LU82083A1 - Nouveaux derives du nor-tropane,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Nouveaux derives du nor-tropane,leur procede de preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- LU82083A1 LU82083A1 LU82083A LU82083A LU82083A1 LU 82083 A1 LU82083 A1 LU 82083A1 LU 82083 A LU82083 A LU 82083A LU 82083 A LU82083 A LU 82083A LU 82083 A1 LU82083 A1 LU 82083A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- amino
- benzoyl
- nucleus
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
T
La presente invention a pour objet de nouveaux dérives du nor-tropane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et hétéroaroylamino-3 nor-tropanes, substitués en position-8, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule : ^ H · s dans laquelle R représente : - soit un noyau benzyle, auquel cas A-CO- désigne : . un noyau pvrimidinyl-5 carbonyle de formule : où le couple (R^, R^) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (îïh2, och3), (iîh2, oc2h5), , och3), , oc2h5),
(CH3, OC2H5) ; 3 S
. un novau aroyle de formule^ <r dans laquelle le couple (R^R^) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (C^, H), (CH3, H), (CH^ Br), (C^, Cl), (CH^, F), r (ch3, i)s (ch3, no2), (ch3, nh2), (ch3, oh), (ch3, c6h5ch2o), (CH3, CH30), (CH3, CN), (CH3, CH3302), (Cïï3, C2H5S02), (CH3, HgNSOg), (ch3, cho), (ch3, ch3co), (ch3, c3HT(n)co), (ch3, ch3-ch),
(Cil3’ C3HT(n)-C|H)> (CH3’ C3HT(ia=)-C,H> ; 0E
CJH OH
. un noyau aroyle de formule : Γ3 ΓΤ0- dans laquelle l'ensemble R^ et Rg) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (CH^ NHg, Cl), (CH3> NH2, Br), (CH3, CH3 CONH, Br), (CH3, CP3C0MH, Br), (CH3, CÏÏ3COffl, Cl), (CH3, CP CONH, Cl), (C2H5, m2, Br), (CH3, CHgCQNH, H), (CH3, NHg, H), (CH , <3^0, Cïï^), (CÏI3, CH30, H) ; 2 , 1 . un noyau aroyle mono ou polysubstitué par les groupes ou atomes suivants : méthoxy-3 ; méthoxy-U ; chloro-3 ; chloro-U ; fluoro-H ; nitro-3 ; méthyl-H ; diméthoxy-2,3 ; diméthoxy-2,6 ; diméthoxy-3,5 ; mêthylènedioxy-3; dinitro-3,5 i triméthoxy-2,3,^ ; triméthoxy-3 Λ,5 ; methoxy-2 nitro-3 bromo-5 ; methoxy-2 dibromo-3,5 amino-H ; . un noyau nicotinoyle de formule : ÏH3 or~ - - soit un noyau henzyle monosubstitué en position ortho de formule :
Cl·*- dans laquelle représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ou methyle, auquel cas A-CO- désigné le noyau amino-2 méthcxy-i pyrimidinyl-5 carbonyle de formule : och3 - soit un noyau oenzyle monosuhstitué en position meta de formule : thr „ dans laquelle Rg représente : . un groupe méthoxy ou un atome de chlore, auquel cas A-CO- désigne le groupe amino-2 méthoxy-^ pyrimidinyl-5 carbonyle, ou . un groupe méthyle ou trifluorométhyle ou un atome d’halogène, auquel cas A-CO- désigne le noyau méthoxy-2 amino-U bromo-5 benzoyle$ - soit un noyau benzyle monosubstitué en position para de formule :
ErO"CH~ dans laquelle R représente : y . un groupe méthyle, méthoxy ou cyano ou un atome de brome, de chlore, eu de fluor, 1 Γ 3 auquel cas A-CO- représente le noyau amino-2 méthoxy-^ pyrimidinyl-5 carbonyle, . un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou cyano ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-Λ bromo-5 benzoyle, ou “ . un atome de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau méthyl-2 éthoxy-L pyrimidinyl-5 carbonyle de formule : r ? PC2h5 jrVco— - soit un groupement dichloro-3 benzyle, méthyl-2 thiophène ), aethyl-3 thiophène ) ou méthyl-2 furane (-CH,^-^0^ ), auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amîno-k bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino-H chloro-5 benzoyle; - soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-H bromo-5 benzoyle ou amino-2 méthcxy-t pyrimidinyl-5 , carbonyle.
Il est à noter que dans la formule (i), l’enchaînement A-CO-NH est en position équatoriale et les nor-tropanes portant un tel substituant en position équatoriale seront appelés /S dans ce qui suit.
La présente invention concerne bien entendu également les sels „ d’addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaeeutiquement acceptables, des composes précités.
Les composés de formule (i), à l’exception de ceux où A-CO- représente les groupes jjhydroxy-1 butyl)~5 méthoxy-2j| benzoyle et jjhydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2j benzoyle, sont obtenus en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule : A’ - COOH (II) dans laquelle A’-CO- a les mêmes significations que A-CO dans la formule (I), s. l’exception des significations suivantes : jjhydroxy-l-butyl)~5 mêthoxy-2J benzoyle, Qhydroxy-1 méthyl-2 propyl)~5 méthoxy~2j benzoyle, avec les p-smino-3 nor-tropanes correspondants de formule : (III) ï r
U
dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I).
Les composés de formule (i) pour lesquels A-CO représente les groupes (hydroxy-1 butyl)-5 méthoxy-2j benzoyle et (hydroxy-1 méthyl-2 propyl)~5 méthoxy-2^j benzoyle sont, quant à eux, obtenus par réduction, de préférence par l'e borohydrure de sodium en milieu méthanolique, respectivement a du composé de formule (i) pour lequel A-CO- représente le groupe £ (oxo-1 butyl)-5 mêtboxy-2j benzoyle et du (1)-^ j^(oxo-1 mêthyl-2 propyl)~5 méthoxy-2jbenzoyl ,, = amino-3 N-benzyl nor-tropane. Ce dernier est obtenu en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes, l’acide de formule : ,—ç-0cii3 :
U — COOH
hi i 0 ; avec le composé de formule (III) où R représente le groupe benzyle.
Les composés de formule (il) répondant plus précisément a la. formule particulière : _
Ip^COOH
Y T (Ha) R|^^ h dans laquelle le couple (R1, R„) prend les valeurs suivantes : (UH„, OCR._), •;rh2_,0C2H5), (£3^ N, OCH3), (ch3^T h, OC^) et (CH3, 0C2H5), sont nouveaux et sont obtenus par saponification du composé de formule : (IV) dans laquelle le couple (R^, Rg) a les mêmes significations que dans la formule ;II„) et R,„ représente un groupe méthyle ou éthyle.
et lu
Les composés de formule (IV) dans laquelle l’ensemble (R.., Rp, R1n)
I IU
nrend les valeurs suivantes : (CH0, 0CoHc, C^Hr- ), ( mT3 pE, 0CHo, CH_) et
pp- U d J d J OH3 U U
(OCJ , C Hj sont eux aussi nouveaux et résultent de l’action du meuhancl, du méthylate de sodium'dans le méthanol ou de l’êthylate de sodium dans l'éthanol sur les composés de formule :
Cl 1 T " (v)
R^IK
T
5 dans laquelle représente un groupe méthyle ou diméthylamîno.
Les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R^ » R^» R-jq) prend les valeurs suivantes : (NH2, OCH^s CH^) et (NH2, 0C2H^, CgH,.) son^ ®sa~ lement nouveaux et sont obtenus par une synthèse en 3 étapes qui consiste à traiter l'amino-2 éthoxycarbonyl-5 hydroxy-l· pyrimidine, en solution dans un solvant organique basique, tel que la pyridine, par un anhydride d'acide (par t*1 exemple l'anhydride acétique),puis à mettre en réaction le produit ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence l'oxychlorure de phosphore, et enfin à faire réagir sur le produit brut résultant, le méthylate ou l'êthylate de sodium, respectivement en solution dans le méthanol ou dans l'éthanol.
Le composé de formule (V) dans laquelle représente le groupe Y. ,'T-dimêthylamino est nouveau et résulte de l'action d’un agent chlorant, comme par exemple l'oxychlorure de phosphore, sur le composé de formule :
OH
ciu _l IJ (vi) ch/
Le composé de formule (il) répondant plus précisément à la formule , particulière :
OH
OOOH
CH3lll (IIb> 0CH3 est nouveau et est obtenu par réduction, de préférence par le borohydrure de solium en solution méthanolique, de l’ester méthylique de formule : 0 - : * A^/C00CH 3 <XX (iic) NS'T)CH3 suivie de l'hydrolyse du groupe ester, de préférence par une solution aqueuse de potasse à. 3 %
Le composé de formule (ill) dans lequel R représente le groupe cenzyle est nouveau et résulte de la réduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la H-benzyl nor-tropinone-3 de formule : HO—(VII) r 6
Les composés de formule (III) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (i), à l’exception du groupe benzyle, sont eux aussi nouveaux et sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser le chlorure de cyclohexylmêthyle, le chlorure de dichloro-3 Λ benzyley les chloromethyl-2 thiophêne, chloromethyl-3 thiophène, chlorométhyl-2 furane ou les chlorures de formules :
ÇO
(Villa) (vnib) dans lesquelles Bj, Rg et R^ ont les mêmes significations que dans la formule * (l), sur les composés de formule :
H,2- CO - MH --H
. (ix) h ^ : dans laquelle représente les groupes méthyle ou éthoxy, cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l’acétone, l’acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle ou carbéthoxy.
Les composés de formule (IX), nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes consistant a traiter le composé de formule (lll) dans laquelle R représente le groupe benzyle par le chlorure d'acétyle ou le chloroformiate d'éthyle, en milieu tétrahydrofurannique et en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu, par exemple en présence de palladium sur charbon à 10 % en milieu éthanolique, â une température de 6θ° C et sous une pression de 15 bars.
ï 7
Lss composes de formule (i) où le motif A-CO- représente le groupement de formule : QCH
et où R est différent du groupe benzyle, peuvent également être obtenus par condensation des composés de formules (VIIl), (Villa) ou Rg = Cl, OCH^ et (7IIIb) où Rp = P, Cl, Br, CN, CH^O, CHg, et du chlorure de cyclohexylméthyle, avec le composé de formule :
°Ρ3 -H
LJ T)y 00
Cette condensation s’effectue de préférence selon un procédé identique à celui rois en· oeuvre pour la synthèse des composés de formule (ill) où R est différent du groupe benzyle.
Enfin, le composé de formule (X.) lui aussi nouveau, est obtenu par hydrogénolyse - de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10 à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en milieu alcoolique - du composé de formule :
och3 —CHrQ
CO—(X1) ,, Ce dernier composé est préparé conformément au procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composes de formule (l) ^méthode des anhydrides mixtes en condensant l’acide de formule : och3 ï jj (XII) 'Z'· avec le composé de foimule (ixl) où R est un groupe benzyle.
8 , f
Les sels d’addition d’acides des composés de formule (i) peuvent être obtenus selon les méthodes usuelles. Par exemple l'acide, tel que l'acide chlorhydrique, oxalique, maléique ou fumarique, est ajouté aux composés de formule (i) sous forme hase, en présence d'un solvant approprié tel que l'éthanol par exemple.
~ Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l’invention.
Exemple 1 : /$- J(amino-H hromo-5 méthoxy-2) benzoylj amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane, chlorhydrate (i)
Numéro de codeî19 A une solution de 8,35 g d'acide arnino-^· hromo-5 méthoxy-2 benzoïque (il) dans 200 ml de tétrahydrofuranne refroidie à 0° C, on ajoute 5,18 ml de fcriéthylamine, puis 3,5 ml de c hloro f orrai ate d'éthyle. Apres ^5 minutes à 0° C, on ajoute 8,6 g de ^-amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane l (ill)', prépare selon l'exemple 3, numéro de code : 103^ et on laisse agiter pendant 3 heures. On évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure 1 de méthylène, lave à l'eau carbonatée, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtré et évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans l’éther isopropylique. On filtre, dissout le précipité obtenu-(12,9 g) dans 150 ml d’éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique— 6,5 N, filtre 3.e précipité obtenu, le rince à l’éther sur le filtre et le recristallise dans l’alcool absolu. On obtient ainsi 5 g du produit attendu.
" . Rendement : 38 %
. Point de fusion :)2650 C
. . Poids moléculaire : ^98,82 - . Formule brute : C^gHggBrClFN^Og . Analyse élémentaire : v.
_·__C ‘ H__H
Calculé {!) 52,97 5,25 8,h2
Trouvé (%) 52,91 bs93 8,26
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (i) figurant dans le tableau I ci-après, à l’exception des composés de numéros de.code k6 et 52, 9 r- τ- [/N co en θ', mo t“- *- σ\ en Or— \q o- S"1'1''' * * n ^ p£j o <— co σ\ p- _=r en en K r- T- r- ^ ^ H ---1—--—r——»«—-----—
Si Pf LA CD\ MO 00 LA O MO
S CM p CO CO CM CM LA t— fi H-, r „ r.
a K MO MO MD VO MO MO MO MD
H
P --------- W Çr la -a· CM la CO P C\
M -3" MO CO MO en O O
SI y \ " ^ ^ ** ** r\ e>. t\ ÏÏ o o p p ο o — 2 momomdmomqmqvomd â ~i r : r H :
*31 H · H * >—I » rH
' d in d rf k d U
O EH O &h O Eh O Eh ai -p ^ rtî CD MO CM r—
’ g ^ _ MO t- MO LA
« ---—--— •P o -—· •H^cnoo IA t“ p O ^ d ' MO CO t- 7-
fMi ^ ^ CM OJ
1 CO
W ί Ü) b— . n
t) C) fi en P IA LA
-H \a> -H « r, „ „ OH li O O t- r- Λ pH QH CM C— ON H-
p: § IC\ CO J" LA
— -J---- • eu "§ p o ow o° o°
_r+ LA LA LA
rr- OS SOS S
K i—I p la cm t- en e g fo CM s m en
î § W „ W M
P 'p O t- [MO LA MO
tp. O „ CM CM OJ CM
rf\ S o o+o o \ \ ! «J o <u
\ \ <D | -p O p P
\ Vf S ! d _ PMI d d
\ / / Jh b CD , „ S VU VD
yvCi S lös S ’-lMC d d /Y _I I H- g +__®_s \i 1I ^ 1'"= 9 I o s* K K | = = 1
CM
O S
rM O
V ' < _ <no ά o
, Ë \=y p H wmR
έ °-k^ °-h 8-Q 8-b en ' ^ t, M S cm ^ v H ° J* « / ^
D
< ___________
W
Pi J <D
CQ Ö Ο Ό p Al m -H-
< S rd O 1 en P
Eh CD
10 ?2 'MO C~~ Ε~- MO (M (V) Lr\ a on la ^ en on j- en * __ r» λ o i\ es r, ë Î2 on en .a- CO CO IM- Εκ .'"r-r-r- t— r- τ- r- - j- | - - — . *—*—·** , , -, L ·· l-r , - . . t <! r'^f^f—moojo
Eh C·— CT\ MO la t— ί— O o
N K MO MO LT\ LA t- t— MD VD
M
K--“--------------- H O in oo oo pj *- t- cn H ^ ^ A ° <* ^ S ° ^ 'S ^ in vo îê Îa ir\ " | - I--! j-r—L^1- <C H » H » r-f · H *
^6¾ cöf-töfn aJfncdSH
OEHOE-t OEHOEH
<υ +5
• ä S 5 ·5 °0 la <M
eu S -cr - vo la vo ce 5 -------- · -p o ' Ü <u -ri O . _ •ri S to ο Γ~ O _a- la o ^ on o co P4 q-4 — oj eu τ ι m pi eu - ^
d o O t“ O
•H \(L) -H ^ ^ .00 O H ci « "
Ph o «h r, ^
'P'· Ö J vVJ O CO O
H ^ UA IT\ tn y û>
"§ ^ 0J
£ vo o° cm i ·“ ° la o a
rr- CO !§ 0^ H
K i S Eg o , d IA CO '-d.
! ΐ «" <£ «g
S\\ O™ o™ oW oW
\ \ 1 aj « <t> \ Vt g § ce \Z] I H 5 g g / j____S___£>__p__
P’1 ~ r /=\ H
I 9 Φ 8„ J
»S ^ c\i o f ? s Γ 8 1 < _ ό ό ό Ο ο Ο -Ρ \_„ Ο \_ 0) \ I i s-ß s-ή g-q 3 ι » S ^
0} <1 S CM CM
/\ “ H
H
<---------------
PI
L-1 . O
pqöOrö iA VD t— co < Ö Ό 0
EH O
.11 I " 1 "" Γ " '1............ Γ---1----------* OJ V0 Ό CO C\ Lf\ [*\ 'Ovomcn ~ Â c- αο >3; " " Λ " " r Γτΐ t^t-cocot-l^coco S τ— τ— O- ^^— \— v—
}-W
H 1---—-—------------i....... ^---------------------------- Û ococnvo H W " " " Λ « - *> »
a VOLACO CG
*-~î ' ’*"***-1*™ "" 11 " ’ ' " ' “—*—- 1 P3 LT\ 'Ό O J O D—- crj t— -
pq p '•P ^ CM t— t— Γ0 CJ
ra o cΌ en \D \o P c" ^ P
C kU 'O VO KO KO ir\ Lr\ VO vo <ü -----—----—'—— S . « i—i * rH · *H · r—i * >ä ci p p <l* pp cd K-i
, OEHOttOHOEH
<D -P
Ό £* ^ GO
α £} S ^ t- LA LA
o g v S—g---------— -P O —-C .. ·Η O „ -H «J W O O CO C\ N_
0^3 —* co c— CG O
fl* <M *— r— OJ
I . ' ] m p <u çr o\ o\ w o P -f Ai- co ^t H Vl> -H " O H d ET *“ »— m FU O H 2> °0 O t~- P S ^ OO -m- <n 0)
-P OJ
3 _ o
?H f-P W ^<A OJ
°,_ ° s o
! f-P ,*A --i LA
« 3 t- öc- cp %.
1 $ WW ^ i s r~ Si s s \ ; i—^-1 \ ΥΊ P & V ο Φ V^/ / O M w w /y-J & S j cj ce
/f *“ ^ rO cO
\| ΓΟ r—5 l!|ll K Æ Wo î <) O t I cJ 0 Q Ο e K r Γ < Γ o o <______________ g g g 8 | 8 §-^ li> 1¾¾ §~^\
“ < ^ S f=g rfCJ
— oj cm w ^ h W W w F3 < __J_____ H ^ ~
iJ . O
fi) 0 0 3 < (25 rd O CA O r- ru EH O *- ^ ί 12 I '4 ι , Γ_” '' “*** Η- m „ τ- CO \Ω \Ω ςΐ Ο ΙΛ ΙΛ 4· ^ ^ ηηη ·\ ΟΟΓΛΠν
Η t— t— t— t— 1— i- Ü\CA
DU
H t—------'------------
<U
Erl 0\0\C— C7\Lr\*-0 0
i3 ’-^t-VûcO u\ U\ σ\ O
ta K »'«'Λ* f- Cl nn S ^~-^-νονοιτ\\ο
W
a -----_-—------- ta -ij o\ ta cm c·— 00 co c-— . -4-ΓΟΟ OJ OO -4-00 p£} ΛίΝ·Λη CO O <0 <0 ro co vovo o\D\ V >-) t“C-C^-C— VQSOlTvlTv'
1-C
<q J“--------—---- S · - •a; r-j · H - M - 1-t tsä cd ί-r aj g cä^ tö Pi Ο E-) O Eu OE-ι OE-t (D -P ^ * G <Ü [f' 'O t— ΙΓΛ
(!) B ^ ^ °0 VO VO
----1---~
-P O
•ίΐ ί m ? P 'jQ o cr\ o ^ ^ ^ 00 CO o
PU Ch ^ CVJ
en G (D *5 P VO
cd o G „ ^ co •H \0) -H A? * " n S|5 S « al M ** V_y .. .. I f .._ . m . . .
“ (M CM
u CO 00 °cn °co ο ο o a; a
° CM CM H ÎU
fl> S ^ U M
« ,¾ ® P MO VO
I S CO CM CM
I *, “5* “u “L
i .?
\ HH
\ \ 2
\ Vf « Oi (D tt) (D
\ / / G ïï M « CO
>>/ / riT g o3 cd d /7^ pu a o a p ' | 9 * CM = K pu a o
ο I
o ! c p- I : ~ *” 1 1S i i o O fO O o
o co o a s V
^ \ M \ O \ \ d i J h=\ O d V-* , 0) /=\ Γ—i d' /=\ y.
S 8 S-Q-8 g-£V §-<Lrü S-4J-« 3 I 'O ^ \ “ < a £5 a
"" CM CM
►“T* Mf-I
t j HH
1—1
Co <! _______________ _______________ H-- a · <d PC ö tu d C a 'd O CO -4 LT\ \£> P-4 ΓΙ’- t- ,-M t ï 13 CU ΙΓΝ CU CU CU vo CO vo
VO CO VO LCN j· CU O CO
μ, Λ η Π A (t A Λ t\ ^ c— t— t— t— coco'co ί— Γ-i t— r- t— t—
M
H ------------U-----
En ir\ o ltv O u\ en cut—
Pi CO ' VO CO On CU CK CO VO
H M «.nein n f ÎSv Vo Vo vo vo ir\ M- -st -=r
W
μ)-------—---
W
IA i~ UN O t— -c- ON CO
H ^J-LTN^CU On ON -U" Ό CO O r ** r, n H en en en co eu cu ο ο
J VO VO VÛ VO UN UN UN UN
f- < ---------- Î3 * * * * *3» r-i · «H i—{ · r-1 *
^ <3 U U
O EH O Eh O eh O EH
* —— — ----- -*- - - t - - - r- r----- - - - t
I
0> .p rô Ci ' ^ Ö O Ο O VD t- , ω S ^ co c- co vo . - g;______________ PO'-' •S ® ω o3 t- un ° co
0^3 —» -=r <— vo CU
PL, Cl -r- eu CU CU
_________;_ /\_____ mlJo t— C— CU vo ti t) h «3 ™ •ΗΝ0 .3 " " 0
o h «i t- ^ CA PO
pi o .H OV ON CN CU
-— ^ S ^ PO 00 UN
H »
CU
CJ o
jj co CU
b so si f=* 00
o CO PO r-! S
*“ O O O CU t I „ e} CTN UN. P, SH .
« S S P3 PQ
ÎÇi C— t“ VO LTN
s cu - cu cu eu
g W W W K
« v- v- cu cu
S\ P, CU eu CU CU
’ix :—:—=— \ ri g G) r-i <a /->/ / r? 0 Md
/ /"~i ïn pq PO
W Pi «'eu pq I ÿ ça, à ό o eu cu s· 'eu c\;
o w w w K
I, o o o o
-ü 1 1 I I
„ -. I
ω . ' w S =$0 H: 1 O i a n £ ô o 1 AS φ
M W W
CU ! . cu
•»““V KH * M
•—· l-H H-H
< W -~-----'--
W . CJ
PQCSOO t— co ON c < W W O ^ eu t-i o * *' : « -1¾.
Q LA 00 V£> C— t— CO
CM O C- CO T-CM^-CM
_ Μ i> n rv rv t> t« n r\ W co co oo ' CO Q\ C\ Ch CT\
K
H --—-------------
<S
EH cvjcovo-4- co co vo - _ W C\ CO CU CM i- -=r |Vj >τ* η η fv n r>r» *v Λ
S. WW- IA LA VO MD CQ CO
S-------------------— ca -.
T— IA CO CM VO W· VO CO.
p£J *·- . -. Q\ 00 *— '— CM -d· CM CM
.1 0 q η n a r» /* r» Λ r»
^ CO CO LA LA O O O O
W ir\U\LA LA VO VO VQ . VQ
g- —[—:---:---:---:---- <£. . ·' H · H · r-f · H ·--·'·
O Eh O B O B O B
- ' H) jj> rH ö Λ CM O 1- -d-
β « t- C— t- MO
C) Ö w · ' —S-a----:--- ' +> o ^ •3,2» o .·£ .... ^ ir g» · n ü'rt KO r- ‘f— On fi. <S . · w CM v- -s è S - $ -5 $ .
232 .a ^ s -· =
*— EU g H ia w W
H U
ai CM CM
2 ο o
"ti CO CO CM CM
S Ö S O C>
% OO H CO -CO
Pu a s w „> h & « “J pp w w w
ci IA LA CO CO
î ( 3 CM CM CM .CM
.1 if w w w M
I } ^ CO CM en oo
fes 1 r° CM CM CM CM
'TV. Pu Ο ο ο O
• y)l I i - - I
//^ Pu m \i -:--------i------"ΡΓ---- ÏWISS CO Ö S co ^ / . <f f ψ <f
O *CM CM «CM jcM
0 www w 1 O O o o <; i i i i i o o a o O I o j ? ? Kîl ω <; f—j w *
CM
w w <______________ fs----....
'rÀ À iv r- CM CO -=r si . ' ' __ ‘15 y r— -o p- - t—-—
°0 ' t— CJ\ T- CO t^- C7N O
a. r- ο o ocvi r- .3- - “ Λ tv Π r» n r\ «v «« g} cocock σ\ oo oo oo. co
Ph ----r-------,-— - <e
Ci VO'r-tfNONCUONi-t-- S CVIt-j-cvjoOD— C—t— pJ fCj 74 ** n «s· #» - r* Λ r* S UN UN UN UN .4-.3--3- -3
M
►3 -U----------1—-»-- m co co LTV PO ON CO' CO t— H *"* -3 r~ -3 -3· UN .3· vo, *» CD O »Nr.#» λ ·τ< <n n rv >ri UN UN C— C— O O -
|3 UN UN UN UN ΙΓΝ LT\ UN UN
< --1---------;-- Ï3 · . · - . rj rU * i—ï * i—I » .¾¾ <0 Jri CÖ iri cj fri Cj fri O&HO^ OEiOE-t 1 . ’ " <u +> _
rd a - c? -CO UN CO NO
fj ¢) ^ UN UN C— t“
ω S
-a-a---L—-_______
-P O
•ri (J o ON t— -3- CO
hti ri L - O VO O ON
P* «fi ^ ^ ™ r- 5 à S - · 5 £ ^ lc3 oh'5 oo oT co - en· η. o r-4 nO CM r— ^ a ^ -3 J- UN LT\
H M
eu
n> eu O
JS O . eu eu oo § . 00 Ο Ο Ï3 , r "z oo 00 eu U 3 a 13 h r3 O ÎX( eu o rt) Jri Jri Jri Jri K -, PQ pq pq pq , UN UN UN -3- I 3 . eu eu eu eu g W W K fcci i m eu eu eu eu r? eu eu eu eu A t-* ο . ο ο o \ \ u \ Υΐ § m c = =
N
r~ h - *
/2 ^ t—f O
I - b b b ώ 0 1 eu *CM · ‘eu leu
O W . K ixj W
1 ο ο ο o
< ) l I I
o Λ o o ® I o [
•3 8 yS
H - ^eu ‘ îd w <e _. - , ________ w - •j . o -1 .· te» vn r»- : » ' 16 CO O CO CO αο O CO *- isgCO-d-ONONVOt-Cncn (1 Γι f> #> r» η Λ js g σ\σ\οοαο σ\ o\ cj\ on M . ....................-...................—. -, .- gj t— VD O ΙΓΝ C— NQ t— -^ K m CM -=t· -3· tA -=t ÇO ^s- S i-t-l Λ Λ rt t\ Λ r\ *V Γ» g tr\ ir\ vo vo m un vn ir\ tJ -*—---------:---—--
H
,, en LT\ r- CU O O Ό O
W Or,r-OCK en — en -=r ** uj C_J η n r> a iv r, n ci H en en ·- o tnmmcn
*-· mir\vov£)inir\ir\iA
I -1—:---r---:---:--- rH · rH · rH · rH * f TS5.-GJ?4c5fc£i}t<nîJ4 O EH O EH O Eh o eh i i : * e> -p •ô G Q nt T- vo b-
Ö eu in CO t- \Q
<u S .
...... g ^ ___ 3 " "T— ----- +3 O -—*
ti 'ri O
•h ,¾ cg o en eu O O
O ^ d w t- <X) t- eu
Ph ¢) eu >- eu eu t en 2 eu On t- eu on ô ο }i en CO en Ή VU *ri " " - ·*
OH o) .O CU -et O
_ fc OH un c— en un ^ S -=* -=r -a· -=r <u ‘ •p ca ω j3 eu eu cp . . eu o o o o S ' en co en en ^ S S ö iss
r*» CD P ÎJ . Μ P
K pq m m co . 3 -=t O -=t .-et I s eu en cu eu
| g W K W K
' O o -P- o o f<\ £ cu eu eu cu
e\ Λ O O O O
\V/ I s . = • MJ & & Γ* i§ I «π Λ €1 Π
! β Y V ^ J
o J cu 'eu W CU
V W W O w L ο α o ____I 1___1__I_ a> o 3 8¾.
CO < >j^V} H i -
. CU
§______ g eP * eu rn η Λ) uH m v— ru . ιτ > ·» o en o cM en en cvt co
s cm co * t- cm co pt CM
n "O - * ** ' Λ a co oo t— on t— t- r* r:
K CM CM
f—i 1 i - l ..... ............. -*»»*«-«' »' “«**«*" ' " ^ " i r ....... 1 ' 1 " S CMCOt-COCMNONO"- Ö ON ON CO CO ir\r-v- >- - IP. r> r. n r» r» fV Λ
£gj J· J· J· >4· VOVO'O'-D
W · CM Pt t— ON NO O t- Ol
W ON [— MO CO t— l/\ CM O
CQ O ·»/«, n n fin *> “ M co cococo co en pî; -¾
a lf\ li\ tA IA IA tA NO NO
i -1—:--—:---:--1—:-- rri · 1—I · 1—I * t—I *
Jri et} S-i ci U Cd Jri OEiO &H OEM O Eri (U -p
* ’d G CT . : 00 in CO CM
Ö 4) 5 ·Ί· 1Λ Pt Pt vo
¢) S
_ES— _ ___ Γ § ^ ... .----- Ü „1 -H Ο Λ
•hJHw o I— CM O O
O'OpSw Q CO NQ vo eu Ή CM -CM *- 1- vt js OJ \o «- co 10 Ό a u en Pt -=t --=^ ri VI) ·Η Λ . "
O rri o3 CM ON NO CM
_ û, o rri T- IA VÛ ON
-p g LTv IA LTN CO
• <D CM
+3 O
Tt (T) NO NO O
2 O O CM
o co Pt CO m cm (x, s îz; o
^ O T, Jri Pi IA AO
1 -3 LTN t— NO Pt -Pt g teT1 pT + w~
Ê2\ -g CM CM CM OJ
A 2_ o O O O
\\ ζίΜ \ y] g g ts flA ® /7-^ & m « / f ^__o a +__ - " r* - a 1 à i ο ά
o ICM JcM Jcm I CM
V ω ί±! W W
V ? _? V
(D R ü) O
S O 's? r\ η V x» H ^ &ΛΙ · D ’ «W w“ g .................
j * Φ ro ö fi) ti en pt la no . 18 I.
'— co co co uv u\ -=r vo vo on en \q _ ^''''•'•'ONLAE— ¢- r,-j -^4" -4* ,t—· t— a a η n i— T— T-T- ON ON C— C— H -:-----------—--_ g S CM LA CM -4J- LAON'— T-
m CM τ- o On t— CO NO
Ö A A AA AA A A
g UN LA NO VO LALALAIA
t-3 i " **—'-------------h- H UN NO f- CO OJ ON GN IA' rjj t-LAC—O IAÇUONCM- tti r A λλλλ Λ η Λ Λ
yuONO\ONOoOoOCVicn 2 -P -Ρ ΙΑ NO ΙΑ ΙΑ LA LA
g . ; - : :--- - . . 1 j * i—1 » t—! ► i—! —
^aJ^aittöPicäN O E-t o É* 0E4 0EH
o -p Λ ’
Ils ^ ^ . —^-——:--—---—_ ' '
ö φ 'H O
*?i -¾ ïï 0 ο o -=r c— O ° ί ^ (O ... CM CM t-
P-t <h OJ t- Y- CM
® 2 O T- ON t— 00
•ci O ÎJ CO CO CO CO
*H \d> »H ** λ r* λ O r-f (ί CM t- CM co
,__ CH CO o NO
M & -cf J" LA LA
O
• 0) CM -p <0
•P O cd O
2 IfN CM f-i CO
1 O CM CÖ S
fi rr! IA O S r-t _ V K -=i- 3 ο ο —i— (U k H K <H CM ^
M H W OfcCCfQW
1 2 UN J· c— LA CTv ,n
| S CM CM CM ce. Ά CM iP
| u tti WW w J. I Ο Ο o CM y— OJ _rt ^ 'T'\ P=y CM CM CM CM .
\ \ | _ο o o + + a +
\\ I Ο I O °CM
\ yi Ü H ^ w yy-j ê tn co^ia w / f _j____r- ^ CM _ - ' f* « ; s κ ά 0\h o 0
O 1cm JcM ICM ICM
9 w w μ w L ο ο ο o • I__j__1__1__
S O
' °N ? o \ 1
^ Ä ° po V"N
0 1 § ! g *9 L Ö
'5 ? Va ~ VS
1 ^ y ο I
M s ico 1 en - _ CM W tri
g W O O
fä
J · O
, LÛ Ci OJ Ή · N— rr\ <*?» /—v ' . 19 V * co oj T- -=i- t— o en e~ r, t— en la en -3- vo un cm (JC4 Λ λ r> is η ο λ r,
« t—t--C\ChcOCOVOVO
Hi i-π nir u ' ' ' “ 1 ' ................--—......... -I· "------- s VQ C\J Ov 0\ O0 U"V t-—
g a vo cj\ rn vo omcooN
,>·*) Λ Λ Λ Λ Λ |> Λ ft Η -3·_3·νανοΐΑΐηΐΓ\ιο\ . ι ...................—.- W · -3· .3- cm σ\ cm un -3- co w mOC\JO\’-cnLr\-^· ft ft η λ r« ft ft Λ a en en in _3- co co *- 1— ununvovoununMqvo <; --— ---——--— ----— -- .a ....
'(H * r—î · r~4 * au a u r - O E-J Ο E-! O E-< O Er< <U -P _ •Cf Ö - Ce ö <u ^ o en en t— -
O g '— σ\ VO VO CQ
-S—3--—--:---— P o *·>
ä m Ή O
V* g -L· O r- VO
fM <M 0\ CO CQ -=r I ——— m p QJ t - irl f) Sj t— -=j- CM -3" •π %tu -Π en o\ C\ on
(2^^ o - CA oC
M g ^ -=f J- Cv CM
w un -3· -3- .3- .S en en P O o r en en en cm n a o a o ^ en en en cm Λ% p=i a Pn la a ^ h iH ?h , pq - o o pq } s un co un un
P CM CM CM CM
' k a a a a
a N, -P , -3· -=i -3- CM
i \ H CM CM cu CM
\ r~".....u 1 q 1 0--*— ; /r 1 i
Nilil K S
I fs 3 a 8 k J. o Λ <D I o <d
Si o So so I ♦ *·—- a a a pq
o o O
H O ü O
en en en a a a a <d 000 a--- 1 “ 1 1 h3 · ω a es <u a _ <C a rrt O a en -3- - 20 y 1 ' ' J-1 ’ | vo vo ci ,m~ co O! c·, VO 1rs VQ LTV c-j O VQ O- Λ Ο Λ r» <T» P n *' vo vo vo vo o-t— σ o H ------1-------:--:----—- E$
H t— r- v- t“- LTV VO t— ITV
ö Μ vo cr\ on trv -3- en ir\ ςΜ ί^Η cor.*-· r. #%. <v P.
g C-t-ODCOVOVOVOVO
5 ---—------------ W LT\ ON O CM LT\ O CM C7\ r -, eu en σν o» vd ir\ co cn> KM r* ο λ Λ #»r»rv P» rA ° λ- en co co co '-ο vo
* nj fr-[— t-f-VOVOVQVO
< -——----------— tH · l—I * r~f · r—i · 0¾ CÖ Jm c3 ^ ci U ci ^ c OEiuE-iOE-fOE* o , 'S S Q -=r σ\ oj t- £ ÇjJ C— Lf\ CO î— o s _Cm _ ' g_
Ö o, -ri O
•riXmO OJ o eu CO
ο Ώ ^ j tn en en &! ή r- r- i- *— ta 3 <u fo lt\ c\ ~ Ό O fH IT\ LO co j· •h \<y -h « «> c.
O H o3 O OJ -—J* en ^ PC, G ^ CM CM CO C\ M g -=r en on m
-F
3 CM
U O
X> en en cm ~cf
0 O B O
o cm 'cm h ^ on W H S3 53 o Ë5 3 n OJ -M- lt\ ie\ j g on on cm eu
1 U K M w - M
λ o VO VO CM CM
«V &. OJ CM CM CM
\\ O O O O
\ Vt 1 V/7 ë I e
' Fn W
S
;Ή ^ K « Lu - = ô Iw V v <1* * —1
1 a S r I
s ? S 8 | 8 S i ΛΛ w \À h i s %- >· ^ S- y a ° ° . F t~-
H ►Tf W
ü. -fl O
< .<p ...
M--
Kl * CL) en ö o 'd tn vo r— co ·:'! Ö Ό O -f 'L _-j- -ΐ 21 O un pt P- Lr\CMcov-
ίε; vo vo <- VO VO VQ VO
--j n p n a «»*»«**>
g t- - t~ VO VO C- C— VO VO
M -:------------------ <ç f-1 ρ-ονοοίΑΟΜτ-ρί·
ÉJ tri CO *— O CM r-^J- T- CM
rül ^ η η n »» ne» f> ^ g voc-t-t-r-t— coco fc] - , - ~ M t-OONUNOOnOVO-
rfl tN- VQ 04 '—. CVf ON O
H*4 r\ore> r> r\ r\ t\ S ° v- vo vo cm cm co pf w . rjj f— C^- I:— t— C— t— t— t— ^--——~i-------—---— Ö ....
''N <—l · r-i ' i~i ' r-i * r - OËHOEMOHOEm > O P _____ . 'S ? >5 i— un t— cvj 0 S Ci ’OO t- UN vo 0 5 _as__ •P o «—»
ü aj Tl O
•H P W O o un C
Oud^VO CO On co ÇU Ή ON *— *- *“ a fi o _=l· vo -=t u\
t) U !i -d- UN PT UN
Ή \ΰ Ή ·» " " "
O rl d CO VO vo CM
PhOiH VO LPi vo cm
p S CO -=i- CO PC
ω P 3 ^ CM „„ 1 p O CO CO 00 h o o o
^ O CM CM CM CM
H P3 S S ® i a un cm vo Pt
4 g CM CO CM CO
U W W · W W
J. o CM ON CM VO
*^\ Γ-. OJ OJ <M OJ
\\ ^-Ï-L"--‘-L^— \/J I 1
* JWJ K
i « ç ' ô m ? ? < f I O o I 9 I έ Vo VS SV A.·« V < IQl *V\ )“b H ./ |_____________________________ 23 . o CQ Ö o rrJ cn o *- cm
< £3 'd O pt UN IA - UN
22 * CO Τ- ο UN COU-N O t- fe; m CO ,Μ- CM CO O UN -=t rv <n r, «N λ λ n g VONOt--C“lr\VÛr-v- l-l —-------------;-------------- -—--—- ä S <ocoont'-o\couno\
0. t_, CO CT\ CA en CM CM -M- NO
* PM n «·» «-V ο λ η λ /» j£j NONONOC“lAUNt-t— w en oo cn t— in- ό o cm·
m T- ο o\ co -d- un en O
f> ci o *n *-v λ - r» λ
Ö O un un cm CM un un CM CM
*- . ?_* VOVQt-C— UNun't-t*- νΆ .g--------—,--—:-- Γ-Ι·|—(·Γ—1*1-1*
C3 $-» c3 ï-i ri SU cl M
; ÜEHOEMOE~IOE-I
CD -P ^ £ va UN co OS 00 ö o _m- vo m GJ £î ___________· -P g ~ ---
S n. -P O
*o ^ m ο o co co O
0 ° il —'O CM UN -ri·
Ph ch cm · - r- r- v-
ûl 2 <D NO UN ~ NO
'd Ü Ih UN -ri- CO -=f •h \ο *h *> « **
O H ri CM CO NO UN
^ PmOH -ri- c- IN- NO
Η is -a- co -ri- on 0)
•P
pi
O CO CM
l S J· CO O CM
O O M O
O CM CM CM CO
K H S isi ts Sri r O O NO UN t—
B CO CM CM CM
1 o W W K M
' O -ri CO CM CM
S\ i CM CM CM CM
\\ {___O O U O
g Φ \ /7 δ CO i = = /y'-J fn « \! ..........' ' ----r— * \t,t, >—*
S'il] UM
: l.o...
& I
8 Jf s 1 ' 1__ I .
ο o JL i
_ >3 O 0) NJ ÛJ O
^ OIS? i S o I î 4 \ Û, h en rii νρΛ is - -P o \ cm
D w ο m W
< _____________________ M------
tri · O
(Ώ 0 <L> 'd CO -M· UN ND
•er4 te rH λ ir\ i r\ I rs. \r\ .23 ~ I 1 i ‘| ’ ' 'f· 1 1— ΟΛ J=t
^ VD r- r- VD Af G\ CM CM
(Ό ÜA « *> LT\ ΙΓΝ CO t*— P-) Λ Λ f** Q f\ t> Λ h
pH__t— t~- t— t— \o MO MO MO
13
fr< CJlAt-T- σ\ Ό t— cO
H -=! V- f- t— LT\ tr\ CO r- η Λ f> r» rv cv r> rv W t--!>-\DV0MDM0 1>-t— M ' ........« 1 " ...................-----—----»
(VJ
Ο ΙΛ C- i- Vû b- CM ^
W Όί— LTN^t^tOJCMO
00 C_? 11 ·\λ λ r» η «*i o
i >* CM CM en 1— -3- ~-t O O
ι-l O- C— t— t·— VO VO t— t— g -- - —J - 7
-, CÎ * H * H · H
^ rö P c<3 Pt er} Pt ccS Pt : * OE-iOE-COBO^ o -p nd £ C? si « ^ ai \o co en <D s ^ CO t— Ό t~- _ce _______ p O '—«
Ei CD ·Η °
3 * § ^ Pf t“ VD O
p+ <h co cm co co \— X— X— T— 1 ' ta p sj ^ „ Ö O Pi ζτ LT\ -M* 0\ • H \<y -H -=c IC\ Pf
£33 O irC . · co" O
H èH « 2 Z ' ^ l ' ~--
CD
-P
P
f jo m .
CM CM P- pf
(U O O O O
ce CO CO CM CM
i g î3 îs ig ö
î ! P co tf\ CO O
i F CM CM . CM CO
« £ w w w w .
pîy r? CO CC: CO Pt
A | ^ CM a1 CM CM
N \ j__P- p__P__o \\ j S! \ γΐ \ ε ω \ / 1 ! y 03 = r r . / f r° cd
//W } fo FQ
NJ ^------
JWi S
^ r M (¾
O icM
O w
t O
< I____ i ° SR ô 2 3 ο o ? * u u t) y; A ^ A ï fi
’-t Φ Jg JU O
§___A__Ç__O___a H--- tJ · o K ri o rd
Ö έί rH n C— CO G\ O
î 2h ____ CM CO -M" VO Ox -=i -d· _d-
GNCO'-O
rt *\ «i «% r> r» o K VO VO C- [— VO VO t— C- H --:------.--,----- gî E-j
Ή cJxr-covooxmOCA
fri td o t- o en cm vo la en x* /t η n rt i* f> ft Λ [vj f~ t— t— C— C~“ C— E— t— j --------„ M .
vo ox co o — co co H oxcuojt'-cxVDcnoj T ç\ r fi η ο λ η h ο Λ I« CMcncoir-cocooo i jjj VOVQVOVOVQVOt>-t— < ----L-----:- Î3 ». ».
•a! H »iH · - H » H » ^a5^n5Î4 kJ !4 s} îh
f. . O Eh ο E-e O & o EH
t
° +3 —V
ri a ^ c- ^ 00 eex S g ^ (f\ VO vo co ce δ “ -------- -P θ'-*
G m Ή O
•ri “ ta ο Λ ^ o rG »C O O Ö £ cd cm vo vo ço ^ CM JXJ^ t— 2 ί ? tx- *- en co .3 Ü t- LA Cx -=f “ri \<D ·Η ο Λ ex «s P 7} 2 t— o o cvj --. w Cri irx ox O ex h g -=t en -m- en o -p
? CM CM CVJ
& 000 o a -m* cm cm „ cm en o
-, Î3 W S 9,, o CM
K ^ H H H CM K
[Η Ο ιη o *-H o 1 i3 — "χχ . Ox cocn 5 ; « on en cm .P cm cm
î } M . W ÎU > W W CM
1 O riM· + CM en en \ i F=a CM CM CM CM + \\ [__o___o +__o_ o_^ \ \ ! O O o
\ \ ^ t o CM CM CM
\ v-f 0 w w o tu \ / i t G rri 1—1 rri en » Y / / 1 O o + irx c) + üa o rf^en • / /'-xi iPri W ^ K ^ K « / j·7 en *- cm . i I f5 e κ v i 1™
ο K
1 ?
I I I I
Λ O O O
§ 8 4! v ^ v v ! s y> 16 Rè # 9 H o 1 s: o p /1 ^ λ .-o-------1---- 1—1
G3 » O
ft Ö ο Μ ^ ^ 5C Ö re* P ,/x \n vn vo t 25 \ r -------- vo o o n—
C\ CA VO -Cf li'\ ΓΠ CM ‘-"N
^ J' CO T- r- » i— CO
fïC *— f— f— i— i— vo ' c.
H — --:---------_-----------— —--
EH
5¾ t~- O OJ C~- If' CO r— ·— H W m j- vo -r t— o
î^t h ft Λ #V
W f~~ t b— f~ £— f— i>— f— t-H--——----r..............„.
H
'O V3 O CA O O UA cO
w t— en vo ir\ en .jj- oj r- CQ O ~ „
h* r »“ CJ OJ Ce OJ VO VO
c. w o- t— t— t— î— r— vo vo < -------------— îs; · -
<ί r-j-rH - r-î-H
,?> ÎJ <3 J-l rf Sj CÖ M
oe-füE-foe-io'E-i . t)4> Λ rrj ^ C CJ ^ OJ t— t— co ' O g w CO CO -cf Jf\ — , κ_______ a ------—-—-— ------— -p o ^ « p, -h o ή x η o -, q 'o pj . cj -=* tr\ c\
(Ü* ÎH ^A Pt O
______ ___ Oj «1 P o ^ 'd O H Çr ^3 en •H \D ·Η -—Τ’ 0\ (£ O JT IA Lf\ \£) •Γ7 S >A CO VD ?c m « en en m ——— —— ------——— --------1 i eu · -p rj u en 5 · o , ^ cm en c\j cm ri O O o fa « H iP J" ΓΪ 1w £-4 r-< \J> § J" cj CJ « ίί W W . K fd Î3·. r9 CO Oj en v\ - -fj r OJ ce ce \ \ 0 \ VJ So r_t >V IP Ö y . //~~~" K=H cq "· ' r| . - s
O I0J
O ixi I o < i __ O O I 1 ! — --¾ o ο ω o o o . Ο I ω o S o Cj ν’
jj 1 vi s:Tos:f S T
'3 8 yS cAjy cyl ovl
s < W= Q) Uj O
H I I
ïd O
P OJ o
C
K --------J ' id . C) ÇQ Ö O Ti < s 'd o co fr en
EH O CO VO Ό VO
i \ 26
ο O CO CM Lf\ CM
^VDCMCM-3- C— O CO r~ r-, co ca " " " ** ' " ' f-i o o o <- ο o K CO 00 ·>— r-T— T-T- J—I —“----------,---- ü s j O CO CM O T- — 'g d
P, K I i— i- OJ LPv CM CO 0\ mA
y | y* r. c. r. r. f *· " W ! Lr\ iA C— C— vo VO If\ ir\ tO i-—-----— ........ . -——J——------------ pq 1 i .
. Iovqcoctn t-CV^-LO' W } i- JCA OJ V3 ca v- *- CO U ) ·> ·- " " ·* Λ ** " P j ua lca CA o ^ ca ca
-t· UA LC\ CD t— VO MO UA UA
<3; -5--------_ -, Sa · - “-C *—I * t—i · i—1 · r-J v ^ClîÎHCSfH d P, d Pi
- O^OE-tOEHOB
I . j——- 0+3
- 'S S ^ CO CA CO
ο n w t- * ^ ^ _çr, -_ pî p ------>--,—
-P> O
Ö -H O
2. CM vo - o £ ^ -g J Si Si ë 3 h -*· O b- -Λ
•rf\S.H CO O ^ ON
»O pj ç\j CA . cr\
— ^ s H Ï- - CO O
M ^ J CO -=r
- O
B co p CO 04 η ο ο o
P CO CO O CO CO
,, S O CM £5 & Ä , Pi 00 W H r-1
Ö pq Sa O O
1 P -J· CA -cl" -3" -~ï i F OJ CM '-». CM _CV1 * % W W v- S P! s. p cm ο o Λ ^ J" + cfr____
\\ ς °CM
\ P α> o îü o \ / I h ai m , o s >V / P d d + -3· d / ko pq pq \ pq <J 1----U- * |!iij κ • ! -<1 ? P.
6 ° < I__ i
O
I eu o i
O S [ O
ω a aVv'i'v o o 1 έ VS V Y* œ iî „ Pi K pi
— ^ ps;pq ^ T x O
CM o H ° CD i.
K CO «3 ·-, W cm | _μ________y___w____ • < iti o .Ç1 P il ________ · 27 * --, ' 0J ;Ό 3~ ‘·ο co co Ο θ'
g ^ t- C- I- ΐ>- ο LO
Η --:-ρ--------- ä ►g. co of cm f— cm or co co g W CT\ NO On tr·^ MCJ oT^ L j.
[3 1rs ΙΓΝ Of . or LO LA \o \o (P--L------- ^ t— CO ITs CJ\ LO LO (O OT-
M T— s— NO or Ot ON CO
fn r -, « r. «> o "
ΰ ON CJS IT\ UN Ό NO Cg VO
- jjj lo 10 or - ' os- u\ 10 vû MO
<4 --— —-----—--------------------------- o- *-M · r—1 · [' î * rH ·· «3 Î-I «5 i-l Ö fM d ?4
_ - O Eh O EH O E-l O B
1 . Γ o -p ^
. 'S g Q fc- VJ3 LO JO
§ S — or on or io g__ " | ~j---j----- - —
•P O
& ω'Η ° "g 'S Î3 9. IA CO CN1 <p P~* . ^ ai ai eu i ~~
5 f* “ or io vo ÇM
d Ο Μ ΟΛ CO or lo *Π ND v*l Λ Λ rv «' O H Ipv r-’ Ό ^ S ÎL g H CO ' t— 'rd i—: « of io LO or ®
^ °°CM ^5° O i NO
P O H CM O
P CO O K CO vo
5¾ CM S O
K ^ H ,¾ CM P CM
H O CQ " pJ ri
I d Ot NO t~ CM O
S ai CM CO CO
i U K K + n h t-, O o CM t“* v,
?x. CM CM CM CM
\ \__ O o_ o o \ \ O «i \ \ CJ Csj -P o
\ V? S ω w ri -H
V / / O ri O + CM ri NO
/7^1 « w Λ g Tl <j--~i - ! < ___ _ § ? g | S r -p ô dW\ o J 'νλ § I ï f. JÇL % β
-, CM CM _CM O
B ta K ^ â §---—_--------- I i % t p æ £ £ i 28 ,=r u\ t- t- vo t-~ ir\ 0\ î3ojcm--j^î τ-oLfN cm M £*-- f—· t— £“— £— t— l— t£î r-i —.. —— -—- - ..-------------— ... .....-.
g p en ir\ CG co co en o.
<C O v- tr, ,rf- CO tr\ [Ci }X| «, ,, r, Λ «- «v ~ n iu c— t— N0 ND ND NO C— t— ici —------------—- w CA 00 O ir\ en -=1- C\ H ojocjm^rcncvi^r CO O r. r .» Λ rv«, >-> OOCOt— t^-r3--=C’r_r" 1-0 VOVOVOVÛVOVDC-t— <$ .................J____ !3 . . .
-, ^ I ! * I—1 · r-î v r-J »
13¾ C3 G) k et U d U
OEHOE-1 OE-IOE-)
CJ 4J
rd o P' d <D ^¾ un co ir\ -¾
a g ^ V) irv vO VO
_ce_ ï 3~CC 1--^-:-- 'S = 3 £ SI s s s A, <m cm oj oj oj . . _/"N__ yN.
K ϋ cj
rrt n o ^ t— CO 'TT
•H NO -H CA CO en 0\
O H d " " " rC
c> o i—i co v^t * py g CO t- CA t- H R en en en en - 0) •g - Ü . cm . o O _
ο ο μ<M oj O
CCI Ψ* Î3 OJ
^ CM S
K , Γ-i i I r-i H
H O O O O
{ S t— -=l· -3· î~-
F OJ CM CM OJ
* S W W ta K
t3\ r9 CM t— t— CM
. \ “> CM CM CM CM
\\ _ O . .. I O 1 O . O__
\ /1 S H
y/J ° O
Γ p ; I k Γ
O
O
î o y i » i
^~v O O O
o i JL 9 v V
Ί v O 'JL «J, A
s < S Q] LJ; LJ
M ô I iP
Ο I r-i .
O S &| ο α ii "rir ~ 1 en c5 ο ό
F< O P 00 ^ S
p CJ t— t- t- _______ 29
VD VO ο O vC Lf\ rJ\ * CA
J>; T- r~ IA VD (A CM -s0 VO
r. ^ r» rv r. r. r, c.
y Ê— t*— t— r- Ό MD
r-—t t— V“ M -1------»-.1—----,-1-- *r** li .oo -=r oo c\: i- ο o Ö *- m en ,=r -=r -=t- m co ρη c\ Λ Λ r< fi t' ^ VO V0 VO VD t— £~-* VO Ό j -----—_——,— -- Μ ΙίΛ -=t CO -M· O CM !>- -'J-
w ,0**-OOVDlf\OO
P ι o j· CT» O. CM CM en en
MO CO NO VD C— C-VOVO
(-! < ---------- ÎS · · ♦ * 'ί Η·Η*γ-{*γΗ*
Ci U ri in ci U d U
O EM O EH OcH o EH
i = I
ö -P _
rd SM un * T— NO
£ O ^ ' ΙΓ\ CO On icx ü S <x.
~ r-i - I— " 1 — —t - -...- - - - - ______ •g S ~ i S -, Ή O O O Cm co { •H cq o _=r -rf CO \D ! O^S'-'OJ *- *- v- { Pï ^ j ! ' 1 1 j « 2 eu m CM t— *- 'd a f-< en j· --4· on ï H NO Ή n ^ r* ï
O t—( cd T- l/\ O CO I
___ £( o H C3N \o CO *- j *H S en co en ~ j . p f i i
• eu -P
3 Ο
ÎH CM O
,η S en en cm cm o o îs eu H CO CM r-i
P* H υ P! ^ O
, 3 -M· en co t-
I ES CM CM CM CM
g ta K K K
J r! V- T- en cm
r=n. £ CM CM Oj CM
\\ ^ O O O O
\ \ Λ S CJ O
\ / / C iH M ~ r*i CVJ
Wj I ë a s+” :' /Uh_P”T” o J·'* 0 g 1 __1 _ I o I I p o 1 i ά k À &
\ Î3 O O
m X cm o c-
-, O O S SS
< W ---- —'
^ i CJ
Ρ-Ί O O *Tjf T- Ç\; C>1 < ^ «r! o ca ce co co
E-i O
- 30 f ! ÏÂ -3- cm on co T—
! MD CO CO 03 C— O
j ο n fi r> c* ri „ ~ 03 co mo mo , σ\ o HH J v~* T~ , K ; ^ H -1---------- ÈÎ I O MO C— CO _=J- ,=t S j -p· cm co ~=t- oncn [fH Hh j ^ r»c λ r»n
g j M\ IA C— t— MO MO
S -—-------.-- H IT\ 00 CM O r- s— ri -4* co cm en io cm
HH Λ Λ (\ i\ fS IS
CO Ot-^-OO T- t-
V £ç{ vo MO t- C“ MO CO
S --—:---:--1—:---H- r-jfcp-l.p-Jej—J··
^CÎMCJSh tf H Cïi H
i.- - O Eh O Eh . O Eh O EH
<U -p
• h ? CM 0\ CM
g g CO S- 00 -gL-~ ___________ c ~—------ -P O ·—"
Ö ·Η O
H ΐ «1 O OM co CO
O pi --- MO CO T-
Ph Ή «- CM
B jS ü CM σ\ CO
rd O h -=t· J- LA
•H VL) -H *> ·> O H c3 O O ct\
^ Ph Q H *- CM
|_l g -3· -M· _=j- — j------- ο -g pi co îh m _=t· _3- & o o o
1 -y CM CO
o a a„ a " H CM O C—
I ! pf CM 00 CM
g K w K
i U TT -=3· CM
λ O CM CM CM
{s, O O O
\\--1-- \ Y? 1 Y/ i i o g = = - //-^j i ce, d ! ’ « \i I ~~ ' ! « 9 a ' o.
V V
< 1 n. i i- o- ,
I I I
O o o o ο o So | 8 Φ\, f*X Os 0,
ml rf S T O
m i. CM CM O O CO
^ ^ oo οοο a
SOS CM
M S Κ .
J
5?_____________—--
pH
(-P · 0.
« Ö O 'd LA MO C- 5j Λ o co co co r 31 . Ί ^xemnle 2 :/2-/ (amino-2 methoxy-1l. pyrimidinyl)-5 carbonyl amino-3 κ-para- chlorobenzyl nor-tropane (l)
Numéro de code : 8 £(amino-2 mêthoxy-^· pyrimidinyl)-5 carbonyjj amino-3 nor-tropane (x)
On hydrogénolyse en autoclave à température ambiante et sous une pression de 9'Ombars, en présence de 25 g de palladium sur charbon à 10$, une solution de 1^8,5 g de maléate de^- £(amino-2 méthoxy-^ pyrimidinyl)-5 carbonyïj snino-3 N-benzyl nor-tropane (I), numéro de code 2, obtenu selon l’exemple fj dans 1500 ml d'alcool à 50 $. Puis on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l’alcool à 90 %. On isole ainsi 120 g du produit désiré.
. Rendement : 98 $
. Point de fusion : 220° C . Poids moléculaire : 1+12,1+1 . Formule brute : + 7/5 HgO
. Analyse élémentaire :
> C H N
Calculé {%) 1/8,69 6,01 16,98
Trouve ($) 1*8,97 6,19 16,81* 2ème stade : /·> - | (amino-2 mêthoxy-1/ pyrimidinyl)-5 carbonylj amino-3 N-parachlorobenzyl nor-tropane (i)
Numéro de code : 8 A une solution de 7 g de succinate du composé de formule (x) obtenu , . précédemment dans 100 ml d'acétone, on ajoute 9,8 g de carbonate de potassium puis A,23 g de chlorure de para-chlorobenzyle. Puis on porte le mélange 39 heures • au reflux, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, cristallise le résidu ians l'éther isopropylique et le recristallise dans l'alcool hutylique normal, ir. isole ainsi 5 g du produit attendu.
. Rendement : 70 $ . Point de fusion : 185° C . Poids moléculaire : 1/01,89 . Formule brute : C^qH^ŒLN^O^ . Analyse élémentaire :
j C H N
i Calculé ($) 59,77 6,02 17,^3 ! 1
Trouvé ($) 59,69 6,00 17,35 32
Par le même procédé, mais à partir des réactifs coi’respondants, on obtient les composés de formule (i) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code : 6, T, 8, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 36, 37 et 38.
Exemple 3 : acide (amino-2 méthoxy-^ pyrimidinyl)-5 carboxylique (lia)
Numéro de code : 88 1eri stade : amino-2 méthoxy-l· méthoxyear'bonyl-5 pyrimidine (iv)
Numéro de code : 96 „ 50 g d1amino-2 hydroxy-I ethoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés v au reflux avec Uo ml d'anhydride acétique dans 300 ml de pyridine anhydre pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite glacé, le précipité filtré, rince à l'acétone et séché. 1U0 g de produit brut ainsi obtenu (rendement 62 %) sent portés à 60° G dans 900 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 heures.
Apres refroidissement^, -200 ml d'éther éthylique sont ajoutés sous agita.tion ; le précipité forme est alors filtré, rincé à l'éther puis jeté sur 1 kg de glace, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium sous agitation. Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché. 112 g de cet intermédiaire (rendement 6l %) sont agités 2 heures dans une solution de méthanolate de sodium à 0° C, préparée avec k6 g de sodium dans 800 ml de méthanol anhydre. Après retour à température ordinaire, le précipité est filtré, rincé à l'eau, séché. 80 g à'amino-2 methoxy-d méthoxycarbonyl-5 pyrimidine sont obtenus.
. Rendement : 95 % . Point de fusion : 221° C (Bu 0H)
Chlorhydrate . Formule brute : C^H^CIN^O^ . Poids moléculaire : 219,631 . Point de fusion : 260° C . Analyse élémentaire ;
C H N
V» ____^^^ _ - Calculé {%) 38,28 b,59 19,13
Trouve (%) 38,28 U,L2 19,39
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare le composé de formule (IV) portant le numéro de code 97 : amino-2 éthoxy-ü éuhoxycarbor.yl-5 pyrimidine.
. Formule brute : CJ. J 0, y 13 . Poids moléculaire : 211,218 . Point de fusion·-19G° C (Bu 0H) . BMN (DMS0) : è ppm * 33 2 triplets centrés à 1,3 ppm 6 H (OCH« - CIL,} C- s 2 quadruple!s " à 4,3 ppm 4 H (O-CH^·) 1 massif ” à 7 »2 pjxn 2 H (Nïï^) 1 singulet " à 8,5 ppm 1 H (hétéroatcmique;
A A
. IR (KBr) : Y cm 337-0 cm" NH^ 1680 cm ^ ester (COO-C ^11-) - 2eme stade : acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-> carboxy 1i e ue (lia)
Numéro de code : 88 » “ 600 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine préparée au stade précédent sont portés à 65° C sous agitation pendant 1 heure dans un mélange de 1,5 1 de mêthanol et 1,5 1 de soude à 5 JS, une fois refroidi, le milden réactionnel est verse sur 4 1 d'eau glacée puis acidifié sous agitation avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à, pïï 3. L'acide (amino-2 méthoxy-4 ryrim.idinyl)-5 carboxylique précipité, essoré, lavé à l’acétone puis secné, est obtenu avec un rendement de 88,5 %-5el de sodium hydraté : . Formule brute : CNXN 0 Na, 1 ,25 HN3 6 6 3 3 2 . Poids moléculaire : 213,810
. Point de fusion : 200° C
. Analyse élémentaire :
C H ÎJ
Calculé (%) 33,73 4,01 19,67
Trouvé (%) 34,05 3,73 19,84 . Par le même procède, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (lia) figurant dans le tableau II et portant • les numéros de code 89, 90, 91 et 92.
Ixemole 4 : M,N-diméthylamino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine (il)
Numéro de code : 94
On porte à 6θ° C pendant 30 minutes, sous azote, une solution de 33 g de N ,1-diméx iryl amino-2 hydroxy-4 éthoxycarbonyl-5 pyrimidine dans 2X ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on évapore l’oxychlorure de phosphore, jette le produit crut dans de l'eau glacée, extrait à l'éther éthylique, sèche sur sulfate de solium, filtre et évapore le solvant et on ajoute le résidu a ur.e solution refroidie à 0° C de 11,5 g de sodium dans 350 ml de mêthanol sous azote. On laisse agiter 1 heure, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, et filtre le précipité formé.
à.
3b . Rendement : ί+8 % . Point de fusion : 126° C . Poids moléculaire : 211,22 . Formule brute : . Spectre de RM (CF^COOH) : £ ppm = U et h·,2 ; s ; 2 OCH^ = 3Λ ; d ; î-wCch3) = 8,9 ; s ; H en 6 . IR : bande COOCH3 à 1730 cm"1
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on —lient les composes de formule (IV) figurant dans le tableau II et portant >3 numéros de code 93 et 95.
--.--"•oie 5 : acide (hydroxy-1 éthyl)~5 méthoxy-2 benzoïque (ilb) A une solution de 21,k g d'acétyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle '-t.'») çjans 200 ml de méthanol refroidie à 0° C, on ajoute lentement 3,85 g de vr.voh'^drure de sodium. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le --ure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On - ..4-=. l’huile brute ainsi obtenue (21,3 g) à une solution de 5,7 g de potasse . P00 ml d'eau et agite pendant 5 heures à température ambiante. Puis on à pH££-3 a l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant, -t°lli3e 1® résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans t^â-ste d'éthyle. On isole ainsi 11,2 g du produit attendu.
. Rendement : 55$ . Point de fusion : 105° C . Poids moléculaire : 196,20 . Formule brute: C^H^O^ . . Analyse élémentaire : _ _
Calcule {%) 61,21 6,17
Trouve {%) 61,^3 5,.90 35 i
I—nn- i —γί—ι—I
C
'd b— -=t ' T- o O VD
P vo co co CA t- ^ -a «v Λ Λ ^ Λ rt
. g CA CA -r-^CACTN
I Æ v— *— CM CM ΤΟ ΓΓ) S P* g
§! O----: O
K <0 > | f -
, , CM
Φ if K
P d o -P m v-oo I cm σ\ ονο
g Λ1 _ Ο ^ ^ Ο VOVO CM CM
; <U (D g η η g g η n g n r.
ft-rj _=t-oo fi,·· tA la vovo " m il p, ' . g* ____ - * d) tO Μ ·η
P O O
'H P O O ^ ci d o LA vo -PS CO LA CO" CM VO t— t—
j PO C— O g *— Ö D—- oo '—CD
OP O"" O CL) O" «o « «
SrC CO g- ^ p COCO, .1-r- \oo coco ωΜ Dt Dt u\ ir\ H g CM-'
vo I .s ·« M
----fq g ·- --------- ο K a* -> ^ en H eu S en îa> rc! ·" i—1 <L> ·« ·η
PP 0) LO
PP · p C~- LA CO
<ς O 'feS. - H · P " " " Î/â. H - :¾¾ H
cd dp o-d-t-co dp dp p, ΟΕ-|)0 O Eh o Eh o p h _______ta -— ι......... .-— —............. ;------------.....—, ...t........
d ; ï
ι—ι ! I
H (D P _ LA
— j vl ö " H ico'^co vo r- ers o i o <o p- vo . vo
O ! K
? !---- V-v ι ö _ CI / ' ! ™ .. ® U O O LA *- ££r-\\ ^ — 0 ''O CO 1
\\ /r > G ^ ^ CM CM CM CM
T_ — g________________ g 1 i I f • d o> i t~- ov cm
j -η o P i CO 1- CM
,,r, ,j « f* r> r* jj ? :-! g φ 1 co - co b— *- ο i i g h ! r: co o^ r-
j g j CM v- t— CVI
• ο Γ " î !r K > „ ! $ § ü S o ! d ol X ’P jj : g CMtn co co \ ä p -, co g co ο o \ p p ! o eu o co co /rr\ g « co la g co g g
c / 1 g ^ ! g CM g ' CO
— \> // g <- Φ g g g
B—J vo en t— co CA
\T_ O + O O O
K -- 2 ι ι ι i —il_i__L___________L_____I— LA | LA r ni CO g j CO g j
Jr^ tri CM g CM I
p5 O O ! O O ! ο o ! o O j
I Γ 7K ~K
rJ~ CM j CM /CO \cO /CO \CO
w g Ig g g g g g ! B o o o o .Μ I lr% * i - " £ i H -__________!j_____________________·___ """Î ëJ ; si 5 CO θ\ o «-
P>°g^co CO CA CA
''S f—I
c_i r \ __36 ' οι ο Ö rf oo O -p
« en la H
ë o
, g LA LA O
I Ah r- r~ CJ> o
g 3 -P
-¾ o--- : (u
K υ I
-p (1) Li 0) pq
f-< P vn co ο O
p co la ro ö ίο trj « " j ·Η I .»—»
0} <D LA LA g ÖN
Pl-H ü K
CO ,£ 0) VD
Pi xi : o h i ο o i cn cn e-j m ------- p »wc—'— 0) Μ Ο ! O ^ ?h Ο o ‘ _ o J ·« cn cn
•h P iS po ro /cd «pWK
cd cd h t ft c\unwn ·*> ο o -PS -=t· on w I Pi oö0 op g a ο \ /
So t- t- ra t „ ·”\ f r· W ft a-e- \/ P?-. O - - ^ \/ gü, ft
Sx: OJ cuid) ίΟΒ^ο,Κ'-Ι VU O LA LA ·Η I W Ο *-Ό Η Xi I ·"· ·" Ο .η+3 . .η Μ) ι Pl iw····: a
--i—........ -I cd I O AJ (L) CO W
a-K P o " >ö en cô m m î~j foQ « CO *~"j t~j · ** y* ·*^ >-j O ä cn " ·«· α> o ··>
r-i U -P t fc +3 rd p LACO Q
cdp cd fua^J-ovpo'-GiCM
£j -p * g { v—' n Λ Cd ·—' €\ n t>
< CJ -65. H » Ο I 4 CO co p 0\W CA
P cd P P i ë , ë Ά O Eh Xi I S H K a II Jl ra ο i K n|| p; _ ______I_1_ ~ ! i ! I i U j a 4. J I i w l· d dP on co 00 i o\
a Π fflS< LA vo ; w I LA
o a g^" ; : j o « i o i______;_ i — j • y \ i - £| î
ÆjT~1 ï.1o°oü S £| a R
~ V“ κ j p- » » ( f | i K =S Φ i 00 PO AJ 1 C-
.-—ns. '— co CM * CM
! .X ,Ο .g *> *> " ( XL ; o H Cd ' OJ O - (A'
ί ® 5 A i CM
i l - ____!__ 2 ~ | ! o r-; j o
P^df^ioo oo en O
\ g 13 ; ο ο o oo
\_ r Γ j A Al PO S
/ZSA n .3 a s ë t- „ / » r-r^ iO -st PO L— -x—(\ a üfi- j- w - “H \\ /, i w O w <- W_< i CO V- 0\ ! t- \ _ ! α ο o j u
K II
n “0 la * S=d i w oo te
ryT A W CM
W OU O j LA LA LA ' ! a K w po w ; CM CM W AI i
W U U O U
ο ο ο ο j •H pT sT te° jf\p
,g______________ j _P A) U U
i a Μ ?H HI ;-H > Π =
H P 3 ’ “i M
HH g _ , <5 X!
a! J ® ü OJ PO -O- LA
*3 tO rrt 'P 0\ CA ON ON
< ë u G al r i
A
__ 37 ' ο ο ö •rl S <o σ\ ,τ- on (US; n r I Λ On On 0 T- r- g 2 S O........
K o
<u P
P d _ jj M ON OJ v-
0 _ LO ~ I
0.1 (U a « » «
Pi Ή J
* CO rP r-
Pi Ol 1 d 2^ t- «
. t.___________ —_j ro P-J mW
(U M O O OJ 2 ü PO W^>
-ri P CM OJ a /TJ O
-d d R » SS cj °i°i sbkkm§ Ö £ 00 CO ft ! vu d CO co ftvo -=f CM T- CQ { d i '“O .r .« -- . r -¾
1 - -__ ‘2 CM
r, rv -P C>* S O
S b — OJ CM fi (0 y ο £? ce ·λ ·" ο .—J ^ 'Tj· | "j £ . O (O 00 0J LA £
< g ^ 3 S
j8' O EH g! „ ,, ,, „ 03 al Sj , . t- — - 11 i. ..... !...---—---—. .— P t
H 1 I
:-H i O -Ï> _ —' i2 Ei îâ c-j δ s o ! a ^ if o 77 S ο o c-y : - r< .S o VO 0\ KV' fj =p^2Î, w ^--V _ !" Ih I -, a ' !
: ! CO CM
. I KO 0J
; -.0 d O
i *Ό V H 0\ T— ί *~i VL· -Ht- «r~
O i o H d CM CM
V ? — O H ! ! S ! | î o ; i "y? ' ' ““ ~~ *“ '—' l ’ 43 . a t> ; i ro d
O i— i o O P
o —- ί H Φ I CO Ki CO
u y -p - a j>, o
\ I 5 P ; H Æ CO
)—! p p i ο μ a -N, /—' O a i o O on κ'^λΧ / i ” ; sT a a
'a // i t- O ON
—\ _ I o — o i ' 1 CO LTN i o K K : [ r- U CM f W o i 1 t -1-------------------------- ro in
1 CM a W
I a a cm o o !________________2 ________ ____ <D |
4L· V- 0J OJ
•ri a κ M
p sa a m , i Φ h R d -, h o d > J ,_ a fl .H _ · <1 ..... ~ ----- - -.
d P! O 3 '3 ^ t~ <7 ia? ^ Q OX Ch
Edi O
38 4
Exemple 6 : /3-amino-3 N-benzyl nor-tropane, dirnaléate (III)
Numéro de code : 98 porte à 1+0° C une suspension de 60g d'oxime de la N-bensyl nor-tropane/cians 750 ml d'alcool amylique et on introduit 50 g de sodium, è une 5 vitesse telle que la température du mélange réactionnel soit portée à 135~ 140° C. Puis, on dilue le milieu réactionnel par 300 ml CL 1 0 et ci 5 ClvC SG. X 2.
C. phase organique, et extrait par 1+00 ml d'HCl 6ïï, et lave la pnase aqueuse avec de l'éther isopropylique. Puis, on alcalinise la phase aqueuse à l'aide de potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de 11 sodium, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient 33 g (rendement : 59 %) de liquide, Eb = 109-111° C que l'on ajoute a une solution O?'5 ^ ^ acétoniaue d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité obtenu dans l'alcool absolu.
. Point de fusion : 150° C 15 . Formule brute : C22H28W2°8 + H2° . Poids moléculaire : 1+62,87 . Analyse élémentaire :
, C H N
> · ———————————— 1 ————— ——
Calculé {%) 57,08 6,1+5 6,05
Trouvé {%) 57,1 U 6,19 5,92 . Snectre PMI de la base (CDCl„)cfppm = -- 3 15 7,28, m, et 3,53, s, 7H benzyliques centré sur 3,17, m, : 2H tropaniques en 1 et 5 centre sur 2,82, m, : 1H " en 3 1,52, s, 2 protons NH^ ^ entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques - 31 (le déplacement des protons tropaniques en présence ue sei d'Eu ropium EU (FOD)^ et, particulièrement du proton en position ainsi que l'étude de la valeur de la somme des couplages au signal multiplet du proton en 3, selon la loi de KAEPIUS, montrant que le proton -3 est en position axiale, ceci par analogue avec les 35 spectres BMN en présence d'Europium des dérivée 07 -ty3 amir.0-3- tropane.)
Exemple 7 : /3-amino-3 IT-parafluorobenzyl nor-tropane (III/
Numéro de coda : 103 1er stade -acétamido-3 nor-tropane (IX)
A
39 ft A une solution refroidie à 0° C de 96 g de | ^-amino-3 K-benzyl nor-tropane / (III), numéro de code 98, prépare à l’exemple G J dans 70 ml de vriéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 28 ml de chlorure d'acétyle lentement. Après 12 heures a température ambiante, on ajoute 50 ml 5 d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de l chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant. On obtient 80 g de produit brut que l’on dissout dans 1000 ml d'al-* - cool. On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5N et hydrogenolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon a 10 en autoclave, à une tem-'2 pérature de 60° C et sous Une pression de 15 bars. Puis, on filtre, évapore le filnrat et cristallise le résidu dans l’acétate d’éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu.
. Rendement : 77 % . Spectre de RMM : (CDCl^) cf ppm = '5 6,38, d, (J = 7Hz), protons amidiques -C0-NH- (échangeable) centre sur U.18, m, 1 proton tropanique en 3 3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5 2,70, s, proton H-H (échangeable) 1,9-5, s, 3 protons acetyle CH^CO-îd entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques.
?ar le meme procédé, mais à l’aide de chloroformiate d’éthyle (au lieu de chlorure d'aeétyle), on obtient le(/S-éthoxycarbonylamino-3'-nor-tropane (IX) . Point de fusion : 252° C . Formule brute : C H C1N 0 lu Iy c. c.
--15 . Poids moléculaire : 23^,72 . Analyse élémentaire :
C H N
N. -— . ........... — ..
Calculé (%) 51,17 8,16 11,9¾
Trouvé (%) 50,98 8,05 11,98 . Spectre de RM : (CDC1 ) ïf ppm = 5,55, d, -NH-C00- 08, q,.et 1,18, t, (J = 7Hz) : -COOCHg-CH 1,96, s, : KH- 3,51, m, protons tropaniques en 1 et 5 3,91, m, 1 proton tropanique en 3 centré sur 1,72, m, protons tropaniques en 2, h, 6 et 7· * ko 2ème stade : /3 -amino-3 N-p-fluorobenzyl nor-tropane (III)
Numéro de code : 103
Om porte 12 heures au reflux une solution de 1T g de fi1 -acétamido-3 nor-tropane / (IX) obtenu au stade précédent _7, de 21 ml de chlorure de 5 p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis, on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de né-chylene, lave à l’eau, sache sur sulfate de soude et évapore la solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique à '0 %, et on porte à reflux la solution pendant 2h heures. On lave avec 100 ml . '0 f.e chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. On obtient 17 g de produit brut, rendement 96 qui est investi directement dans la synthèse du composé de formule (l) correspondant portant le numéro de code 19 et décrit à l'exemple 1.
1o . Spectre de RMN : (CDCl^) cTppm = centré sur 7,08, m, et 3,52, s, 6H benzyliques centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5 centré sur 2,9^, m, 1 proton tropanique en 3 entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques 2C 1,11, s, NHg (échangeable)
Par le meme procédé, mais à partir du/3-éthoxycarbonylamino-3-nor-tropane (IX) décrit au stade précédent, on obtient également le/S-amino-3-îî para-fluorobenzyl nor-tropane (III) de numéro de code 103.
Par le meme procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on 25 obtient les/3-amino-3 N-nor-tropanesde formule (ill). A part les quelques composés de formule (ill) rassembles dans le tableau III, la majorité des composés (III) ont été utilisés brut (après contrôle par chromatographie sur I couche mince) dans la synthèse des composés de formule (l) correspondants.
\ J·»· t in ,. ........................ ,,, , __ ,____ F · · LA CM ί- Ο CTs te S t- s ·> *> ·> p vo
Ό LA M <D ^ M -P
" LA NQ <U
' " \o. ra *- m
O0 Λ F F VO
-3" p ' «» T- m -p " " ·» On f iÿ j· g LA CJN OO OJ LA p 00 "
S -ter- Λ CD LO CO CM
te te ·> *> -p p on f VOVDO) tu O on «» p
tL) P CM r— (D
U " te tu " -p P S LA '\CM (1) p te O " S tA tu _\ tu „"-PS tu g g
t p, CO P" CM (U F p fn K
TJ} O *“ OO F τ— (U P F F
- O *'*'*''-00 LA LA Pt— «O
3 ·· t— C— t— CM " r~ (U p g LTN
O , IA LA p g p " t~ .-S «P
tu l! fi tu a η m cii t- fi » *-
- (U P I CM II (U C^-te* IA CM
fi 'H s A.K K P tel ' S te il N^rjN -p iri
• H c3 &k71 <DB g , ^ te Θ -P '[TT] " 0 S
CÖ p Pt k >>’ ·· Pt (U ·· S kiJcM
-o p t a o > p, en *>|ii fi Y o·· q P SilSSCMcolfigxO'fi pcm <u B u OJ " O o ·· fu} . cutu " * ö \tU '-^^'-^te''«'CUr · - p ^ fi CM co VOJ fi ^ ^ oo O LAP O — U.IA CM ·> ' O O " , N(U — H r- CA θ’- COP',]’- ON CM fi ^ g 0) "
<3 o " fl Ί H kv -- V- CO f, OJ
<v \<υ η m en cm -p«- o i en cm a · h »-pj φ ta fi x<u o g q cm cu’-o ltn P " ri >5 3 > ^ Vû II II <D II O m O t- .0 r- 7 rj O P — U II 11 x II o
r? Ö h P g w on 11 II
rt P tf P 2 g g < a EH K g tel 7 te S î ^ / K\ ! 77 it on en T- H c 8¾¾ ^ ^ ^ w H P B"- ^ ce - * i U-----1-î « .3 ü O M CD .0 ! ï> '5 .M .a ! * ! i ! L ; \\ I 3 P; 9 t- cm cm cm ’> \ \ 17 v5 .g co CM^ on CM |
\\ i A-üjÔ CM LA p-" [A
\ \ i - SH MO ON CO ON
\ \/1 i ~ Pf CM CM CM [
Y/J j------—---—I
// £ +
\ / \ P co CM CM CM
M f P O te te te M --° CM P on p pi >-< .. te o m te m .
3 7 co cm o\ o\ on H CM te 1-1 * q g m te K te 7 « CM IA p ; LA p M Cvj r r- S3 o O P U o o CM te y-i » 1—· t------— - — I 1----—------------- ---- ---- - — , r T .... — -.......... -- .P^· ------ ----
(U
„ i p i P i P Φ .
B vu en i fi iH P C | L: O CÖ p tes i •ri i te ! _ L_____
fi PO I
/Ta m te P
. - 9. Φ Y 7 d' ri W *CM 1 CM' r\ V w « te H I O O o g i-'---i-!-1-c__I-.-,
H
iJ · „ o θ '- fi O te te co ο. ο o < te ° o on σ·. *- tr-i) O t
_________________________________ _ _ . _ ...... I
i b2 i ΓΊ - I l K L W -P /
MO LA -P MO (U / J
O J
“ '-P ·· MD / CL» Ό - / " « « _=f / ta on -3· ta *· / t- Λ η λ r, eu / g la *- eu cm / ps ir\ ii\ G / » fi a * & / Φ m <d <u en / fs K / o -p W W -P / o <u <u / P) ·* ·* / pu ë ë _r s / o: a " r un / ° CO -p Lf\ / 3 O " CO Φ v- / Q i -J " O " / » -DM'-" '-CO*- / Φ ! Im " C— K CM / nifcOJ-P jCO-PW / • H II \ 0 CU II <Ü (U (U S / ί> ö o § S tri o ·* / h ft Γ CU ft I CM / Φ PU CM *> " » PU CM·· ” - «· / J WSËËW" ' / "j ^ CD Λ -—- «< «· <D *· / *1» CO LT\ P, -=t CO U^-3- Ph ir- / rl r-+)t- H r-ONpi- / λ j O *· G * ü « *· G *> / " Qoncj'-ftrocMO)·- / SL O o / — Il II II -w II II 11 II / d s t,; / G t Ö g / DP K| / I------/-- i / ; H « SS 'g / H « S— / i-_J----1-, , ω fl)
! -i 37^ H H
‘ J „ *H O ._! .1 h K 3 / | 5 h ^ /< i ' I Γ \\ ! r: ^ ω - - / V\ i - ,3 H en en / \ \ I > H cd J- ,3 / \ \ i m o H on en / \V7 i K w , / /T TT / “t (T s / \t H CM CM / 5« a r. s a / il d o es ‘ / ί ί 3 w K ; / I fs -=r h- f / S I O r- 1- I / 1_C\S j En O O / i ' / ω / S (D / fs en / O cd r / H / τ —L-----L—_——/--------------- -P / d h / 5 K X? Φ /
Ml 'cm Jeu / H tri K / Μ O o / ' 1 / ^------------J------ p3 /
Pi · -, <y cm en i co o d T? o o / -=L fe; ^ o e- /
Eu o t
V
*
Exemple 8 (hydroxy-1 butyl)~5 méthoxy-2 J benzoylj. amino-3 I'i-benzyl nor-tropane (i)
Numéro de code : L6 A une suspension de 8,5 g de /3{r (oxo-1 butylj-5 méthoxy-2_/ benzoyl^ 5 anino-3 îi-benzyl nor-tropane /_ (I), numéro de code U5, obtenu selon l’exemple t ' J dans 200 ml de methanol refroidi à 5° C, on ajoute 2,7 g de borohydrure - de sodium. Puis on laisse revenir à température ambiante pendant 1 heure, j. · évapore le methanol, reprend le résidu dans un mélange d’eau et d’acétate i’éthyle, acidifie par de l’HCl à 5 %> alcalinise par NaOH diluée, décante la -y phase organique, la lave à l’eau et la sèche sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le filtrat et cristallise et recristallise le résidu dans l’alcool absolu (5 g).
. Rendement : 59 % . Point de fusion : 150° C 'f . Poids moléculaire : b22, 59 . Formule brute : CP ,di_, N_û„ 26 3h 2 3 . Analyse élémentaire :
C * H N
Calculé {%) 73,90 8,11 6,63
Trouve {%) 73,92 8,37 6,5^
Par le meme procédé, mais à partir (oxo-1 méthyl-2 propylj ~5 méthoxy-2 _/ cenzoylj. amino-3 N-benzyl nor-tropane / préparé selon le protocole décrit dans l’exemple 1, point de fusion : 198° C ; formule brute : II 0, ; poids moléculaire : 1*20,53 ; analyse élémentaire - Calculé {%) : 1 ^ 7^,25 ; H : 7,67 5 N : 6,66 - Trouvé {%) : C : 7^,5¼ ; H : 7,80 ; N : 6,90^ en obtient le composé de formule (i) de numéro de code 52 figurant dans le vabeau I.
Les dérivés de formule (l) ont été étudiés chez l’animal de laboratoire, et ont montré des propriétés neuroleptiques.
Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris notamment par le test de l’antagonisme aux redressements à 1’apomorphine, réalisé d’après le protocole décrit par G. GOURET et coll. dans J* Pharmacol. (Paris) 1973, _l» 341.
Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapéritonéale, suivant le test précité, les dérives de formule (I) et le SULPIRIDE moisi comme composé témoin, sont indiqués dans le tableau IV suivant.
La toxicité aigüe a été étudiée chez la souris par voie intrapéri- hk roneale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par MILLER et ÛHIIÏTER Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 19^5 57s 261 , sont également répertoriées dans le tableau IV.
«1 i 65 TABLEAU IV .
| Composes testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 mg/kg/i.p,) DE 50 (mg/kg/i.p.) i--_ I SULPIPJDE 170 37 i t Σ ~
• : 75 oM
I 2 ΐ6θ 0,0é ; 3 300 0,0¾ ! h 62,5 0,23 5 100 0,12 6 ’ 130 0,07 7 135 0,35 8 220 0,035 ; 5 2h0 0,01 : 10 325 0,035 ! 11 160 0,27 ; 12 75 .0,2 ; 13 160 0,35 ! 16 j 160 0,9 15 S 75 0,6 j 16 I 260 0,01 il 150 6,2 ; 12 155 3,60 Ï 19 90 0,010 : 20 >6oo 0,03¾ : 2i 85 0,07 ; 22 160 0,021 23 > 6θΟ 0,07 22 160 0,05 25 100 0,03 : 2c 160 0,011 i 27 > 600 0,036 i 23 > 6oo 0,12 I 29 180 0,012 I 30 230 0,3 ! 31 150 0,17 L__J__I__l 76
TABLEAU IV
i ~ " "j j Composes testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine j DL 50 mg/kg/i.p.) DS 50 (ng/kg/i.p.) j 32 1U0 0,05 ! 33 Λ 700 0,19 : ; 3t 50 0,Co ; 35 80 0,0] : * ! 3o 275 0,9 j 37 170 0,16 i 38 150 0,17 : 39 l7o 0.,18 hO 130 0,05 41 J 225 0,03 1*2 · é 1 0,05 : 73 j 120 0,03 ; Et | 1 ho 0,25 ; 1*5 55 2>5 : 75 125 3 j 47 ; ioo 0,16 73 j 310 0,21 ; 79 120 °>°3 | 50 300 0,32 | 51 170 0,03 : 52 l7o 0,95 ' : 53 350 12,5
’ · y- 330 M
55 85 0,1*8 5c 80 0,84 57 105 °>°9 58 85 0,96 59 325 1>6 ; ίο 75 0,027 ; 6l 80 0,02 1 6? 60 0,04 ; 63 65 0,12 | 62 83 0,006 l \ i \
WmIU-· i y— * l'n 1—I_1L 111,11111 III 1 II.. I . - - r:--.-1-1 -.1 -- - - .....- - - - .
J
ht
TABLEAU IV
Composés testés Toxicité aiguë (souris Redressement apomorphine DL 50 iag/kg/i.p.) DE 50 (ng/kg/i-p. ) I 65 180 3,1 Γ : 60 160 0,11 ; 67 100 0,038 * - ; 63 Π7 0,02 ! 5? 85 0,36 ; 70 190 ‘0,3 71 120' 0,11 : 72 110 0,0h 73 170 0,02 ; 7Π 250 0,035 i 75 )ΉθΟ 0,021 I 76 110 1»;*0 j 77 85 3 ; [S 2h 0,85
! 75 ! 87 0,3H
! 30 ί 77 2>3
I
î gi j 60 1,6 ^82 30 2,7 s, 1H0 0,031 | 6H 82 0,9 ; 85 325 2>2 * 25 200 3»8 * ; 07 hoo (0 %) 50 î.
{ ! i i i j l i { t f i_______________________L_________________
% J
U8
Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est suffisant pour permet” re l’emploi en thérapeutique des dérivés de formule (i).
Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 a 8 par icur.i, sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à éO gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par ·.. ---J 1 a»
Claims (7)
1. Nouveaux dérivés du nor-tropane, caractérisés en ce qu’ils repon-ceiiu a la formule generale : dans laquelle R représente : : - soit un noyau benzyle, auquel cas A-CO- désigne : - . un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule : £r~ où. le couple (R^, R2) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : (UH2, OCH3), (BHg, OC2H5), (^3^> , OC^), » OCgHj), (Cïï3> 0C2H5) ; 3 3 . un noyau aroyle de formul^^ T dans laquelle le couple (R^R^) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : (, H), (CH^ H), (CH^ Br), (CH^ Cl), (Cïï^ P), (ch3, i), (ch3, I;02), (ch3, mh2), (ch3, oh), (ch3, c6h5ch2o), (CH3, CH30)s (CH3, CN), (CH3, CH3S02), (CH3, C2H5S02), (CÏI3, HgïïSOg), • (CH3, CHO), (CH3, CH3CO).s (CH3, C3H7(n)CO), (CH3, CH3-Cp), (0¾. C3H7(n)-°|H)’ (CH3· C3%bif» “ 0H Œ OH . un noyau aroyle de formule : 0Ro dans laquelle l’ensemble (r3, R^ et Rg) prend l’une quelconque des valeurs suivantes : (CH3, NH2, Cl), (CE^, HHg, Br), (CH3, CH3 CONH, Br), (CH3? CF^ONÏÏ, Br), (CH^ CH^OÏÏH, Cl), (CH3, CF^ONH, Cl), (CgHj, HHg, Br), (CH^ CH^ONH, H), (CH3, KHg, ïï), (Cff , Œ^O, C^O), (CH3, CH30s H) ; , J 50 . un noyau aroyle mono ou polysubstitué par les groupes ou atomes suivants : methoxy-3 i méthoxy-4 ; chloro-3 » chloro-U » fluoro-1 ; nitro-3 ; méthyl-H ; dimêthoxy-2,3 ; diméthoxy-2,6 ; diméthoxy-3,5 ; methylènedioxy-3,U ; dinitro-3,5 · triméthcxy-2,3,1 ; triméthoxy-3,ii,5 ; méthoxy-2 nitro-3 lromo-5 ; méthoxy-2 dihromo-3,5 amino-U ; . un noyau nicotinoyle de formule : i ÏH3 or - soit un noyau benzyle monosubstituê en position ortho de formule : dans laquelle représente un atome de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle, auquel cas A-C0- désigne le noyau amino-2 mêthoxy-1 pyrimxdinyl-5 carbonyle de formule : TH3 - soin un noyau "benzyle monosubstituê en position méta de formule : % Λ dans laquelle 5g représente : • un groupe méthoxy ou un atome de chlore, auquel cas A-C0- désigne q le groupe amino-2 méthoxy-1 pyrimidinyl-5 carbonyle, ou . un groupe méthyle ou trifluorométhyle ou un atome d'halogène, auquel cas A-C0- désigne le noyau méthoxy-2 amino-1 bromo-5 "benzoyle^ - soit un noyau benzyle monosubstituê en position para de formule : ®2- dans laquelle R^ représente : '.· un groupe méthyle, méthoxy ou cyano ou un atome de brome, de chlore, ou de fluor, "1 «j 51 auquel cas A-CO- représente le noyau amino-2 méthoxy-lj· pyrxnxàxnyl-5 carbonyle, . un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle ou eyano ou un atome de chlore, de "brome ou de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-1 "bromo-5 benzoyle, ou . . un atome de fluor, auquel cas A-CO- représente un noyau metayl-2 ébîioxy-lf pyrimidinyl-5 carbonyle de formule : ! 9c2h5 · N^jpCO— - soit un groupement dichloro-3,1!· benzyle, méthyl-2 thiophène ), aêthyl—3 thiophène ) ou méthyl-2 furane ), auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-U bromo-5 benzoyle ou méthoxy-2 amino-l· chloro-5 benzoyle? = - soit un groupement cyclohexylméthyle, auquel cas A-CO- représente un noyau méthoxy-2 amino-H bromo-5 benzoyle ou amino-2 methoxy-^ pyrimidinyl-5 earbonylej ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils repondent a. la formule (i) dans laquelle A-CO- représente le groupement w méthoxy-2 amine—t cromo-5 benzoyle, R prenant l'une quelconque des sisnifications « suivuntes : p-chlorobenzyle, p-mêthylbenzyle, m-mêthylbeasyie, m-chlorotenzvls, * m-fluorobenzyle, dichloro-3,^ benzyle, méthyl-2 thiophène, methvle-3 vhicnhène, , , * p-xrifluorcméthyl-benzyle ; ainsi que leurs sels d’addition d’acide. y s · s · ·
3- Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule (i) dans laquelle R est un groupe benzyle, A-CO- prenant l’une quelconque des significations suivantes : méthoxy-o acétarrido-l chloro-5 benzoyle, diméthoxy-2,3 benzoyle, méthoxy-2 dibromo-3,5 amino-J* cenzovle ; et leurs sels d'addition d'acide. U. Nouveau dérivé selon la revendication 1, cara^t^ris^ c.-> cm'H répond à la formule (i) dans laquelle R représente le groupe n-b^omob^nzvle et A-CO- représente un noyau amino-2 rnêthoxy-1 pyrimidir—l-5 carbonyle - ses sels d’addition d'acide.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en Ce ou' "elle conn^end au moins un compose selon la revendication 1, en combinaison ~irenti'e"i 1= ave"' un support pharmaceutiquement acceptable. 52 S *
6. Procédé de préparation des composés de formule (l), à 1'exception de ceux où A-CO- représente les groupes £(hydroxy-1 bufc j1 ;-5 méthoxy-ij benzoyle et ["(nydroxy-1 méthyl-2 propyl)~5 methoxy-pj benzoyle, caractérise en ce qu'il consiste a condenser, par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule : A' -- COOH {ïi) '«v dans laquelle A'-CO- a les memes significations que A-CO dans la formule (I), V - a l'exception des significations suivantes : (hydroxy-1-butyl)-? mêthoxy-2jf * benzoyle, £(hydroxy-1 méthyl-2 propyl)-5 méthoxy-2| benzoyle, avec les fi m O -aaino-3-nor-tropanes correspondants de formule : dans laquelle R a la meme signification que dans la formule (I). 7* Procédé de préparation des composés de formule (l) pour lesquels A-CO représente les groupes £(hydroxy-1 butyl)-5 methoxy-2j| benzoyle et ! (hydroxy-1 méthyl-2 propyl)~5 mêthoxy-2] benzoyle, caractérisé en ce au*il ·" J consiste à réduire le composé de formule (i) pour lequel A-CO- représente le groupe £(oxo-1 butyl)-5 methoxy-2 | benzoyle et le/$-^jjoxc-1 méthyl-2 propylî-5 méthoxy-21 benzoyll amino-3 N-benzyl nor-tropane.
8. Procédé de préparation des composés de formule (l) où le motif A-CO-reprêsente le groupement de formule : OCH^ CQ——*> ·,· 1 et où R est différent du groupe benzyle, caractérisé en ce qu'il son=>~at~ condenser le chlorure de cyclohexylméthyle et . 3.es composés de formule : ço où a la même signification que dans la formule ,1/, * 53 . le composé de formule : (Villa) crXT où P^ = CEp), Cl ; et „ . le compose de formule : : kpd (vnib) ♦ s9 où ?.g = F, Cl, Br, Cil, CH 0, CH^ avec le composé de formule : °iCH3 . ---H h21î"ïïX
9. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux : - les composes de formule : lém°°ïï \ lj (lia) dans laquelle le couple (R. , R ) prend les valeurs suivantes : (IÏH,.,OCIL·), (:¾, 0C2H5), (CHpmN, 0CII3), OC^) et (Cïï3, CCgH5), * - les composés de formule : ; , (τ'' t j (no dans laquelle l'ensemble (R^, Rg, R^q) prend les valeurs suivantes r (c:-:2, ocgH5> c2h5), och^, ch3) , <ch£1::î» OC2H5’ VV'’ δ 3 (::h2, OCH3, CH3) et (ïïH2, ocgH , c2h5), - le composé de formule : A^C00C2H5 CK3\-; H CH3' * "*' ' - le compose de formule : OH Aw H , , CHl Y |f (1Tb) H ~ - les composés de formule : I 2Tzi^/ où R a les memes significations que dans la formule (l) - les composes de formule : ------H , R-p- CO - HH dans laquelle R^2 représente les groupes méthyle ou éthoxy^ - le compose de formule : nnH TT i îl ——"H ; nÿt » ία V ’ *
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7900971 | 1979-01-16 | ||
FR7900971A FR2446823A1 (fr) | 1979-01-16 | 1979-01-16 | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR7931656 | 1979-12-26 | ||
FR7931656A FR2476088A2 (fr) | 1979-01-16 | 1979-12-26 | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU82083A1 true LU82083A1 (fr) | 1981-09-10 |
Family
ID=26220957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU82083A LU82083A1 (fr) | 1979-01-16 | 1980-01-14 | Nouveaux derives du nor-tropane,leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4471120A (fr) |
AU (1) | AU542537B2 (fr) |
BE (1) | BE881134A (fr) |
CA (1) | CA1130286A (fr) |
CH (2) | CH647520A5 (fr) |
DE (2) | DE3049963C2 (fr) |
ES (1) | ES487721A1 (fr) |
FR (1) | FR2476088A2 (fr) |
GB (1) | GB2042522B (fr) |
GR (1) | GR66499B (fr) |
IT (2) | IT1148801B (fr) |
LU (1) | LU82083A1 (fr) |
NL (1) | NL8000277A (fr) |
SE (2) | SE444941B (fr) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
ZA818221B (en) * | 1980-12-12 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compounds |
EP0069481A1 (fr) * | 1981-06-17 | 1983-01-12 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkylbenzamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0067615B1 (fr) * | 1981-06-17 | 1986-01-08 | Beecham Group Plc | Dérivés thioalkyl d'azabicyclobenzamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0068700A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkylbenzamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0069482A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1983-01-12 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkylenzamides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
GB2111479A (en) * | 1981-10-01 | 1983-07-06 | Beecham Group Plc | Benzamides |
EP0083737A1 (fr) * | 1981-12-15 | 1983-07-20 | Beecham Group Plc | N-azabicycloalcan benzamides, procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
EP0095262B1 (fr) * | 1982-05-11 | 1986-12-03 | Beecham Group Plc | Dérivés de l'azabicycloalkane, leur préparation et médicaments les contenant |
FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
WO1984001151A1 (fr) * | 1982-09-24 | 1984-03-29 | Beecham Group Plc | Derives d'amino-azabicycloalkyle utilises en tant qu'antagonistes de la dopamine |
CA1244028A (fr) * | 1983-04-14 | 1988-11-01 | Hans Maag | Derives de pyrimidine |
FR2546169B1 (fr) * | 1983-05-20 | 1986-03-21 | Delalande Sa | N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
CH664567A5 (de) * | 1983-08-26 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. |
FR2557110B1 (fr) * | 1983-12-23 | 1989-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4997956A (en) * | 1989-06-14 | 1991-03-05 | Eli Lilly And Company | Certain 2,3-dihydro-2;2-dimethyl-benzothiophene carboxylic acids which are intermediates |
US5364863A (en) * | 1987-09-08 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | Specific 5-HT3 antagonists |
US4921982A (en) * | 1988-07-21 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists |
US5070094A (en) * | 1989-09-05 | 1991-12-03 | G. D. Searle & Co. | N-benzyltropaneamides |
GB9027487D0 (en) * | 1990-12-19 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
FR2831884B1 (fr) | 2001-11-02 | 2003-12-26 | Pf Medicament | Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
CN100368409C (zh) | 2003-06-24 | 2008-02-13 | 神经研究公司 | 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 |
EP2268646B9 (fr) * | 2008-04-11 | 2014-11-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Amines de thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl et de thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl en tant que modulateurs de leukotriene a4 hydrolase |
KR101727650B1 (ko) | 2009-05-14 | 2017-04-17 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 류코트리엔 a4 하이드롤라아제의 조절제로서의 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 갖는 화합물 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3134782A (en) * | 1964-05-26 | Chjxch- | ||
GB774858A (en) * | 1954-10-20 | 1957-05-15 | Sandoz Ltd | Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof |
FR1162129A (fr) * | 1954-10-20 | 1958-09-09 | Sandoz Ag | Dérivés amidés du tropane et leur préparation |
CH374679A (de) * | 1958-11-26 | 1964-01-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten |
DE2513136C3 (de) * | 1974-03-21 | 1981-04-30 | Anphar S.A., Madrid | N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
US4179567A (en) * | 1978-04-10 | 1979-12-18 | Sterling Drug Inc. | 2-Aryltropane compounds |
IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4329466A (en) * | 1979-01-16 | 1982-05-11 | Delalande S.A. | Certain nor-tropan-8-amine-3-aryl or heteroaryl derivatives |
US4321378A (en) * | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
-
1979
- 1979-12-26 FR FR7931656A patent/FR2476088A2/fr active Granted
-
1980
- 1980-01-04 SE SE8000068A patent/SE444941B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-01-05 GR GR60908A patent/GR66499B/el unknown
- 1980-01-07 US US06/110,067 patent/US4471120A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-08 CH CH111/80A patent/CH647520A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-08 IT IT19071/80A patent/IT1148801B/it active
- 1980-01-08 CA CA343,219A patent/CA1130286A/fr not_active Expired
- 1980-01-11 GB GB8001037A patent/GB2042522B/en not_active Expired
- 1980-01-14 LU LU82083A patent/LU82083A1/fr unknown
- 1980-01-14 BE BE0/198955A patent/BE881134A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 AU AU54610/80A patent/AU542537B2/en not_active Ceased
- 1980-01-15 ES ES487721A patent/ES487721A1/es not_active Expired
- 1980-01-16 NL NL8000277A patent/NL8000277A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-16 DE DE3049963A patent/DE3049963C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-16 DE DE19803001328 patent/DE3001328A1/de active Granted
- 1980-08-12 SE SE8005674A patent/SE431984B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-18 CH CH622080A patent/CH646969A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-17 IT IT8024713A patent/IT1235424B/it active
-
1982
- 1982-07-19 US US06/399,392 patent/US4536580A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8000277A (nl) | 1980-07-18 |
IT8024713A0 (it) | 1980-09-17 |
IT1235424B (it) | 1992-07-09 |
US4536580A (en) | 1985-08-20 |
GR66499B (fr) | 1981-03-24 |
GB2042522B (en) | 1983-04-13 |
FR2476088A2 (fr) | 1981-08-21 |
IT8019071A0 (it) | 1980-01-08 |
AU5461080A (en) | 1980-07-24 |
US4471120A (en) | 1984-09-11 |
CH646969A5 (fr) | 1984-12-28 |
FR2476088B2 (fr) | 1983-11-04 |
CA1130286A (fr) | 1982-08-24 |
SE444941B (sv) | 1986-05-20 |
GB2042522A (en) | 1980-09-24 |
AU542537B2 (en) | 1985-02-28 |
SE431984B (sv) | 1984-03-12 |
SE8000068L (sv) | 1980-07-17 |
DE3001328C2 (fr) | 1989-06-08 |
DE3001328A1 (de) | 1980-07-24 |
IT1148801B (it) | 1986-12-03 |
BE881134A (fr) | 1980-07-14 |
ES487721A1 (es) | 1980-06-16 |
CH647520A5 (fr) | 1985-01-31 |
DE3049963C2 (de) | 1993-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LU82083A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
LU83850A1 (fr) | Nouveaux derives aminoalcoyl heterocycliques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
JP3045017B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
HU193876B (en) | Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same | |
CH651561A5 (fr) | Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation. | |
EP0421861A1 (fr) | Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0354094A1 (fr) | Dérivés d'indolone, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0379412B1 (fr) | Dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
FR2763334A1 (fr) | Derives anthraniliques | |
LU82420A1 (fr) | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
EP0061380A1 (fr) | Dérivés d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
ES2214270T3 (es) | Derivados de (-)-verbenona. | |
EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
LU85780A1 (fr) | Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant | |
EP0017523B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
JP7518533B2 (ja) | 新規イノン化合物及びその用途 | |
EP0078765A1 (fr) | Dérivés de p-acylaminophénol à effet thérapeutique, procédé pour leur préparation, et composition à effet thérapeutique contenant lesdits dérivés à titre d'ingrédients pharmacologiquement actifs | |
LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
SE453187B (sv) | Bensylidenderivat och lekemedel innehallande desamma | |
LU85138A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique | |
EP0323303B1 (fr) | Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
LU85144A1 (fr) | Derives insatures du camphre,leurs procedes de preparation et leur application dans le domaine therapeutique et cosmetique | |
FR2593501A1 (fr) | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |