
(III)
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure der Formel
in der
E2 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe
und
E1^ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe, eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte C1- bis C^- Alkylgruppe bedeuten,
wobei E2 ebenfalls eine Chloracetylgruppe darstellt, wenn E1^ Chloracetyl ist,
zu einer Verbindung der Formel IT (syn-Isomer)
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NII-K
(IV)
umgesetzt wird, in der R , R1^p sitzen,
' die ot>iSe Bedeutung be
die je nach den Substituenten R'^, R2 "und A' durch Behandlung mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, zur Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff oder mehreren der genannten Mittel in eine Verbindung der Formel I (syn-Isomer)
umgewandelt wird,
in der R& und R1 die obige Bedeutung besitzen, die einer Verbindung der Formel I. entspricht, in der A
ein Wasserstoffatom darstellt,
wonach die Verbindung der Formel I0 gegebenenfalls nach
SL
üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt wird, wobei Verbindungen der Formel I* erhalten werden, in der A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Die Erfindung betrifft aber insbesondere ein Verfahren wie oben angegeben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Substituent E_ in den eingesetzten Verbindungen der Formel II ein Chloratom oder eine Methoxygruppe darstellt.
Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppen E 1^ und E2 sind etwa t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichloräthoxycarbonyl und 2-Tetrahydropyranyl zu nennen.
Zu den durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspal tbaren Estergruppen A1 gehören beispielsweise Benzhydryl, t-Butyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl und Trichloräthyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III behandelt ·
Dieses funktioneile Derivat kann das Säureanhydrid oder Säurechlorid darstellen, wobei das Säureanhydrid in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorformiat oder Dicyclohexylcarbodiimid auf die Säure erzeugt werden kann. In
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gleicher Weise können jedoch, auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch. Einwirkung anderer Alkylchlor— formiate, Dialky!carbodiimide oder Dicycloalky!carbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werden.
Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säure-
azid, Säureamid oder ein aktiver Ester der Säure eingesetzt werden, der beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2.4—Binitrophenol hergestellt wurde.
Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder einem mit Isobutylchlor-
formiat hergestellten Anhydrid "behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.
Als basisches Agens können beispielsweise ein Alkalimetall-
carbonat oder eine organische tertiäre Base wie beispielsweise H-Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie etwa Triäthylamin oder Tri-K-butylamin ausgewählt werden.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I_ dient dazu« den Substituenten K0 durch ein Wasserstoffatom zu ersetzen. Wenn R'^ ferner eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder Chloracetyl bedeutet und/oder A1 eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt, dient die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel I auch dazu, E1^ und A1 durch Wasserstoffatome zu ersetzen.
Hierzu wird die Verbindung der Formel IV mit einem oder
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mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse behandelt, wenn R'^ und Ho durch saure Hydrolyse leicht äbspaltbare Gruppen und A1 ein Wasser st off atom oder eine durch saure Hydrolyse leicht äbspaltbare Gruppe bedeuten.
Wenn R 1^ und Ro eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A' ein Wasserstoff atom oder eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeuten, wird die Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydro genolyse behandelt.
Wenn andererseits mindestens einer der Substituenten R'xj, Ro und A1 eine durch saure Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe und mindestens einer dieser Substituenten eine durch Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe darstellt, wird die Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur sauren Hydrolyse und einem oder mehreren Mitteln zur Hydrogenolyse behandelt.
Wenn R2 eine Chloracetylgruppe darstellt und R1^ eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Cxj- bis C^-Alkylgruppe bedeutet, wird die Verbindung der Formel IV mit Thioharnstoff umgesetzt; darüber hinaus wird die obige Verbindung IV mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse oder zur Hydrogenolyse behandelt, wenn A' kein Wasserstoffatom darstellt.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel IV erforderlichenfalls unterworfen werden, sind etwa Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wässriger Lösung verwendet werden. In gleicher
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Weise kann auch das System Zink-Essigsäure Verwendung finden.
Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen, für die die Substituenten R'^ und Ro stehen können, oder der Benzhydryl-, t-Butyl- und p-Methoxybenzyl-Gruppen, für die A' stehen kann, wird vorzugsweise ein Mittel zur sauren Hydrolyse wie etwa wasserfreie Trifluoressigsäure oder wässrige Ameisen- oder Essigsäure eingesetzt.
Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe, die durch R1^, R2 und A' dargestellt sein kann, wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure herangezogen.
Zur Abspaltung der Dibenzyl- und Carbobenzyloxygruppe, für die R1^i und R2 1 stehen können, und der durch R'/j, R2 und A1 dargestellten Benzylgruppe wird ferner vorzugsweise ein Mittel zur Hydrogenolyse wie etwa Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV, in der R2 Chloracetyl und R1^ Chloracetyl oder eine gesättigte oder ungesättigte C^- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, mit Thioharnstoff wird vorzugsweise in neutralem oder saurem Medium vorgenommen. Dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki, JACS ^O (1968) 4508).
Die Verbindungen der Formel I& können nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder eines Salzes einer
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substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Carbonsäure wie etwa Mäthylessigsäure, Dimethylessigsäure, Äthylhexansäure oder insbesondere Essigsäure auf die entsprechenden Säuren erfolgen.
Erfindungsgemäß sind die Natriumsalze der obengenannten Säuren bevorzugt.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung von Ammoniak oder einer organischen Base wie Trimethylamin, Triäthylamin, Diäthylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyläthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan erfolgen. Sie kann ferner auch durch Umsetzung mit Arginin oder Lysin vorgenommen werden.
Zur Herstellung der Salze können anstelle der freien Säuren auch die Solvate der freien Säuren Verwendung finden.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, A'thyläther, Methanol, Äthanol oder Aceton durchgeführt. Je nach den angewandten Eeaktionsbedingungen können die Salze dabei in amorpher oder kristalliner lorm anfallen.
Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der Salze der obengenannten aliphatischen Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Bei der Herstellung eines Natriumsalzes wird die Umsetzung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol durchgeführt, das kleine Mengen
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Wasser- enthalten kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I^ besitzen eine sehr hohe antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliartigen Bakterien» äen Klebsieila- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die pharmazeutisch geeigneten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkrankungen, insbesondere von Staphylokokkeninf ektionen wie Staphylokokken-Septikämien» malignen Staphylokokken-Gesichts- oder Hautinfektianen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppur at ionen als Wirkstoffe in antibiotischen Arzneimitteln bzw. als antibiotische Arzneimittel anwendbar.
Die Verbindungen können auch als Arzneimittel bzw. als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibazillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsieila und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Wirkstoffe als bevorzugt zu erwähnen:
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7-Γ2- ( 2-Amino-4—thiazolyl) -2-methoxyiminoaeet arnidoj —3— -methoxy-ceph-J-em-^-carbonsäure (syn-Isomer),
7^2-(2-Aiaino--4----t;liiazolyl)-2-ittethoxyiminoacetainiäoJ-3- -chlor-ceph-J-em-^-carbonsäure (syn-Isomer) und
7-r2-(2-Amino-4-tMazolyl)-2-metho3^iminoacetamidoj-3- -acetamido-ceph-J-em-^·-carbonsäure (syn-Isomer)
sowie die pharmazeutisch, geeigneten Salze der obengenannten Verbindungen mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Hagnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I. und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten.
Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke,
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Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nichtwässrige Träger bzw. Carrier, Ifettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Hetz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.
Die Dosis variiert "bei Menschen beispielsweise zwischen
0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung der in
den Beispielen 2, 4 und 6 beschriebenen Verbindungen oder von 0,500 g bis Λ g bei dreimal täglicher intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung.
Die Erfindung betrifft ferner auch folgende neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV (syn-Isomere)
NH-H
(IV),
—OR«
in der
E'
R& und A'
die obige Bedeutung besitzen.
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Die Verbindungen der Formel III, die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind in der BE-PS 850 662 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen E_ eine Alkylthiogruppe bedeutet, werden nach dem in der PR-PS 2 282 895 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der Formel II, bei denen E_ eine Gruppe
8.
E2I-C-HH- darstellt, werden nach dem in der DE-Patentanmel-T" tt
O
dung 2 553 912 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen, bei denen E„ eine Gruppe E,,-G-HE- bedeu-
a *r H
O tet, können ferner auch durch Acylierung einer Verbindung der Formel B
C02R'b
NIL
in der E^ eine Aminoschutzgruppe und E1 ^ ein Wasserstoffatom oder eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeuten, durch eine Acylierungsreaktion und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen von den Amino- und Carboxylgruppen hergestellt werden.
Ein Beispiel für dieses Herstellungsverfahren ist im experimentellen Teil angegeben.
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Die Verbindungen B sind in der 51R-PS 2 301 260 besenrieben.
Die Erfindimg wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
Die Abtrennung kristalliner Substanzen ist in den Beispielen durch Abnutsehen angegeben, doch kann stattdessen in gleicher Weise auch zentrifugiert werden.
Beispiel 1: 7-F2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methO2q5r-
-iminoacetamidoj ^-methoxy-ceph^-em-^—carbon- -säure-diphenylmethyle st er (syn-Isomer)
1,02 g des in der BE-PS 850 662 beschriebenen Natriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4—thiazolyl)-2-metho:xyimino- -essigsäure (syn-Isomer) werden mit 10 ml Methylenchlorid und 5 ffil 2n Salzsäure gemischt. Anschließend wird 5 πω* gerührt, dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 0,980 g der freien Säure erhalten.
Diese 0,980 g Säure werden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst, worauf bei Raumtemperatur 0,232 g Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt werden. Nach 1 h Rühren wird der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff in einer Menge von 0,175 g abgenutscht. Das Filtrat wird auf -10 0C abgekühlt, wonach eine auf -10 0C gekühlte Lösung von
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0,396 g 7-Amino-3-methoxy-ceph.-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 nil Methylenehlorid zugesetzt wird. Danach, läßt man wieder auf Raumtemperatur erwärmen, dekantiert, wäscht mit In Salzsäure sowie mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein. Es werden 1,2 g Produkt in Form eines Harzes erhalten. Dieses Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Benzol-JLthylacetat-Gemischs (6:4) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,220 g des angestrebten Produkts erhalten (Rf = 0,3).
!TV-Spektrum (in Äthanol + n/10 wässrige Salzsäure): Maximum: 275 nm σ\ = 233 £ = 19130 Wendepunkt: 290 nm E^j * 202
HMR (CDCl3, 60 MHz):
3,69 ppm (-0-CH3)
4,06 ppm (=ΪΓ-00Η3)
6,8 ppm (Proton des Thiazolrings)
?
6,9 ppm (-CH)
Beispiel 2: 7-Γ2-(2-Amino-4-tMazolyl)-2-methoxyimino-
-acetamidol-3-metho:xy-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
0,415 g des nach Beispiel 1 hergestellten 7- 2-(2-Trityl- -amino-4-thiazolyl)^-methoxyimino-acetamido -3-methoxy-
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-ceph^-em-^-carbonsäure-diphenylmethylesters werden bei 0 0C -unter Stickstoff mit 2 ml Anisol -und danach mit 20 ml Trifluoressigsäure gemischt. Nach 15 niin Rühren bei 0 0C wird in 50 ^- Wasser eingegossen. Anschließend wird mit Methylenchlorid gewaschen, worauf die wässrige Phase zur Trockne eingedampft wird. Man nimmt mehrmals mit einigen ml Äthylacetat wieder auf und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Es werden 0,267 g Trifluoracetat des angestrebten Produkts erhalten.
Das Trifluoracetat wird in 10 Volumenteilen Aceton mit einem Gehalt von 20 % Wasser gelöst, worauf 0,04 ml Pyridin zugesetzt werden. Each dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand mit 1 ml Aceton wieder aufgenommen und durch Zusatz von Diäthylather ausgefällt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit Äthylacetat und anschließend mit Äther wird eine erste Teilmenge von 0,126 g und anschließend eine zweite Teilmenge von 0,025 S erhalten. Das Produkt wird wie folgt gereinigt: Nach dem Vereinigen der beiden Teilmengen werden 1,5 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf 30 min gerührt wird. Nach Abnutsehen, Waschen mit Äther und Trocknen über Nacht im Vakuum werden 0,123 g des gereinigten Produkts erhalten; i1. 170 0C.
NMR (DMSO, 60 MHz):
3585 Ppm (N-O-CH,)
3,76 ppm (0-CH3)
6,86 ppm (Proton des Thiazolrings) 7,16 ppm (NH2).
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Beispiel 5: 7-[2- (2-Tritylamino-4-thia2olyl )-2-methoxy-
-imino-acetamiäoJ-3-chlor-ceph-3-em-4·-carbonsäure (sya-Isomer)
1 »548 g des Hatriumsalzes der 2-(2-Tritylamino-4—thiazolyl )-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isonier) werden in 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Uach Zusatz von 6 ml 2n Salzsäure und Rühren wird dekantiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Es werden 1,4-77 g der angestrebten Säure erhalten.
Die oben erhaltene Säure wird unter Argon in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Anschließend werden 0,376 g Dicyclohexylcarbodiimid auf einmal zugesetzt, wonach, bei 20 0C unter Argon 1 h gerührt und der gebildete Dicyclohexylharnstoff unter Argon abfiltriert wird. Danach wird die Lösung in wasserfreiem Methylenchlorid auf -10 C abgekühlt.
Andererseits werden 0,390 g 7-Amino-3-chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure in 5 ml Methylenchlorid suspendiert, der Suspension werden 0,46 ml Triäthylamin und weitere 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wird abgekühlt und in die oben hergestellte Anhydridlösung bei -10 0C eingegossen. Unter Rühren werden 5 ^l wasserfreies Dimethyl-
sulfoxid zugegeben, um eine homogene Lösung des Reaktionsgemische zu erzielen. Nach 10 min Rühren bei -10 0C läßt man die Temperatur auf 20 0G ansteigen und rührt 2 h bei dieser Temperatur. Danach, wird die organische Lösung zweimal mit 20 ml 2n Salzsäure und anschließend dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wird bei einer Temperatur unter 30 C
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zur Trockne eingedampft·
Es werden 1,715 g Rohprodukt erhalten.
Aus der Oünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Aceton-Wasser-Gemischs (100:10) als Elutionsmittel ergibt sich ein Ef-Wert des Produkts von 0,4·.
Das Produkt wird durch zweimaliges Chromatographieren an Kieselsäure unter Verwendung des obigen Elutionsmittels gereinigt.
Auf diese Weise werden 0,4-85 g des angestrebten gereinigten Produkts erhalten.
TJT-Sp ekt rum:
(Äthanol)
Wendepunkt bei 235
EU} = 34-1 € = 17800
Wendepunkt bei 259 nm z\ = 270
Wendepunkt bei 264- nm e\ = 257
Wendepunkt bei 300 nm E^j = 85 έ = 5600
(Äthanol + n/10 HCl)
Maximum bei 273 nm &J =277 £ = 18300
Wendepunkt bei 290 nm &J = 213
Wendepunkt bei 300 nm E^ = 144-
Beispiel 4-: 7-.[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho3q5rimino- -acetamidoJ-3-chlor-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
0,385 g der in Beispiel 3 hergestellten Säure werden bei 55 C mit 4- ml einer wässrigen Ameisensäurelösung mit einem Wassergehalt von 50 % angeteigt, worauf das Produkt
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zerrieben wird. Das Produkt zerfällt nach, etwa 10 min unter teilweiser Auflösung und Ausfällung des gebildeten Iriphenylcarbinols. Man rührt insgesamt 20 min bei 55 0C. Nach. Zusatz von 4 ml destilliertem Wasser wird abgenutscht und dreimal mit Fasser gewaschen, wonach. 0,135 g Triphenylearbinol isoliert werden.
Das helle 3?iltrat wird im Vakuum über durch. Zusatz von Äthylacetat erzeugte sukzessive Azeotrope zur Trockne eingedampft. Es wird ein Pulver erhalten, das in 25 ml Diäthylather zerrieben wird, wonach, abgenutscht, mit Äther gewaschen und bei 20 0C getrocknet wird. Es werden 0,265 g des Produkts erhalten; Ef = 0,55 (Aceton-Essigsäure-Gemisch 100:10).
NKR-Spektrum (DMBO, 60 MHz):
Cl
(a): zwei Dublette mit Zentrum bei 3»4-2 und 3j9 ppm, J = 18 Hz
(b): Singulett bei 3,84 ppm
(c): Dublett bei 5,12 ppm
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(d): zwei Dublette bei 5,58 und 5,72 ppm; J = 4,5 bzw.
bö Hz
(e): Singulett bei 6,72 ppm
(f); Singulett bei 7,8 ppm
(g): Dublett bei 9,6 ppm; J = 7,5 Hz.
Beispiel 5: 7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminosäure (syn-Isomer)
Stufe A: 7-[2-(2-Tritylamino-4-tniazolyl)-2' -methoxyimino- -acetamidoJ-3-methylthio-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
790 mg des Natriumsalzes der 2-[(2-Tritylamino-4-thiazol- -yl)-2-meth.oxyiminoJ -essigsäure (syn-Isomer) werden in einem Gemisch von 8 ml Methylenchlorid und 4 ml 2n Salzsäure vorgelegt. Nach 5 min Rühren wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Es werden 755 mg der Säure erhalten, die in 3 ml Methylenchlorid gelöst wird. Anschließend werden bei Raumtemperatur 185 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff in einer Menge von 140 mg abgenutseht. Das Filtrat wird auf -10 0C abgekühlt, worauf eine ebenfalls auf -10 0C abgekühlte Lösung von 300 mg 7- -Amino-3-met]^lth.io-ceph.-3--em-4-carbonsäure in Form des Trifluoracetats in 3 ml trockenem Methylenchlorid und 0,6 ml Triäthylamin zugesetzt wird. Man beläßt 1 h bei -10 0C
B09839/096Ä
und läßt danach in 1 h auf Raumtemperatur erwärmen, worauf mit 2n Salzsäure gewaschen und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert wird. Es werden 1,02 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Äthylacetat-Äthanol-Wasser-Gemischs (70:20:10) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 100 mg Reinprodukt erhalten. Dieses Produkt wird zu einer ersten Teilmenge von 160 mg des unter identischen Reaktionsbedingungen erhaltenen Reinprodukts zugegeben.
Stufe B: 7-j^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho3q5rimino-acet- -amidoJ^-methylthio-ceph^-em-A—carbonsäure (syn-Isomer)
260 mg des in der obigen Stufe A erhaltenen Produkts werden in 4 ml 50 %iger wässriger Ameisensäure vorgelegt und 35 min bei 55 bis 60 °0 gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit wässriger Ameisensäure gewaschen und getrocknet.
Auf diese Weise werden 60 mg Triphenylcarbinol erhalten. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit etwas Äthanol wieder aufgenommen, worauf nochmals eingedampft und etwas Äther zugesetzt wird. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Es werden 122 mg des angestrebten Produkts erhalten.
NMR-Spektrum ( (GDz)oS0 ):
809839/0964
"Ud)
CO2H
(a) Dublett bei 2 ppm; J = 11 Hz
Cb) Singulett bei 3,83 ppm
(c) Singulett bei 6,75 ppm
(d) Singulett bei 7,^6 ppm
(e) Dublett von 5 bis 5,6 ppm.
Beispiel 6; 7-|~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metnoxyimino- -acetamidoJ-3-acetamido-ceph-3-em-4-eaΓbonsäure (syn-Isomer)
Stufe A; 7-[2-(2-Tritylamino-4-tliiazolyl)-2-methO3q5rimino- -acetamidoJ--3-acetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)
2,336 g 2-[(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-metho3qy-imino]- -essigsäure (syn-Isomer) werden in 45 ml trockenem Methylenchlorid vorgelegt. Danach werden auf einmal 0,65 Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, wonach 1 h bei 20 C gerührt wird. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird
B09839/096A
rasch unter Inertgasatmosphäre abfiltriert. Die filtrierte Anhydridlösung wird auf -15 0C abgekühlt. 0,92 g 7-Amino- ^-acetamido-ceph^-em-^-carbonsäure in Form des Trifluoracetats werden in 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf 0,8 ml Triäthylamin zugesetzt werden. Nach teilweiser Auflösung wird auf 0 0C abgekühlt und in die oben hergestellte Anhydridlösung eingegossen. Nach 5 rain werden 0,2 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach 30 min Eühren werden 2 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf vollständige Auflösung beobachtet wird. Die Lösung wird 1,5 h bei 20 0C gerührt und anschließend mit verdünnter Salzsäure sowie mit Wasser gewaschen.
Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck werden 3,187 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Aceton-Wasser-G-emischs (90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,789 g gereinigtes Produkt erhalten.
NMR-Spektrum (ODCl,):
6,7 ppm (Proton des Thiazolrings)
7,26 ppm (Proton der Trity!gruppierung).
Stufe B: 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- -acetamidoj -3-acetamido-ceph-3-em-4—carbonsäure (syn-Isomer)
0,68 g des in Stufe A erhaltenen Produkts werden unter Argon in 8 ml einer 50 %igen wässrigen Ameisensäurelösung gelöst. Nach Erwärmen auf etwa 55 0O in einem Wasserbad wird das gebildete Produkt zerrieben; es wird ein weißer
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Niederschlag von Triphenylcarbinol erhalten. Man rührt insgesamt 20 min, setzt 8 ml destilliertes Wasser zu und nutscht das Triphenylcarbinol ab, das in einer Menge von 0,26 g anfällt. Die Ameisensäurelösung wird anschließend bis zur Trockne destilliert. Die Ameisensäure wird nach Zusatz eines Äthanol-Äthylacetat-Gemischs durch Azeotropdestillation abgetrennt.
Es werden 0,44 g des angestrebten Rohprodukts erhalten. Das Produkt wird bei 20 0C in 5 ml Diäthyläther engeteigt. Nach Abnutsehen und Waschen mit Äther werden 0,425 g Produkt erhalten.
Analyse;
ber.:
gef.:
% C
39,50
39,48
% H
3,72
3,71
% N 17,27 16,90
NMR-Spektrum (
CO0H
(a) Singulett bei 2 ppm
(b) Singulett bei 3,83 ppm
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(c) Singulett bei 6,82 ppm
(d) Dublett bei 5,4-5 bis 5,55 ppm
(e) Dublett bei 5,04 bis 5,1 ppm.
Das Trifluoracetat der 7-Amino-3-acetamido-cepli-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
A) 7-Triphenylmethylamijio-3-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure- -diphenylmethylester
7,3 g 7-Triphenylmetnylamino-3-bydroxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyläther werden unter Inertgasatmosphäre in 180 ml absolutes Äthanol eingebracht. Danach werden 3,1 g reines Ammoniumchlorid und 7,1 öl Pyridin zugesetzt, worauf 20 h bei 50 0C gerührt wird. Danach wird das Gemisch abgekühlt, in 500 ml destilliertes Wasser gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen und Eindampfen zur Trockne werden 7,1 S Produkt erhalten, das durch Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung eines Benzol-lthylacetat-Gemischs (8:2) als Elutionsmittel gereinigt wird.
Die Fraktionen mit Hf = 0,35 werden gesammelt; es werden 3,1 g gereinigtes Produkt erhalten; i1. 255 0C.
B) 7-Triphenylmethylamino-3-&cetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester
3,1 g des unter A) erhaltenen Esters werden in 100 ml wasserfreiem Benzol vorgelegt. Danach werden 1,41 ml Acetylchlorid und 2,13 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, worauf 17 h bei 50 0C gerührt wird. Anschließend wird abgekühlt und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-
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lösung sowie danach mit Wasser gewaschen. Hach dem Eindampfen der organischen Phase werden 3»6 g Rohprodukt erhalten, das ein Gemisch der Ceph-3-em- und Ceph-2-em-Isomeren enthält.
Zur Trennung dieser Verbindungen wird an Kieselsäure unter Verwendung eines Eenzol-lthylacetat-Gemischs (9:1) als Elutionsmittel chromatographiert.
Es werden 2,259 g der angestrebten Ceph-3-em-Verbindung erhalten; Rf = 0,A-; F. 180 0C.
C) 7-Amino-3-acetamido-ceph-3-em-4--carbonsäure
2,21 g des unter B) erhaltenen Produkts werden unter InertgasatmoSphäre in 17 j5 *al Methylenchlorid und 2,5 ml Anisol gelöst. Nach dem Abkühlen auf ebwa 0 0C werden 7*5 ml reine Trifluoressigsäure zugesetzt, worauf 30 min gerührt wird. Danach werden 50 ml destilliertes Wasser zugegeben. Fach Extraktion mit Ithylacetat wird zur Trockne eingedampft.
Es werden 0,953 g des angestrebten Produkts in Form des Trifluoracetats erhalten; Rf = 0,35 (Aceton-Essigsäure 9:1); F. 260 0C.
Beispiel 7:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt;
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- -acet amidol ^-chlor-ceph^-em-A—carbonsäure (syn-Isomer) 500 mg
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wässriges, steriles Excipiens ad
Beispiel 8:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-j_2- ( 2-Amino-4—thiaz olyl) -2-methoxyimino -acetamido^ ^-methoxy-ceph^-em-^-carbonsäure
(syn-Isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 9:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :
7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
-acetamidoJ-3-ch.lor-ceph-3-em-4-carl)onsäure
(syn-Isomer) 250 mg
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg
Beispiel 10;
JBs wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
7-[_2- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino-
-acetamidoJ^-methoxy-ceph^-em-^-carbonsäure
(syn-Isomer) 250 mg
809839/096A
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg
Beispiel 11:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-JJ2- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-me thoxy imino-
(syn-Isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 12:
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-j^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-
-äcetamidoj^-acetamido-ceph^-em-^-carbonsäure
(syn-Isomer) 500 mg
wässriges, steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 13:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :
7-[ 2- ( 2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxy imino-
-acetamido"] -3-methylthio-ceph-3-em-4~ carbonsäure (syn-Isomer) 250 mg
B09839/096A
Excipiens auf Ί Kapsel ad 400 mg
Beispiel 14·:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt :
7-Q?- ( 2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyimino- -acetamid oj -3-acetamido-cepb-J-em—^-carbon-
säure (syn-Isomer) 250 mg
Excipiens auf 1 Kapsel ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Wirksamkeit in vitrot
Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu:
Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird.
Nach einer Inkubationszeit von 24- oder 48 h im Inkubationsschrank "bei 37 °C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die
009839/0964
minimalen Hemmkonzerttrafcionen (CHI) des Produkts in bestimmt; werden können.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten
ÖQ9839/096*
Stamm Produkt von
Beispiel 2		 48 h. Produkt von
Beispiel 4		 48 h
Staphylococcus aureus MiCC
6 538» penicillinempfiiLälicli		 CMI j/<g/mi] >40 CMI |]ug/my 40
Staphylococcus aureus ITC 1 12£
penicillinresistent		 24 b. >40 24 h. 40
Staphylococcus aureus
Exp. ffr. 54 145		 40 >40 10 20
Streptococcus pyogenes A 561 *>40 0,1 40 0,05
Streptococcus faecalis 5 432 40 >40 20 >40
Streptococcus f aecalis 99 B1 74 0,1 >40 0,05 >40
Bacillus sübtilis ATCC 6 633 20 40 2 10
Escherichia coli AiDCC 9637,
tetracyclinempfindlich.		 >40 2 >40 0,5
Escherichia coli AiDCC 11 303,
tetracyclinresistent		 20 0,2 2 0,1
Escherichia coli Exp· iDOocB,- 2 1 0,5 0,5
Escherichia coli E 55 123 D,
gentamycinresistent,
tobramycinresistent		 0,2 2 0,1 1
Klebsiella pneumoniae Exp.
52 145		 1 0,2 0,5 0,02
Klebsiella pneumoniae 2 536,
gentamycinresistent		 2 1 1 0,2
Proteus mirabilis (Indol -)
A 235		 0,2 1 0,02 0,05
1 0,2
0,5 0,05
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Stamm Produkt von
Beispiel 2		 48 h Produkt von
Beispiel 4		 48 h
Salmonella typhimurium 420 CMI [/xg/ini 3 CMI Qag/ml] 1
Enterobacter cloacae 681 24 h >40 24 h 40
Providencia Du 48 3 40 0,5 >40
Serratia 2 532,
gentamycinre sistent		 >40 10 40 10
5 >40
10 5
809839/096*
Verbindung von Beispiel 6
Stamm CMI [/ig/ml] 48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538,
penicillinempfindlich		 24 h 10
Staphylococcus aureus TJC 1 128,
penicillinresistent		 10 10
Staphylococcus aureus Exp. Nr. 54- 146 10 10
Streptococcus pyogenes A 561 10 0,1
>40
Streptococcus faecalis 5 432 0,05
5		 40
20
Bacillus subtilis AiDCC 6 633 10 10
20
Escherichia coli ATCC 9 637,
t etracyclinempfind1ich		 20 10
Escherichia coli AOJCC 11 303,
tetracyclinresistent		 3
20		 2
Escherichia coli Exp. ΤΟο,-Β,- 10 20
Escherichia coli E 55 123 D, gentamycin-
resistent, tobramycinresistent		 2 1
Elebsiella pneumoniae Exp. 52 145 20 20
Klebsiella pneumoniae 2 536,
gentamycinresistent		 0,5 10
Proteus mirabilis (Indol -) A 235 20 >40
Salmonella typhimurium 420 10
Providencia Du 48 40
Serratia 2 532, gentamycinresistent
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Claims (14)

  1. BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ München 22 - Steinsdorfstr. 10
    5ο1-2δ.οο7Ρ 22. März 1978
    Ansprüche
    / 1> Oximderivate der 7-Aiainothiazolyl-acetamido-cephalo-1^ -sporansäure der allgemeinen Formel
    in der bedeuten:
    ILj ein Wasserstoff atom oder eine gesättigte oder langesättigte G1- bis C^-Alkylgruppe,
    E ein Chloratom, eine Metnoxygruppe, eine
    Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Gruppe E^-C-HH-, in der R^ eine C^- bis
    Ö C^-Alkylgruppe darstellt,
    und
    A ein Wasserstoff atom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase,
    wobei sich die Gruppe -OE^ in syn-Position befindet, sowie ihre Salze·
    501-1789 D SP/n
    8 09839/0984 0WQlNAL inspect!
  2. 2. Oximderivate der y-Amin.othiazolyl-acetamido-cephalo- -sporansäure der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
    (D,
    in der bedeuten:
    E ein Chloratom oder eine Methoxygruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder "ungesättigte C^- bis C^-Alkylgruppe land
    A ein Wasser stoff atom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium oder einer organischen Aminbase,
    sowie ihre Salze.
  3. 3. Oximderivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalo- -sporansäure der allgemeinen Formel I1 (syn-Isomere)
    NH
    (I1),
    in der bedeuten:
    ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte C^- bis C^-Alkylgruppe,
    eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4- C-Atomen oder eine Gruppe R2,-C-HH-, in der Ri, eine O1- bis
    O
    C^-Alkylgruppe darstellt,
    und
    ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase,
    sowie ihre Salze.
  4. 4·. Verbindungen der allgemeinen Formel I1 nach Anspruch 3, in der R^ eine gesättigte oder ungesättigte C^- bis C^-Alkylgruppe, R^ Methylthio oder Acetamido und A ein Wasserstoffatom oder Natrium bedeuten.
  5. 5. 7-[2-(2-Amino-4—thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]- -3-methosy-ceph-3-em-4~carbonsäure (syn-Isomer) und
    109839/0^84
    ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder organischen Aminbasen.
  6. 6. 7-|^2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -J-chlor-ceph-J-em-^—carbonsäure (sjn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder organischen Aminbasen.
  7. 7. 7-[_2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metho^imino-acetamidoJ- ^-acetamido-ceph-J-em-^—carbonsäure (syn-Isomer) und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder organischen Aminbasen.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I^ nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß eine Verbindung der Formel II
    in der E_ die Bedeutung von Anspruch 1 besitzt und A1 ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet,
    mit einer Säure der Formel III (syn-Isomer)
    NiI-R
    (IH)
    oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure der Formel III,
    in der E2 ei^e durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe und R 1^ eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe, eine Chloracetylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Cj- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, wobei R2 ebenfalls Chloracetyl darstellt, wenn R1 ^ Chloracetyl ist,
    zu einer Verbindung der Formel IV (syn-Isomer)
    NH-R
    (IV)
    umgesetzt wird,
    0 09839/091
    in der R&, R' sitzen,
    Bedeutung be
    worauf die Verbindung der Formel IV je nach den Substituenten E1^, R2 und A' durch Behandlung mit einem Mittel zur sauren Hydrolyse, zur Hydrogenolyse oder mit !Thioharnstoff oder mehreren der genannten Mittel in eine Verbindung der Formel I (syn-Isomer)
    umgewandelt wird, in der E& und
    die obige Bedeutung besitzen,
    die einer Verbindung der Formel I^ entspricht, in der A ein Wasserstoffatom darstellt,
    wonach die Verbindung der Formel I0 gegebenenfalls
    d-θϊ nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze/^m^1-übergeführt wird, wobei A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8,
    809839/0984
    dadurch gekennzeichnet,
    daß R_ bei den Verbindungen der formel II ein Chloratom oder Methoxy und A "bei den Verbindungen der Formel I- ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase darstellen.
  10. 10. Verbindungen der Formel IV/, (syn-Isomere)
    NHR.
    mit R2, R' spruch 2.
    .' wie in Anspruch 8 und R wie in An-
  11. 11. Verbindungen der Formel IV2 (syn-Isomere)
    'NU
    CO,,
    §09839/0984
    mit R^, E1X] und A1 wie in Anspruch 8 und E, wie in Anspruch 3·
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I. nach Anspruch 1 enthalten.
  13. 13· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 2 bis 6 enthalten.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,
    daß sie als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch geeignete Verbindung der Formel I' nach einem der Ansprüche 3 j 4 oder 7 enthalten.
    809839/096
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