DE29905918U1 - Überwachungsvorrichtungen und Testkits - Google Patents

Description

Anm.: Unilever PLC Dr.H./ge

u.Z. : Pat 600/159C-99

UBERWACHXINGSVORRICHTTJNGEN UND TESTKITS

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Vorrichtungen und Testkits zur Verwendung in Testverfahren zur Bestimmung des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im Ovulationszyklus eines Säugers.

Hintergrund der Erfindung

Vorrichtungen zum Testen der Konzentration des luteinisierenden Hormons (LH) in menschlichem Urin sind bereits kommerziell erhältlich. Typischerweise stellen diese Vorrichtungen ein gefärbtes, mit bloßem Auge ablesbares Signal bereit, dessen Intensität sich mit zunehmender LH-Konzentration ändert. Beispiele sind in der EP-A-291 194 und der EP-A-383 619 beschrieben. Eine Reihe von regelmäßigen Tests, z.B. täglicher Tests, wird während des Zyklus durchgeführt, um den LH-Anstieg oder den LH-Peak genau festzulegen, der mit der Ovulation verbunden ist. Diese Information wird zur Unterstützung einer Empfängnis verwendet. Sie zeigt die kurze Zeit im Ovulationszyklus an, während der natürliche Insemination mit größter Wahrscheinlichkeit zur Schwangerschaft führt. Die Information ist auch für im

Gesundheitswesen Tätige verwendbar, die IVF-(In-vitro-Fertilisation)Behandlungen durchführen.

Obwohl die existierenden Tests einen wertvollen Beitrag auf diesem Gebiet leisten, kann die im wesentlichen transiente Natur dieses physiologischen Indikators zum Verpassen des Ovulationseintritts führen.

Darüber hinaus können zumindest in einigen Individuen verhältnismäßig hohe LH-Konzentration gelegentlich im Zyklus beobachtet werden, die nicht mit der Ovulation verbunden sind. Dies kann z.B. aufgrund von hohen Streuungen in der Urinkonzentration auftreten. Auf solche Ursachen zurückgehende hohe LH-Konzentrationen können fälschlicherweise mit der Ovulation in Verbindung gebracht werden.

Demgemäß besteht ein Bedarf an verbesserten ""
Testkits, die ein genaueres Festlegen der Cvuiation und eine verringerte Wahrscheinlichkeit falscher Anzeigen ermöglichen.

Möglichkeiten für die Überwachung des Ovulationszyklus

eines Säugers, in erster Linie zur Empfängnisverhütung, die Analyten, wie LH und Östron-3-Glucuronid (E3G), verwenden, werden in der EP-A-656 118, der EP-A-656 119 und der EP-A-656 120 beschrieben.

Es wurde früher vorgeschlagen, E3G (auch in Verbindung mit LH) als Indikator für den Status der Fruchtbarkeit zu verwenden, in erster Linie zur Empfängnisverhütung, obgleich diese Information auch verwendet werden kann, um eine Empfängnis zu unterstützen, falls dies erwünscht ist. In der WO 95/01128 wird zu Beginn des Ovulationszyklus ein Basislinien-

E3G-Gehalt festgelegt und als Referenz zum Vergleich nachfolgender E3G-Signale verwendet, um einen Anstieg nachzuweisen, der den Beginn der fruchtbaren Phase anzeigt. Zur Vermeidung einer Empfängnis muß eine angemessen frühzeitige Ankündigung des Beginns der fruchtbaren Phase gegeben werden und ein mit diesem Beginn verbundener E3G-Anstieg ist viel kleiner, als für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wünschenswert ist. In der vorliegenden Erfindung besteht die Aufgabe darin, den Zeitraum maximaler Fruchtbarkeit so genau wie möglich festzulegen. Demgemäß wäre das optimale Verhältnis zwischen einem E3G-Testsignal und dem Basisliniensignal im vorliegenden Zusammenhang für die Empfängnisverhütung völlig ungeeignet.

Allgemeine Beschreibung der Erfindung 15

Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann eine stärker verläßlichere Identifikation der Ovulation erreicht werden, wenn, zusätzlich zur Messung der Konzentration eines ersten Analyten (wie LH), der die Ovulation genau festlegt, auch ein weiterer Analyt einer Körperflüssigkeit gemessen wird. Dieser weitere Analyt sollte einer sein, für den die Konzentration in der Körperflüssigkeit im Vorfeld der Ovulation einer signifikanten Änderung unterliegt. Dies stellt eine Ankündigung bereit, daß die Ovulation unmittelbar bevorsteht, und daher ist der Anwender, der über diese Information verfügt, hinsichtlich der Tatsache vorgewarnt, daß der LH-Anstieg/Peak oder ein anderer Indikator in Kürze auftreten wird, und daher ist es unwahrscheinlicher dies zu verpassen. Darüber hinaus kann, falls eine hohe LH-Konzentration oder ein anderer Indikator in Abwesenheit der positiven Anzeige oder Vorankündigung durch einen anderen Analyten nachgewiesen wird, dies als klinisch insignifikant angesehen werden und außer acht gelassen werden. Ein für diesen Zweck insbesondere verwendbarer

Analyt ist Östradiol oder ein Metabolit von diesem, speziell Östron-3-Glucuronid (E3G). Durch existierende Technologie ist es möglich, sowohl E3G als auch LH in einer einzelnen Probe einer Körperflüssigkeit, wie Urin, unter Verwendung einer einzelnen Assay-Vorrichtung zu messen. Eine geeignete Testvorrichtung wird, z.B., in der EP-A-703 454 beschrieben.

Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zur Bestimmung des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im Ovulationszyklus eines Säugers bereit, wobei über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit getestet wird, um eine Änderung der Konzentration eines Analyten nachzuweisen, die die gegenwärtige Ovulation anzeigt und wobei über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit getestet wird, um eine Änderung der Konzentration eines Analyten nachzuweisen, die die bevorstehende Ovulation anzeigt.

Die Erfindung sieht in einer Ausführungsform eine Überwachungsvorrichtung zur Verwendung in Verbindung mit einer oder mehreren Testvorrichtungen für Körperflüssigkeiten vor, um eine Anzeige des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im Ovulationszyklus eines Säugers bereitzustellen, wobei:

a) eine oder mehrere Testvorrichtungen Testsignale bereitstellen, die durch die Überwachungsvorrichtung auslesbar sind, einschließlich eines zur Konzentration eines ersten Analyten in einer Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der erste Analyt etwa zum Zeitpunkt der Ovulation im Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung anzeigt, und eines zur Konzentration eines zweiten Analyten in einer Probe

von Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der zweite Analyt nach dem Beginn des Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung zeigt, jedoch bevor die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachweisbar wird, und

b) die Überwachungsvorrichtung als Reaktion auf die Testsignale, die von der einen oder den mehreren in einer Reihe nach dem Beginn des Zyklus durchgeführten Tests verwendeten Testvorrichtungen bereitgestellt werden, eine Anzeige für erhöhte Fruchtbarkeit liefert, wenn die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten nachgewiesen wurde, und eine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit, wenn die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wurde.

Vorzugsweise ist der erste Analyt das luteinisierende Hormon (LH).

Vorzugsweise ist der zweite Analyt Östradiol oder ein Metabolit von diesem.

Eine besonders geeignete Körperflüssigkeit ist Urin.

Vorzugsweise wird keine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit geliefert, wenn nicht die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten bereits im laufenden Zyklus nachgewiesen wurde oder nicht später als zu dem Zeitpunkt nachgewiesen wird, zu dem die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wird.

Typischerweise umfaßt die Überwachungsvorrichtung Aufnahmeeinrichtungen, um eine Testvorrichtung aufzunehmen, mit der

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Aufnahmeeinrichtungen verbundene Ausleseeinrichtungen, um die Testsignale auszulesen, Einrichtungen zum elektronischen Verarbeiten, um die Testsignale auszuwerten, und Anzeigeeinrichtungen, um die Anzeige für die Fruchtbarkeit bereitzustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Anzeigeeinrichtung eine visuelle Anzeige in Form eines Balkens oder eines ähnlichen Symbols, dessen Höhe oder Länge sich entweder kontinuierlich oder schrittweise verändert, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis ansteigt, wobei eine maximale Höhe oder Länge erreicht wird, um den für einen der Empfängnis geeignetsten Zeitraum im Zyklus anzuzeigen.

In einer weiteren Ausführungsform sieht die Erfindung eine Überwachungsvorrichtung zusammen mit mindestens einer Testvorrichtung für Körperflüssigkeiten vor, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen.

Das Testkit kann eine Vielzahl an Testvorrichtungen für Körperflüssigkeiten umfassen, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen. Vorzugsweise stellt jede der Testvorrichtungen ein zur Konzentration des ersten Analyten proportionales Testsignal und ein zur Konzentration des zweiten Analyten proportionales Testsignal bereit.

Die Erfindung sieht in einer Ausführungsform eine Überwachungsvorrichtung zur Verwendung in Verbindung mit einer oder mehreren Testvorrichtungen für Körperflüssigkeiten vor, um eine Anzeige des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im Ovulationszyklus eines Säugers bereitzustellen, wobei:

a) eine oder mehrere Testvorrichtungen Testsignale bereitstellen, die durch die Überwachungsvorrichtung

auslesbar sind, einschließlich eines zur Konzentration eines ersten Analyten in einer Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der erste Analyt etwa zum Zeitpunkt der Ovulation im Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung zeigt, und eines zur Konzentration eines zweiten Analyten in einer Probe von Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der zweite Analyt nach dem Beginn des Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung zeigt, jedoch bevor die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachweisbar wird, und

b) die Überwachungsvorrichtung als Reaktion auf die Testsignale, die von der einen oder den mehreren in einer Reihe nach dem Beginn des Zyklus durchgeführten Tests verwendeten Testvorrichtungen bereitgestellt werden, eine Anzeige für erhöhte Fruchtbarkeit liefert, wenn die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten nachgewiesen wurde, und eine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit, wenn die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wurde.

Vorzugsweise ist der erste Analyt das luteinisierende Hormon (LH) . Vorzugsweise ist der zweite Analyt Östradiol oder ein Metabolit von diesem.

Eine besonders geeignete Körperflüssigkeit ist Urin.

Vorzugsweise wird keine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit bereitgestellt, wenn nicht die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten bereits im laufenden Zyklus nachgewiesen wurde oder nicht später als zu dem Zeitpunkt nachgewiesen

wird, zu dem die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wird.

Typischerweise umfaßt die Überwachungsvorrichtung Aufnahmeeinrichtungen, um eine Testvorrichtung aufzunahmen, mit den Aufnahmeeinrichtungen verbundene Auslaseeinrichtungen, um die Testsignale auszulesen, Einrichtungen zum elektronischen Verarbeiten, um die Testsignale auszuwerten und Anzeigeeinrichtungen, um die Anzeige für die Fruchtbarkeit bereitzustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Anzeigeeinrichtung eine visuellen Anzeige in Form eines Balkens oder eines ähnlichen Symbols, dessen Höhe oder Länge sich entweder kontinuierlich oder schrittweise verändert, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis ansteigt, wobei ein maximale Höhe oder Länge erreicht wird, um den für die Empfängnis geeignetsten Zeitraum im Zyklus anzuzeigen.

In einer weiteren Ausführungsform stellt der Erfinder eine Überwachungsvorrichtung zusammen mit mindestens einer Testvorrichtung für Körperflüssigkeiten bereit, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen.

Das Testkit kann eine Vielzahl an Testvorrichtungen für Körperflüssigkeiten umfassen, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen. Vorzugsweise stellt jede der Testvorrichtungen ein zur Konzentration des ersten Analyten proportionales Testsignal und ein zur Konzentration des zweiten Analyten proportionales Testsignal bereit.

^In einer spezifischeren Ausführungsform wird mit den Vorrichtungen
gemäß der Erfindung ein Verfahren angewandt zur
Bestimmung des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im menschlichen
Ovulationszyklus, wobei dieser Test über eine Zeitdauer
von Tagen im laufenden Ovula-

tionszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit durchgeführt wird, die von einem einzelnen menschlichen Subjekt erhalten wurden, um eine erhöhte Konzentration des luteinisierenden Hormons (LH) nachzuweisen, die die Ovulation anzeigt, wobei zusätzlich über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit getestet wird, die von dem einzelnen menschlichen Subjekt erhalten wurden, um eine erhöhte Konzentration von Östradiol oder einem Metaboliten von diesem nachzuweisen, die die bevorstehende Ovulation anzeigt.

Der Test wird daher vorzugsweise über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit durchgeführt, die von dem einzelnen menschlichen Subjekt erhalten wurden, um eine erhöhte Konzentration von Östradiol oder einem Metaboliten von diesem nachzuweisen, die die bevorstehende Ovulation anzeigt. In dieser Ausführungsform der Erfindung ist es günstig und vorteilhaft, wenn das Östradiol oder ein Metabolit von diesem in den gleichen Körperflüssigkeitsproben nachgewiesen werden, wie sie in den LH-Tests verwendet wurden. Geeigneterweise wird ein einzelner Test verwendet, um sowohl LH als auch Ostradiol/Metabolit in einer einzelnen Körperflüssigkeitsprobe zu bestimmen.

Vorzugsweise wird eine erhöhte LH-Konzentration, die anscheinend die Ovulation anzeigt, mißachtet, bis eine erhöhte Konzentration von Östradiol oder eines Metaboliten von diesem in dem laufenden Zyklus nachgewiesen wurde.

Eine wichtige Ausführungsform der Erfindung ist ein Testkit, umfassend:

a) mindestens eine Testvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, die ein zur LH-Konzentration in einer Probe der Körperflüssigkeit proportionales auslesbares Signal bereitstellt,

b) mindestens eine Testvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, die ein zur Konzentration von Östradiol/Metabolit in einer Probe der Körperflüssigkeit proportionales auslesbares Signal bereitstellt,

c) ein elektronisches Überwachungsgerät, das Ausleseeinrichtungen zum Auslesen eines auslesbaren Signals aufweist und Computereinrichtungen beinhaltet, um die auslesbaren Signale auszuwerten und um daraus in Verbindung mit Daten aus vorherigen Tests von Körperflüssigkeiten festzustellen, ob die Ovulation im laufenden Zyklus in Kürze eintreten wird oder gerade eingetreten ist.

Vorzugsweise umfaßt das Testkit eine Vielzahl von Testvorrichtungen, von denen jede ein zur LH-Konzentration' proportionales auslesbares Signal und ein zur Östradiol/Metabolit-Konzentration proportionales auslesbares Signal in einer einzelnen Probe der Körperflüssigkeit bereitstellt.

In diesem Zusammenhang wird in bezug auf die Analytkonzentration oder dem mit der Konzentration verbundenen Testsignal, viel davon abhängen, auf welche Art der Assay zusammengestellt ist und wie das Signalauslesesystem angepaßt ist. Ein Ziel besteht darin, irreführende Information so weit wie möglich auszuschließen, die aus kleinen Tagesfluktuationen der LH-Konzentration hervorgehen, welche den großen mit der

Ovulation verbundenen Anstieg dieser Konzentration nicht anzeigen. Im allgemeinen sollten Abweichungen vom Schwellenwert von weniger als etwa 10% und vorzugsweise weniger als etwa 15% ignoriert werden. Wünschenswerterweise sollten das Testformat und die Auslesesysteme, die in dem Testkit zur Verwendung in der Erfindung ausgewählt wurden, einen Testsignalbereich ermöglichen, der hinreichend groß ist, um eine einfache Unterscheidung zwischen den mit solchen insignifikanten Fluktuationen verbundenen Signalen und größeren Änderungen, die klarerweise von klinischer Signifikanz sind, treffen zu können. Im speziellen haben wir herausgefunden, daß, wenn das Testsystem optische Transmission durch einen porösen Teststreifen verwendet, in dem das Signal durch spezifische Bindungen eines partikelmarkierten Reagenzes in einer Detektionszone erzeugt wird, eine Änderung der optischen Transmission von mindestens etwa 15% als potentiell signifikant in bezug auf die damit verbundene Konzentration von LH in einer getesteten Urinprobe angesehen werden kann.

9Q Im wesentlichen wird in dem angewandten Verfahren eine hohe LH-Konzentration nicht mit einer Anzeige einer Ovulation gleichgesetzt, bis ein angemessen erhöhter Gehalt an Östradiol oder seines Metaboliten bereits im Zyklus festgestellt wurde, oder gleichzeitig mit dem erhöhten LH-Gehalt festgestellt wird.

Um dies zu erleichtern, ist es notwendig, zu bestimmen, was einen angemessen erhöhten Gehalt an Östradiol oder seines Metaboliten darstellt. Dies kann auf mehr als eine Art erreicht werden. Eine Möglichkeit besteht darin, entweder aus Bevölkerungsstudien oder aus vorherigen Tests mit dem gleichen einzelnen Subjekt einen Schwellengehalt für den Analyten um die Zeit der Ovulation herum zu bestimmen. Dies kann einen

minimalen Gehalt oder eine minimale Intensität des mit dem Östradiol/Metaboliten verbundenen Testsignals definieren und es kann eine Algorithmusregel festgelegt werden, die darin besteht, daß das beobachtete Signal diesen Schwellenwert erreichen muß, bevor es als geeignet erhöht angesehen wird. Alternativ oder zusätzlich kann eine Basislinie für den Analyten früh im Zyklus und/oder aus Informationen von vorherigen Zyklen des gleichen Individuums festgelegt werden, und das Verhältnis des gegenwärtigen Signals zum Basisliniensignal kann als Anzeige für eine geeignet erhöhte Analytkonzentration verwendet werden. Das geeignete Verhältnis zwischen diesen Signalen kann aus früheren Erkenntnissen mit dem im Test stehenden Individuum festgelegt werden.

Nimmt man Östron-3-Glucuronid (E3G) als Beispiel für einen zu diesem Zweck geeigneten Analyten, so sollte das Verhältnis des Testsignals zum Basisliniensignal vorzugsweise kleiner als etwa 0,7 und insbesondere kleiner als etwa 0,65 sein. Dabei wird angenommen, daß das E3G durch eine kompetitive Reaktion nachgewiesen wird und daß die Intensität des Signals mit zunehmender E3G-Konzentration abnimmt.

Da das Hauptziel der vorliegenden Erfindung darin besteht, eine Empfängnis zu unterstützen, unterscheiden sich die an ein Testverfahren gestellten Anforderungen von solchen, die bei den vorherigen Vorschlägen gelten, mit dem Ziel, eine Empfängnis zu vermeiden. Wir glauben, daß der Anwender für eine wirksame Unterstützung der Empfängnis eine Ankündigung 1 bis 5 Tage vor der Ovulation benötigt. Wenn die Ovulation durch den Nachweis des LH-Anstiegs festgestellt ist, sollte dem Anwender 1 bis 5 Tage vor diesem Phänomen eine Ankündigung gegeben werden. In den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird diese Ankündigung durch

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Überwachen des E3G bereitgestellt. Der Zeitraum der Vorankündigung kann als eine "hohe Fruchtbarkeit" betrachtet werden. Diese geht dem Zeitraum der "höchsten Fruchtbarkeit" voraus, die mit der eigentlichen Ovulation auftritt. Es wird daher angenommen, daß im menschlichen Ovulationszyklus das Gesamtintervall, das den Status hoher und höchster Fruchtbarkeit einschließt, wesentlich kürzer ist, als der "sichere Zeitraum", der bei einem Überwachungssystem benötigt würde, und dessen Ziel ein Verhindern einer Empfängnis ist. Die Anforderung der vorliegenden Erfindung legt fest, daß der Anstieg der E3G-Konzentration, der als Auslöser zur Initiierung der Phase hoher Fruchtbarkeit verwendet wird, größer ist als der, der zur Initiierung einer für die Empfängnisverhütung sicheren Phase benötigt würde.

Für die vorliegenden Zwecke besteht ein angemessener Weg zur Festlegung einer E3G-Basislinie im menschlichen Ovulationszyklus darin, die E3G-Konzentration z.B. im Urin am Tag 6 oder etwa am Tag 6 des Zyklus zu messen. Wenn gewünscht, kann diese Basislinie in jedem nachfolgenden Zyklus neu festgesetzt werden, indem man zu diesem frühen Zeitpunkt weiter testet. Wir haben jedoch festgestellt, daß sobald eine Basislinie für einen spezifischen Anwender festgesetzt wurde, es im allgemeinen nicht notwendig ist, diesen Teil in jedem Zyklus zu wiederholen. Daher kann in nachfolgenden Zyklen jede E3G-Messung mit der vorhergehend festgelegten Basislinie abgeglichen werden, um zu bestimmen, ob ein zum Auslösen des Status hoher Fruchtbarkeit notwendiger signifikanter Anstieg der E3G-Konzentration im laufenden Zyklus erreicht wurde.

Wenn die Messung von LH zur genauen Festlegung der Ovulation verwendet wird, kann diese ebenfalls mit der Basislinienkonzentration abgeglichen werden. Wir bevorzugen für LH

jedoch einem kontinuierlichen Test (während des geeigneten Testintervalls in jedem Zyklus), in dem die Änderungen in der LH-Konzentration auf einer fortlaufenden Basis berechnet werden, z.B. unter Verwendung einer Berechnung nach CUSUM-Stil. Falls, wie oben ausgeführt, die Testvorgaben kein Festlegen einer E3G-Basislinie in jedem nachfolgenden Zyklus vorschreiben, kann es unnötig sein, zu dem frühen Zeitpunkt um etwa Tag 6 herum in den nachfolgenden Zyklen mit dem Testen zu beginnen. Der Tag des Testbeginns kann auf einen Tage rückbezogen werden, der in einem festgesetztem Intervall vor dem typischen abgezählten Tag liegt, an dem Ovulation (z.B. LH-Anstieg) in einem oder mehreren vorhergehenden Zyklen aufgezeichnet wurde.

Bei erneuter Verwendung der Messung von E3G und LH im menschlichen Ovulationszyklus als Beispiel können wir sagen, daß der Basisliniengehalt von E3G in einem typischen Individuum wahrscheinlich im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 ng/ml Urin liegt. Abhängig von dem eigentlichen Basisliniensignal für das jeweilige Individuum kann der Auslöser für den Eintritt in die Phase des hohen Fruchtbarkeitsstatus bei einer E3G-Konzentration von etwa 20 bis etwa 40 ng/ml Urin auftreten. Typischerweise sollte das Verhältnis zwischen der Basislinienkonzentration und der Auslösekonzentration bei mindestens etwa 2,5 und bevorzugt bei mindestens etwa 3 liegen.

Für LH liegt der Auslösepunkt zur Identifizierung der höchsten Fruchtbarkeit wahrscheinlich im Bereich von etwa 35 bis etwa 45 mlU/ml Urin (IU = international units) .
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Eine bevorzugte Regel zum Auffinden des Tages des Testbeginns im Zyklus besteht darin, daß dieser eine festgesetzte Anzahl von Tagen vor dem durchschnittlichen numerischen Tag

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in einem oder mehreren vorhergehenden Zyklen liegt, an dem der LH-Anstieg/das LH-Maximum nachgewiesen wurde. Vorzugsweise ist dies mindestens 6, aber vorzugsweise nicht mehr als 9 Tage vor dem durchschnittlichen Tag des LH-Anstieges, insbesondere etwa 7 Tage vor diesem. Vorzugsweise werden bis etwa 6 vorhergehende Zyklen in dem gleichen Individuum verwendet, um den vorhergehenden Zeitraum betreffende Daten des Tages des LH-Anstiegs/LH-Maximums hierfür bereitzustellen. Dies kann Zyklen einschließen, in denen kein LH-Anstieg festgestellt wurde. Für solche Zyklen kann gegebenenfalls ein nominaler LH-Anstiegs-/LH-Maximumstag aufgefunden werden, wenn die Zykluslänge typischerweise von "normaler" Dauer ist, das heißt etwa 23 bis etwa 37 Tage.

Um den LH-Anstiegs-/Maxinaumstag in jedem vorgegebenen Zyklus aufzufinden, kann ein dieses Ereignis anzeigendes LH-Signal aus Bevölkerungsstudien oder aus vorhergehend von dem Individuum herrührenden Informationen ermittelt werden. Dies kann einen minimalen Signalpegel festsetzen, unter dem der LH-Anstieg/das LH-Maximum nicht angezeigt wird. Ein alternativer oder ergänzender Ansatz besteht in der Beobachtung des zunehmenden Anstiegs der LH-Konzentration während der ersten Hälfte des Zyklus und im Nachweis eines signifikanten Anstiegs der LH-Konzentration über einen kumulativen Durchschnitt. Ein plötzlicher Anstieg in der nachgewiesenen LH-Konzentration, gegebenenfalls gekoppelt mit einem minimalen Signalpegel, wie gerade beschrieben, kann zusammen verwendet werden, um einen klaren Beleg für die Ovulation zu erhalten. Durch Anpassen des erfindungsgemäßen Verfahrens, in dem LH und E3G gleichzeitig unter Verwendung einer Reihe von Tests im Zyklus nachgewiesen werden, ist es vorgesehen, daß 10 oder mehr Tests in jedem. Zyklus benötigt werden. Die Testvorgaben können jedoch flexibel sein. Es ist vorgesehen, daß das

im Rahmen der Erfindung angewandte Verfahren eine Vorankündigung von mindestens einem Tag und im allgemeinen mehr als 1 Tag vor dem LH-Anstieg/Maximum ermöglicht. Die Wahrscheinlichkeit, eine Empfängnis zu erzielen, kann daher erhöht werden.

Eine fakultative Optimierung des im Rahmen der Erfindung angewandten Verfahrens besteht darin, den Test über das Ende des Zyklus hinaus
fortzusetzen, um zu bestimmen, ob eine Empfängnis aufgetreten ist. Ein in den elektronischen Speicher der Überwachungsvorrichtung eingebauter Kalender kann festlegen, wann bei dem getesteten Individuum ein normaler Zyklus erwartungsgemäß beendet wäre. Falls der nächste Zyklus verspätet auftritt, kann dies ein Hinweis auf eine Schwangerschaft sein. Testvorrichtungen zum Nachweis von hCG können verwendet werden, um die Schwangerschaft zu bestätigen.

Obgleich wir die Verwendung von LH als Indikator der Ovulation bevorzugen, ist es auch möglich, andere Analyten zu verwenden, insbesondere Pregnan-3-Glucuronid (P3G) als ein Indikator dafür, daß die Ovulation stattgefunden hat. Im allgemeinen sollte dies (falls überhaupt) nur verwendet werden, um die Anzeige zu bestätigen, die bereits durch ein LH-Testergebnis geliefert wurde.

Innerhalb des allgemeinen Umfanges der Erfindung kann eine Vielzahl von Strategien übernommen werden, um einen maximalen Nutzen aus der Information bezüglich der LH-Konzentration und anderer erhaltener Daten zu ziehen,

Die Testzeitspanne während des Zyklus kann verhältnismäßig beschränkt sein. Z.B. kann sie über eine Zeitdauer von Tagen, beginnend mit dem frühesten numerischen Tag in einem oder mehreren vorherigen Zyklen, an dem der LH-Sprung oder

die LH-Spitze nachgewiesen wurde oder von einem durchschnittlichen Tag des LH-Sprungs an erfolgen. Alternativ kann sie an einem definierten Routinetag, z.B. Tag 6 in jedem Zyklus, beginnen. Es kann vom Beginn jedes Zyklus an und in der Tat während aller Zyklen jedoch kontinuierlich getestet werden, wenn gewünscht. Während des gewählten Testintervalls sollten mindestens alle 48 Stunden Tests durchgeführt werden, aber üblicherweise nicht häufiger als einmal in zwölf Stunden. Ein täglicher Test ist im allgemeinen am bequemsten. Dieser kann jeden Tag zur gleichen Zeit durchgeführt werden, um eine Routine zu entwickeln, die für den Anwender bequem ist.

Teststrategien zur exakten Bestimmung eines signifikanten Anstiegs der Urinkonzentration von E3G werden z.B. in der EP-A-706 346 beschrieben. Z.B. kann ein Schwellenwert der E3G-Konzentration früh im Zyklus festgelegt werden, wie durch einen Test am oder etwa am Tag 6 des Zyklus und anschließend kann der tägliche E3G-Test mit diesem Schwellenwert verglichen werden, um zu ermitteln, ob ein signifikanter Anstieg in der E3G-Konzentration auftritt und daher erwartet werden kann, daß die LH-Konzentration innerhalb der nächsten paar Tage ansteigt. Alternativ kann ein Anstieg der E3G-Konzentration unter Verwendung von CUSUM-Techniken berechnet werden.

Als wünschenswertes fakultatives Merkmal schließt das elektronische Überwachungsgerät Schnittstelleneinrichtungen ein, um mit Einrichtungen zur elektronischen Übertragung von Daten zu kommunizieren, wie einer Smartcard oder einer Floppydisk. Die Einrichtung zur Datenübertragung wird verwendet, um Informationen auf eine Computereinrichtung, wie einen PC, zu übertragen. Dies kann zuhause erfolgen, um dem Anwender verstehen zu helfen, was das Überwachungsgerät aufzeichnet. Üblicherweise kann solch eine Einrichtung zur elektronischen

Übertragung von Daten verwendet werden, um Information aus der Heimanwendung an im Gesundheitswesen Tätige zu übermitteln, z.B. in einer Klinik für Familienplanung. Die in dem elektronischen Überwachungsgerät gespeicherten Patienteninformationen können durch Computereinrichtungen, wie einen PC in der Klinik, verarbeitet werden, um dem im Gesundheitswesen Tätigen eine Aufzeichnung der vorhergehenden Ovulationszyklen des Patienten zur Verfügung zu stellen. Dies kann die Bereitstellung einer geeigneten medizinischen Beratung oder Versorgung erleichtern. Es kann ebenso verwendet werden, um den Algorithmus oder den Datenspeicher im Überwachungsgerät zu ändern oder zu ergänzen.

Die Smartcard wirkt mit dem elektronischen Überwachungsgerät zusammen. Im Rahmen der Erfindung wird der Ausdruck "Smartcard" so verwendet, daß damit, zumindest, eine Halbleiterspeichervorrichtung gemeint ist. Diese Karten sind unbeschrieben von mehreren Herstellern kommerziell erhältlich. Viele haben beispielsweise ein physikalisches Standardformat, das man als "ISO-Format" bezeichnet. Eine typische Karte enthält einen nichtflüchtigen Speicher, d.h. die Karte muß keine Stromquelle aufweisen. Die Karte weist daher einen einfachen Speicher auf und muß im allgemeinen codiert werden, um in einer bestimmten Art und Weise zu arbeiten. Die zum Codieren solcher Karten notwendigen Verfahren sind inzwischen Routine. Das Codieren ermöglicht dem Überwachungsgerät, die Funktion oder den Zweck der Karte zu erkennen. Für die Zwecke der Erfindung kann die Speicherkapazität recht klein sein, z.B. nur einige hundert Bytes, aber unbeschriebene Karten sind mit Kapazitäten von vielen Megabytes erhältlich, und solche können verwendet werden, wenn dies gewünscht wird. Eine Karte mit einem nichtflüchtigen 512-Byte-Speicher, zugänglich durch ein I2C-Protokoll, ist, nur um erneut ein Beispiel zu nennen,

sehr geeignet. Im allgemeinen ist eine typische Karte, wie sie vom Hersteller geliefert wird, als simple Datenkarte am besten verwendbar. Um die Funktion der Karte zu verändern, sollte diese initialisiert werden. Geeignete Codierungsverfahren sind Routine und in keiner Weise entscheidend für die Erfindung.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann eine solche Karte für mehrere verschiedene Zwecke verwendet werden.

In einer ersten Ausführungsform kann die Karte als Einrichtung zum Übertragen von gespeicherten Daten vom elektronischen Überwachungsgerät auf eine andere Vorrichtung, wie einen Computer (PC) im Büro des im Gesundheitswesen Tätigen, dienen. Nach dem Einschieben der Karte in den Aufnahmeschlitz oder andere Schnittstelleneinrichtungen des Überwachungsgeräts kann die Karte intern im Speicher des Überwachungsgeräts gespeicherte Daten aufzeichnen. Gegebenenfalls kann die Karte ebenso Daten auf das Überwachungsgerät übertragen.

Die Daten, die auf die Karte übertragen wurden, können vom Anwender für Backup-Zwecke zurückbehalten werden oder von einem im Gesundheitswesen Tätigen verwendet werden.

In einer weiteren Ausführungsform wird die Karte verwendet, um ein oder mehrere Ereignisse im Zyklus aufzuzeichnen. Die Karte wird vom Anwender mit der Schnittstelle des Überwachungsgerätes verbunden, um das Ereignis auf der gleichen Zeitskala festzuhalten wie die im Überwachungsgerät gespeicherte Information des Analytentests. Die Karte wird die Uhrzeit oder den Kalendertag jedesmal festlegen, wenn sie mit der Schnittstelle des Überwachungsgerätes verbunden wird. Auf der Ereigniskarte festgehaltene Daten können durch geeignete Computersoftware analysiert werden, und falls notwendig, mit

den Testinformationen korreliert werden, die aus dem Speicher des Überwachungsgerätes durch die Datenkarte, wie oben beschrieben, heruntergeladen werden. Typische Ereignisse, für die eine bezeichnete Karte normalerweise benötigt wird, beinhalten die Zeitplanung für Geschlechtsverkehr, Patientensymptome oder die Zeitplanung für therapeutische Verabreichungen.

In einer anderen Ausfuhrungsform wird eine Karte als statische Meßkarte verwendet, die einem zusätzlichen unterschiedlichen Test zugeordnet ist, der nicht Teil des normalen Testablaufs ist, für den das Überwachungsgerät eingerichtet ist. Die statische Meßkarte wird mit der Schnittstelle des Überwachungsgerätes verbunden, der zugeordnete spezielle Test wird durchgeführt (im allgemeinen unter Verwendung einer anderen Testvorrichtung), und das Testergebnis wird auf der Karte aufgezeichnet. Gegebenenfalls kann das Testergebnis auf der visuellen Anzeige des Überwachungsgerätes erscheinen, aber für gewöhnlich ohne die normalen Funktionen des Überwachungsgerätes zu beeinflussen. Beispiele für im Rahmen der Erfindung verwendbare zusätzliche Tests sind Tests auf die Gegenwart oder Konzentration eines oder mehrerer anderer Analyten in der Körperflüssigkeit. Typische Analyte sind das humane chorionische Gonadotropin (hCG), das mit einer Schwangerschaft zusammenhängt, das Pregnandiol-3-Glucuronid (P3G) und das Follikel stimulierende Hormon (FSH).

Ein wichtiger anwendungstechnischer Aspekt der Erfindung ist daher ein Verfahren
des Patientenmanagements, bei dem der Patient (normalerweise zuhause) Informationen bezüglich des Ovulationszyklus, wie vorher in der Beschreibung erläutert, unter Verwendung eines Überwachungsgeräts und eines oder mehrerer Tastvorrichtungen testet und aufzeichnet und Daten (entweder abgespeicherte Daten und/oder Daten bezüglich der Zeitplanung für

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Ereignisse und/oder statische Testdaten) auf eine oder mehrere Einrichtungen zur Datenübertragung lädt, die verwendet werden, um die gespeicherten Informationen auf eine Softwareeinrichtung (wie einen PC), die von einem im Gesundheitswesen Tätigen bedient wird, zu übertragen. Der im Gesundheitswesen Tätige berät den Patienten auf Grundlage der übertragenen Informationen. Typischerweise kann die Beratung die Zeitplanung für Geschlechtsverkehr, um eine maximale Chance für eine Empfängnis zu erzielen, betreffen oder die Verordnung einer Therapie und/oder einer Änderung im Lebensstil, um die Chancen einer Empfängnis zu erhöhen oder um gesundheitliche Probleme oder Zustände, die durch die übertragenen Daten offenbart wurden, zu lindern oder zu regulieren.

Ausschließlich als ein Beispiel wird nun eine spezifische Ausführungsform eines Überwachungsgeräts und der Testvorrichtung, die bei Ausführung der Erfindung verwendbar sind, im Detail anhand der Figuren 1 bis 12 der beiliegenden Zeichnung beschrieben. Die Zeichnung dient ausschließlich dem Zweck einer allgemeinen Erläuterung und ist nicht maßstabsgerecht. Der Leser der Beschreibung sollte auch von dem technischen Inhalt der WO 95/13531 Kenntnis nehmen, die Beispiele für die Art und Weise bereitstellt, in der die Testvorrichtung ein auslesbares Assaysignal erzeugen kann, und einen Mechanismus, durch den die Auslesevorrichtung dieses Signal ausliest und auswertet und Informationen für den Anwender bereitstellt. Eine optimierte Kombination von Testvorrichtung/Ausleser wird im Detail auch in der EP-A-833 145 beschrieben.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Figur la stellt eine allgemeine Ansicht der oberen Fläche einer erfindungsgemäßen elektronischen Überwachungs- oder

Auslesevorrichtung dar, wie sie von vorne gesehen wird, wobei die hauptsächlichen für den Anwender spezifischen Merkmale der Vorrichtung gezeigt werden.

Figur Ib stellt eine allgemeine Ansicht der oberen Fläche derselben Vorrichtung dar, aber von hinten gesehen.

Figur 2 stellt eine Draufsicht auf einen Teil der in den Figuren la und Ib zu sehenden Vorrichtung dar, wobei ein Schlitz für die Aufname einer Assayvorrichtung im Detail gezeigt wird.

Figur 3 ist ein Teilquerschnitt der Auslesevorrichtung, von der Längsachse des Schlitzes aus gesehen, wobei die hintere Wand des Schlitzes gezeigt wird.

Figur 4 ist ein Teilquerschnitt der Auslesevorrichtung, erneut von der Längsachse des Schlitzes aus gesehen, aber in die andere Richtung, wobei die gegenüberliegende Wand des Schlitzes gezeigt wird.

Figur 5 ist ein Teilaufriß, gesehen vom rechten Ende aus in den Schlitz und entlang des Schlitzes.

Figur 6 ist eine allgemeine Ansicht einer Assayvorrichtung, wie sie vom Anwender in einer für das Einführen in die Auslesevorrichtung geeigneten Orientierung gehalten wird.

Figur 7 ist eine allgemeine Ansicht der gegenüberliegenden Seite der Assayvorrichtung.

Figur 8 ist ein Teilquerschnitt der Auslesevorrichtung und der Assayvorrichtung während des Einführens im Aufriß, gesehen von der Vorderseite der Auslesevorrichtung.

Figur 9 ist eine Draufsicht auf den Schlitz mit der korrekt darin eingeführten Assayvorrichtung, teilweise im Querschnitt und teilweise weggebrochen.

Figur 10 ist eine vergrößerte Draufsicht des schalterbetätigenden Mechanismus der Auslesevorrichtung, teilweise im Querschnitt.

Figur 11 zeigt eine Auswahl an visuellen Symbolen, die von der Auslesevorrichtung gezeigt werden können.
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Die Figuren 12a bis 12c zeigen Stufen in einer variablen Anzeige, die relative Fruchtbarkeit anzeigen.

Figur 13 stellt einen Teststreifen dar, der einen Teil der in Figur 6 zu sehenden Assayvorrichtung bildet.

Detaillierte Beschreibung der Zeichnung

In Figur la umfaßt die Auslesevorrichtung einen im wesentlichen abgeflachten ovalen Körper 100. Die allgemeine Form und die Proportionen des Körpers sind hauptsächlich ästhetischer Natur und haben keine Auswirkung auf die vorliegende Erfindung. Gegebenenfalls kann die Vorrichtung mit einem Deckel versehen sein (nicht gezeigt). Wie gezeigt weist der Körper 100 eine Vorderkante 101, eine Hinterkante 102 sowie eine linke und rechte Kante 103 bzw. 104 auf. Die obere Oberfläche 105 des Körpers 100 wird in eine linke aufgerissene Region 106 mit einem leicht gewölbten Front-zu-Rück-Querschnitt und einem rechten Teil 107, der eine flache Oberfläche oder Ebene 108 von geringerer Erhebung als der linke Teil 107 aufweist, geteilt.. Zur hinteren Kante 102 der Oberfläche 108 hin befinden sich einige Bedienungsmerkmale, die für den Anwender wichtig sind. Diese beinhalten ein Anzeigefeld 109, das als abgerundete rechteckige Form gezeigt ist, obwohl dies nicht entscheidend ist. Eine Drucktaste 110 ist angrenzend an die rechte Kante 104 angebracht. Die Taste 110 kann eine Einrichtung darstellen, durch die der Anwender der Vorrichtung signalisieren kann, daß ein Ovulationszyklus begonnen hat, üblicherweise der Beginn der Menstruation. Die Gesamtform des Körpers 100 kann gegebenenfalls eine oder mehrere Einbuchtungen oder Kuppen aufweisen, dargestellt durch die Positionen 111 und 112, um bei der Vorrichtung eine ästhetische Erscheinung vorzusehen oder sie für eine handgehaltene Vorrichtung ergonomisch attraktiver zu gestalten. Es ist vorgesehen, daß die Vorrichtung vom Anwender in der linken Hand gehalten werden kann, und um dies zu erleichtern, kann sie mit einer optionalen Vertiefung, dargestellt durch die Position 113, in der oberen linken Region 106 versehen werden, die als Daumengriff dient. Diese ästhetischen Merk-

male sind in keiner Weise entscheidend für die Erfindung. Links an der Oberfläche 108 ist eine geneigte Fläche 114, die die Oberfläche 108 mit der erhöhten Region 106 verbindet. Von dem Zentrum der Fläche 114 erstreckt sich ein Aufnähmeschlitz 115 horizontal zu der linken Kante 103 der Vorrichtung. Der Schlitz 115 erstreckt sich beinahe so weit wie die linke Kante 103 und schließt unter einer kleinen Kappe 117 ab, die in den erhöhten Teil 106 der Vorrichtung geformt ist. In Figur la kann die hintere Wand 118 des Schlitzes 115 gesehen werden, und sie zeigt einen schalterauslösenden Mechanismus 119, der das Auslesen einer Assayvorrichtung (nicht gezeigt) einleitet, wenn diese in den Schlitz eingeführt wird, und auch eine rechteckige Abdeckung 120 eines Auslesesystems (innerhalb des Körpers der Auslesevorrichtung verborgen), um Informationen aus einer eingeführten Assayvorrichtung zu erhalten. Der Schalter 119 ist anhand der Figuren 3, 9 und 10 detaillierter beschrieben. Die Oberfläche 108 erstreckt sich bis in den Schlitz. Andere in Figur la sichtbare Merkmale des Schlitzes bestehen darin, daß er über den Großteil seiner Länge im wesentlichen parallele Seiten aufweist, aber eine Region 126 der näherliegenden Fläche ist leicht nach innen geneigt, wenn sie der Kappe näherkommt. An dem anderen, offenen Ende 122 des Schlitzes befindet sich eine sich nach vorne ausdehnende Lippe 127 an der oberen Kante 128 der hinteren Wand 118. Der Schlitz ist an seinem offenen Ende 122 am breitesten, da sowohl die vordere Wand als auch die hintere Wand in den Regionen 129 bzw. 130 nach außen treten.

In Figur Ib befinden sich in der vorderen Wand 126 des Schlitzes 115 zwei hervortretende unter Federspannung stehende Tasten 140 und 141, wobei eine (140) sich direkt gegenüber dem Steuerschalter 119 befindet und die andere (141) sich nahe der Mündung 122 des Schlitzes befindet, gegenüber

der Lippe 127, die sich von der Rückwand 118 aus ausdehnt. Horizontal zwischen den beiden Tasten gelegen ist eine rechteckige Aussparung 142, hinter der ein Beleuchtungssystem (nicht gezeigt) liegt, das einen Teil des Assay-Auslese-Mechanismus bildet. Die Aussparung 142 ist direkt gegenüber der hervortretenden Abdeckung 120 des Auslesesystems in der gegenüberliegenden Wand des Schlitzes gelegen. Wie in dieser Rückansicht gezeigt, beinhaltet die Vorrichtung auch eine Drucktaste 143, die in der Kante 103 der Vorrichtung angeordnet ist, die in einfacher Weise durch die linke Hand des Anwenders betätigt werden kann, wenn dieser die Vorrichtung hält. Taste 143 ist ein An-/Ausschalter für die Vorrichtung. Die Kante 102 der an die Vorrichtung angrenzenden angehobenen Region 106 umfaßt einen horizontalen Schlitz 144, um eine Smartcard oder dergleichen (nicht gezeigt) aufzunehmen.

In Figur 2 können die Merkmale des Schlitzes 115 deutlicher gesehen werden. Zusätzliche in Figur 2 sichtbare Merkmale bestehen darin, daß sich die rechteckige Abdeckung 120 für das Auslesesystem von der Rückwand 118 des Schlitzes 115 nach außen erstreckt und stark abgeschrägte Kanten 200 aufweist. Die Taste 141 hat eine abgeschrägte Fläche 201, die an die Mündung des Schlitzes angrenzt.

Figur 3 zeigt die Rückwand 118 des Schlitzes 115. Die Schalterbetätigung 119 ist in drei Komponenten geteilt. Die Gesamtform ist kreisförmig, aber sie weist einen diagonalen zentralen Teil 300 auf, der sich über die gesamte Breite der Betätigung erstreckt, und zwei bogenförmige Teile, 301 und 302, einen an jeder Seite der Diagonalen. Die bogenförmigen Teile sind fixiert, aber der zentrale diagonale Teil ist nach innen drückbar, um das Auslesen durch die Vorrichtung zu steuern. Figur 3 zeigt auch, daß sich eine Region 303 des

flachen Bodens 131 des Schlitzes, an die Kappe 117 angrenzend, stark nach oben neigt, um die Endwand 304 des Schlitzes unter der Kappe zu treffen.

Figur 4 zeigt die gegenüberliegende Wand 126 des Schlitzes 115, einschließlich der beiden unter Federspannung stehenden Tasten 140 und 141. Taste 141 grenzt an die Mündung 122 des Schlitzes an und ist von asymmetrischer Form, und ihre Oberseite 400 ist nach unten abgeschrägt. Die nach oben geneigte Region 303 des Bodens 131 des Schlitzes kann unter der Kappe 117 gesehen werden.

Die Ansicht entlang Schlitz 115, wie in Figur 5 zu sehen, zeigt, daß die Unterseite 500 der hervortretenden Lippe eine konvex gewölbte Oberfläche aufweist. Andere in Figur 5 zu sehenden Merkmale sind die abgeschrägte Drucktaste 141, die hervortretende Abdeckung 120 des Auslesesystems, die Kappe 117 am entfernten Ende des Schlitzes und der sich nach oben wölbende Boden 303 unter der Kappe.

Figur 6 zeigt eine Assayvorrichtung, die einen länglichen Körper 600 und eine entfernbare Abdeckung 601 aufweist. Der linke Teil 602 (wie in Figur 6 zu sehen) des Körpers 600 weist einen schmaleren Querschnitt auf als der Hauptteil 603 und ist an seinem äußersten linken Ende 604 stark abgeschrägt. Diese Abschrägung resultiert aus:

a) der Abschrägung der Frontfläche 605 der Vorrichtung gegen das linke Ende hin und

b) der starken Biegung der unteren Oberfläche 606 am linken Ende nach oben.

In der Frontfläche 605 des schmaleren Teils 602 des Körpers gibt es ein langes rechteckiges Fenster 607, das gebogene Seiten 608 aufweist, die sich in den Formkörper ausdehnen. Dieses Fenster zeigt einen Assaystreifen 609 innerhalb der Vorrichtung und, wie gezeigt, umfaßt dieser zwei Assayergebniszonen 610 und 611.

In Figur 7, die die gegenüberliegende Seite der Assayvorrichtung zeigt, schließt die gegenüberliegende Fläche 700 des schmaleren Teils 602 des Körpers auch ein im Körper abgesetztes rechteckiges Fenster 701 ein. Dieses Fenster zeigt ebenfalls den Streifen 609 und die gleichen Detektionszonen 610 und 611, wie sie durch das andere Fenster zu sehen sind. In dieser gleichen Fläche der Vorrichtung befinden sich zwischen Fenster 701 und der äußersten Spitze 702 ein Paar bogenförmige Vertiefungen 703 und 704, die durch einen diagonalen Teil 705 getrennt werden, der mit der verbleibenden Oberfläche der Vorrichtung an diesem Punkt bündig ist.

Figur 8 zeigt die in die Auslesevorrichtung eingeführte Assayvorrichtung 600. Die Spitze 702 des Assayvorrichtungskörpers wurde unter der Kappe 117 plaziert, und etwa am Mittelpunkt des schmaleren Teils 602 des Körpers steht sie in Kontakt mit und ruht auf dem oberen Teil der Drucktaste 140, obwohl dies nicht in dieser Zeichnung zu sehen ist. Dies ist eine stabile Position, und es erfordert Fingerdruck nach unten durch den Anwender auf den Körper 603 und/oder die Abdeckung 601 der Vorrichtung, um die Vorrichtung gegen den Widerstand, der durch die Drucktaste 141 erzeugt wird, die durch eine solche Bewegung verschoben würde, in eine stärker horizontale Orientierung innerhalb des Schlitzes zu drücken. Diese Zeichnung zeigt ebenfalls, in durchbrochenen Linien, die Position, die die Assayvorrichtung einnehmen muß, wenn

sie für ein genaues Auslesen korrekt in die Auslesevorrichtung eingeführt ist. Diese korrekte Position erfordert, daß die Assayvorrichtung genau horizontal (relativ zum Boden der Auslesevorrichtung) ist, mit der Spitze 702 vollständig unter der Kappe 117. Es kann ebenfalls erkannt werden, daß der nach oben gewölbte Teil 606 der Spitze 702 der Assayvorrichtung der nach oben gerichteten Wölbung 303 im Boden des Schlitzes unter der Kappe angepaßt ist. Wenn die Assayvorrichtung korrekt in den Schlitz eingeführt ist, wird der breitere Teil 603 des Körpers fest unter der hervortretenden Lippe 127 der Rückwand 118 des Schlitzes gehalten.

In Figur 9 ist die korrekt eingeführte Assayvorrichtung durch eine Kombination von Merkmalen an Ort und Stelle festgehalten. Sie wird durch den Druck der beiden Drucktasten 140 und 141 gegen die hintere Wand 118 des Schlitzes gepreßt. Die hervortretende Abdeckung 120 des Auslesesystems paßt genau in die Fenstervertiefung 701 in dem Körper der Assayvorrichtung. Die fixierten bogenförmigen Teile 301 und 302 des Schalterbetätigers passen genau in die bogenförmigen Vertiefungen 703 und 704 im Körper der Assayvorrichtung, und der zentrale diagonale Teil 300 des Schalters wird durch den diagonalen Teilkörper 705 zwischen die beiden Vertiefungen herunter gedrückt. Niederdrücken des Teils 300 des Schalterbetätigers verursacht das Auslesen der Assayvorrichtung durch einen Mechanismus, der unten anhand Figur 10 beschrieben wird. Das Ziel besteht darin, eine einzige dreidimensionale Position herzustellen, in der der Schaltungsbetätiger durch die aufgenommene Assayvorrichtung betätigt wird. Die Positionen der Kappe 117 und der hervortretenden Lippe 127 sind in durchbrochenen Linien gezeigt. Der breitere Teil 603 des Körpers der Assayvorrichtung ist innerhalb der nach außen konisch erweiterten Mündung des Schlitzes untergebracht.

Andere in Figur 9 gezeigte Merkmale sind ein Beleuchtungssystem 900 hinter einem optischen Diffusor 901 in der vorderen Wand 126 des Schlitzes und eine Reihe von optischen Sensoren 902 hinter der Abdeckung 120 an der Rückwand 118 des Schlitzes. Diese Merkmale sind in einfacher Weise diagrammartig dargestellt, da sie für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend sind. Geeignete Beispiele solcher Merkmale sind in der WO 95/13531 beschrieben.

In dem Teilquerschnitt der Assayvorrichtung gezeigte Merkmale sind der Assaystreifen 609, der auf jeder Seite mit einer transparenten Kunststoffschicht 903 und 904 beschichtet ist, sowie die beiden Detektionszonen 610 und 611 im Streifen und ein Stift 905 im Formkörper der Assayvorrichtung, der sich durch den Assaystreifen und die abdeckenden Schichten erstreckt, um während der Herstellung der Vorrichtung eine Einrichtung zur exakten Positionierung der beiden Detektionszonen bereitzustellen. Beispiele für solche Merkmale sind auch vollständig in der WO 95/13531 beschrieben.

Figur 10 zeigt den schalterauslösenden Mechanismus der Auslesevorrichtung stärker detailliert. Der eigentliche Schalter 1000, der mit dem elektronischen Prozessor innerhalb der Auslesevorrichtung verbunden ist, liegt selbst im Inneren der Vorrichtung, d.h. Körper 100, und ist in den vorhergehenden Zeichnungen nur in dem Teilwegbruch von Figur 9 sichtbar. Die eigentliche Einheit 119, die auf der Rückfläche des Schlitzes sichtbar ist, ist eine separate mechanische Konstruktion, die während des Gebrauchs mit dem Schalter 1000 in Kontakt steht und diesen betätigt. Wie in Figur 10 gezeigt, ist der Schalter 1000 auf einer gedruckten Schaltplatte 1001

angebracht. Auf der Rückseite der Schaltplatte 1001 befinden sich zwei Schaltkontakte 1002 und 1003.

Die mechanische Konstruktion, die mit einer korrekt eingeführten Testvorrichtung in Wechselwirkung tritt, liegt in der hinteren Wand des Schlitzes. Wie. bereits beschrieben, weist der Mechanismus zwei äußere fixierte Teile 301 und 302 auf sowie einen zentralen beweglichen Teil 300, der nach innen verschoben wird, wenn die Testvorrichtung korrekt eingeführt ist. Wie in Figur 10 gezeigt, weist der bewegliche Teil 300 des Betätigungsmechanismus eine hohle Welle 1004 auf, die zwischen den beiden fixierten Teilen des Mechanismus gelagert ist, und er bildet ein frei gleitendes Lager zwischen 301 und 302. Ein mit Gewinde versehener Durchgang 1005 erstreckt sich axial durch die gesamte Welle und greift in eine lange Gewindeschraube 1006, die in der Welle gehalten wird. Die Welle erstreckt sich über die innere Fläche 1007 der Schlitzwand hinaus und schließt in einem Flansch 1008 ab. Die Breite des geflanschten Teiles der Welle übersteigt die Breite des Kanals zwischen den beiden fixierten Teilen des Mechanismus, der den Hauptteil der Säule aufnimmt. Eine Lücke 1009 besteht zwischen dem Flansch und der Wand des Schlitzes, und innerhalb dieser Lücke befindet sich eine spiralförmige Feder 1010, deren Enden an den Flansch und an die innere Wandfläche stoßen. Die Feder 1010 dient dazu, die Position der Welle unter leichte Vorspannung zu setzen, so daß das Ende 1011 der Schraube gegen den Schalter stößt, wenn der Mechanismus in seiner Ruheposition ist, wie es in Figur 10 gezeigt wird. Die Kraft der Feder 1010 ist geringer als die Kraft, die benötigt wird, um den Schalter zu betätigen. Die Gewindeschraube 1006 erstreckt sich über den Flansch 1008 hinaus. Während der Herstellung der Auslesevorrichtung kann die Schraube 1006 so justiert werden, daß die äußere

Oberfläche der zentralen Welle 300 um einen Abstand A von den Spitzen der fixierten Teile 301 und 302 entfernt ist, wenn im Schalter ein Kontakt hergestellt wird. Eine Steuerung dieser Justierung bei der Herstellung kann durch Abtasten der Schaltkontakte erreicht werden.

Bei der empfohlenen Art des Einführens der Testvorrichtung in die Auslesevorrichtung, wie allgemein in Figur 8 dargestellt, wird der "Vorsprung" der Assayvorrichtung unterhalb der Kappe 117 plaziert, und Fingerdruck zwingt die Assayvorrichtung nach unten, wobei sie gegen den Drehpunkt ausschwenkt, der durch die Lippe der Kappe gebildet wird, und an den vielen Strukturen vorbei "einschnappt", die von beiden Wänden in den Hohlraum des Schlitzes hervortreten. Die hervortretende Abdeckung 120 und in geringerem Ausmaß die fixierten Teile des Betätigungsschalters und die hervortretende Lippe 127 dienen als Nocken, die den Körper der Vorrichtung weg von der Rückwand und zu den beiden Drucktasten hin bewegen. Während die Assayvorrichtung nach unten gedreht wird und die hervortretende Abdeckung und die fixierten Teile des Betätigungsschalters beginnen, mit ihren entsprechenden Vertiefungen mit dem Körper der Assayvorrichtung in Eingriff zu treten, zwingt der durch die Drucktasten erzeugte Druck die Assayvorrichtung zur hinteren Wand des Schlitzes, und sie kann in eine Position unter die hervortretende Lippe "einschnappen" . Die Krümmung der Unterseite der hervortretenden Lippe erleichtert diese abschließende Bewegung der Assayvorrichtung in eine geeignete Ausleseposition. Falls die Assayvorrichtung aus Kunststoffmaterial, wie Polystyrol, gegossen ist, wie dies heutzutage bei den in Massen produzierten diagnostischen Vorrichtungen üblich ist, kann sie genügend Flexibilität aufweisen, sich zu verbiegen und diese Bewegung zu erleichtern. In der Tat kann die natürliche Flexibilität des

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Formteils der Assayvorrichtung vorteilhaft eingesetzt werden, da die Deformation und die anschließende Entspannung, wenn die Assayvorrichtung korrekt in die Auslesevorrichtung aufgenommen ist, den "Schnapp"-Eingriff zwischen diesen beiden Kitkomponenten verbessern können. Die Kanten des Assayvorrichtungs-Formkörpers und der Kontaktpunkte der Auslesevorrichtung können so abgerundet sein, daß sie die Gleitbewegung zwischen diesen Komponenten erleichtern und daß Situationen vermieden werden, in denen die beiden Komponenten miteinander verklemmt werden können.

Es ist für den Anwender auch möglich, die Assayvorrichtung in den Schlitz einzuführen, damit sie ihre korrekte Ausleseposition einnimmt, indem die Spitze der Vorrichtung in das offene Ende des Schlitzes plaziert und die Vorrichtung horizontal gedrückt wird, bis sie sich vollständig im Schlitz befindet. Bei Abschluß dieser alternativen Vorgehensweise wird die Assayvorrichtung wiederum präzise durch die verschiedenen oben beschriebenen Wechselwirkungen an Ort und Stelle gehalten.

Falls aus irgendwelchen Gründen die Assayvorrichtung während des normalen Gebrauchs in den Schlitz falsch eingeführt wurde, wird die präzise Lagegenauigkeit dieser vielen Merkmale nicht realisiert. Der Betätigungsschalter wird nicht gedrückt. Falls gewünscht, kann ein ergänzender Sensormechanismus eingefügt werden, um eine nicht korrekt eingeführte Assayvorrichtung zu erkennen, so daß ein Warnsignal dem Anwender übermittelt wird, daß die Assayvorrichtung nicht in ihrer korrekten Position ist.

Der Körper der Auslesevorrichtung, einschließlich der Wände und des Bodens des Schlitzes, kann aus dauerhaftem

Kunststoffmaterial, wie Polystyrol, gegossen sein. Die Drucktasten und die hervortretenden Teile des Schaltungsbetätigungsmechanismus sind vorzugsweise aus einem haltbareren Material gemacht, da diese über einen ausgedehnten Gebrauchs-Zeitraum wiederholtem Kontakt mit den Einwegtestvorrichtungen überstehen müssen. Sogenannter "technischer Hartkunststoff", wie ABS, ist ideal. Dieses hat gute Dimensionsstabilität und ist härter als Polystyrol. Das Material sollte natürliche Stützeigenschaften aufweisen. Ein ideales kommerziell erhältliches ABS ist "Delrin".

Die präzise Form und das Verhältnis der verschiedenen oben beschriebenen Merkmale, die eine feste dreidimensionale Verriegelung bilden, wenn die Assayvorrichtung korrekt eingeführt ist, dienen nur Vergleichszwecken. Der fachmännische Leser wird sofort anerkennen, daß eine große Vielzahl alternativer Profile und Konstruktionen verwendet werden kann, um eine funktionell vergleichbare feste Verriegelungswirkung zu erzielen.

Viele Assayvorrichtungen werden in der technischen Literatur beschrieben, mit Vorschlägen, daß das Ergebnis des Assays unter Verwendung einer optischen Einrichtung ausgelesen werden kann. Die Verwendung von Fluoreszenzemission oder Lichtreflexion wird oft vorgeschlagen. Solche Techniken sind am besten zur Verwendung in gut ausgerüsteten Laboratorien geeignet, obwohl optische Reflexion in kommerziell erhältlichen Blutglukosetests angewendet wird. In der WO 95/13531 beschreiben wir Auslesesysteme, die optische Transmission durch einen Assaystreifen oder eine ähnliche Membran anwenden.

Die Assayvorrichtung/Ausleser-Kombination kann dem Verbraucher als einzelnes Testkit zur Verfügung gestellt werden. Im allgemeinen werden jedoch, während der Ausleser eine relativ permanente Einheit bildet, die der Verbraucher immer wieder verwenden kann (und die mit einer elektronischen Speicher/Datenverarbeitungseinrichtung versehen werden kann, die es ermöglicht, die Ergebnisse vieler aufeinanderfolgender Assays auszuwerten), die Testvorrichtungen nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen und anschließend weggeworfen. Dementsprechend können die Testvorrichtungen dem Verbraucher getrennt vom Ausleser geliefert werden, z.B. in Multipackungen.

Durch das Sicherstellen eines präzisen Einrastens der Testvorrichtung und des Auslesers ineinander und ebenso durch das Sicherstellen einer präzisen Lagegenauigkeit der Position der Detektionszone in der Testvorrichtung selbst wird die Testzone dem Ausleser jedesmal, wenn eine Testvorrichtung in den Ausleser eingeführt wird, in einer konstanten vorherbestimmten Position präsentiert. Die Konstruktion des optischen Systems im Ausleser (Lichtquelle und Sensoren) kann daher so einfach wie möglich gehalten werden, da es nicht wesentlich für die Sensoren ist, z.B. irgendwelche Abtastvorrichtungen zu beinhalten, die andernfalls benötigt wurden, wenn die exakte Position der Detektionszone nicht bekannt wäre. Durch Vermeiden der Notwendigkeit eines hochentwickelten optischen Auslesesystems können die Kosten des Auslesers/Überwachungsgerätes reduziert werden. Eine Vereinfachung des optischen Auslesesystems ermöglicht auch eine kleine Größe des Auslesers/Überwachungsgerätes, was zu einer bequemen und unauffälligen Anwendung zuhause beiträgt. Selbstverständlich kann im Ausleser eine Abtastvorrichtung, falls erwünscht, enthalten sein.

Ein weiterer Vorteil des Bereitsteilens eines internen Paßsystems, das eine präzise Positionierung der Detektionszone in der Testvorrichtung sicherstellt, besteht darin, daß eine automatisierte Fertigung und Qualitätskontrolle der Testvorrichtung erleichtert werden können. Da es z.B. im Falle des Überwachungsgerätes für den Ovulationszyklus vorgesehen ist, daß der Verbraucher mehrere Testvorrichtungen jeden Monat verwenden muß, kann es notwendig sein, daß die Testvorrichtungen in großer Anzahl zu niedrigen Kosten hergestellt werden. Interne Registrierung kann die automatisierte Fertigung und hohen Durchsatz erleichtern.

Im Prinzip kann jede elektromagnetische Strahlung verwendet werden, um eine Transmissionsmessung durchzuführen. Die elektromagnetische Strahlung sollte vorzugsweise gestreut werden können. Vorzugsweise ist die elektromagnetische Strahlung Licht im sichtbaren oder nahe dem sichtbaren Bereich. Dies umfaßt Infrarotlicht und Ultraviolettlicht. Es kommt allgemein in Betracht, daß das als Marker im Assay verwendete nachweisbare Material ein solches ist, das mit Licht im sichtbaren oder nahe dem sichtbaren Bereich, z.B. durch Absorption, in Wechselwirkung tritt. Die Wellenlänge der ausgewählten elektromagnetischen Strahlung liegt vorzugsweise bei der oder nahe der Wellenlänge, die durch den Marker stark beeinflußt, z.B. absorbiert, wird. Falls der Marker z.B. eine stark gefärbte Substanz ist, d.h. z.B. sichtbar für das bloße menschliche Auge, wenn das Material konzentriert ist, ist die ideale elektromagnetische Strahlung Licht einer komplementären Wellenlänge. Partikelförmige Direktmarker, z.B.

Metallsole (z.B. Gold), nichtmetallische elementare (Selen oder Kohlenstoff) Sole, Farbstoffsole und gefärbte Latex (Polystyrol)-Partikel sind ideale Beispiele. Im Falle von blaugefärbten Latexpartikeln z.B. ist die ideale elektro-

magnetische Strahlung sichtbares rotes Licht, das von den blauen Partikeln stark absorbiert wird.

Ein wesentlicher Vorteil der Verwendung von diffusem Licht oder einer anderen diffusen Strahlung besteht in diesem Zusammenhang darin, daß das Auslesen des Assayergebnisses mit viel geringerer Wahrscheinlichkeit durch kleine Flecken oder kontaminierendes Material auf der Assayvorrichtung negativ beeinflußt wird. Z.B. könnten Schmutz oder Kratzer auf der Assayvorrichtung in der Region, durch die die Strahlung durchgelassen werden muß, die Genauigkeit des festgestellten Ergebnisses stark beeinflussen, wenn fokussiertes statt diffuses Licht verwendet wird. Durch die Verwendung einer diffusen Lichtquelle ist es möglich, einen Ausleser für das Assayergebnis bereitzustellen, der das Ergebnis eines durchgeführten Assays genau auswerten kann, auch bei einer im wesentlichen transparenten Assayvorrichtung, ohne daß das Ergebnis des Assays durch geringe Kontaminationen oder geringen Schaden (z.B. oberflächliche Kratzer) der Assayvorrichtung negativ beeinflußt wird.

Wünschenswerterweise ist die elektromagnetische Strahlung aus der Quelle gepulst. Durch Synchronisieren der Detektoren (Sensoren), so daß sie nur in Phase mit der gepulsten Strahlungsquelle arbeiten, ist es möglich, jede Hintergrundinterferenz, die möglicherweise durch externe Strahlung verursacht wird, z.B. Licht aus der Umgebung, zu eliminieren. Assays zur Heimanwendung werden in den meisten Fällen in einer Umgebung von natürlichem Tageslicht oder noch häufiger, von künstlichem Licht durchgeführt. Künstliches Licht ist im allgemeinen gepulst (typischerweise 50 bis 100 Hz) , verursacht durch den Wechselstromcharakter der Stromquelle. Durch Anpassen einer gepulsten Strahlungsquelle für die Beleuchtung der

Assayvorrichtung im Ausleser kann das Eindringen von natürlichem Tageslicht ignoriert werden. Durch Auswahl der Pulsfrequenz, so daß sie sich hinreichend von dem vorherrschenden künstlichen Licht unterscheidet, kann jede Interferenz aufgrund von künstlichem Licht ebenso vermieden werden. Vorzugsweise sollte die Pulsfrequenz der Energie bei mindestens etwa 1 kHz liegen. Eine ideale Pulsfrequenz ist etwa 16 kHz. Die notwendigen elektronischen Einrichtungen, um ein synchron gepulstes Abtasten zu ermöglichen, sind dem Fachmann bekannt. Die Verwendung von gepulstem Licht ist sehr vorteilhaft, da sie es überflüssig macht, daß das Überwachungsgerät "lichtdicht" ist, so daß die Konstruktion vereinfacht wird.

Die Quelle des Lichtes oder der anderen elektromagnetischen Strahlung kann völlig konventionelle Komponenten aufweisen. Ideale Beispiele sind kommerziell erhältliche LEDs, vorzugsweise so gewählt, daß sie Licht geeigneter Wellenlänge, das durch das in der (den) Testzone(n) konzentrierte nachweisbare Material stark absorbiert wird, abgeben. Das Licht aus den LEDs sollte durch einen starken Diffusor durchtreten, bevor es die Assayvorrichtung erreicht. Falls gewünscht, kann eine Gruppierung von LEDs verwendet werden, die abwechselnd eingeschaltet werden.

Geeignete Diffusoren können z.B. aus Kunststoffmaterialien hergestellt sein und sind kommerziell erhältlich. Falls notwendig, können die lichtstreuenden Eigenschaften des streuenden Materials durch Einbeziehung partikelförmiger Materialien, wie Titandioxid und Bariumsulfat, verstärkt werden. Ein ideales streuendes Material umfaßt Polyester oder Polycarbonat, das Titandioxid enthält. Ein guter Einschlußgehalt des partikelförmigen Materials liegt bei mindestens etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 Gew.-%. Durch Verwendung

eines Diffusors können alle relevanten Regionen des Assaystreifens simultan gemessen werden, und Unterschiede in der Lichtabgabe der Quelle werden eliminiert.

Der Sensor (die Sensoren), der (die) das austretende Licht detektiert (detektieren), kann (können) konventionelle Komponenten, wie Photodioden, z.B. Siliciumphotodioden, sein.

Vorzugsweise ist ein zweiter Diffusor, der aus dem gleichen Material wie der erste Diffusor hergestellt sein kann, vor dem Sensor (den Sensoren) angeordnet. Dies stellt sicher, daß das Sichtfeld der Sensoren nicht durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Teststreifens im Auslesekopf beeinflußt wird. Folglich kann das Überwachungsgerät bei Fehlen des Teststreifens kalibriert werden und dann ein Assayergebnis bei Vorhandensein eines Assaystreifens messen.

Durch Einsatz einer gleichförmigen Lichtquelle ist es möglich, ein Auslesesystem für Teststreifen und dergleichen bereitzustellen, das bei Fehlen eines Abtastsensors relativ unempfindlich gegenüber einer Veränderung in der Positionierung der Testzone(n) von einem zum anderen Streifen ist. Es werden jedoch bezüglich der Genauigkeit des Assays sehr gewichtige Vorteile erhalten, wenn die Positionierung der Testzone wie hier beschrieben gesteuert wird.

Wie vorher in der Beschreibung erläutert, wurden bereits Assayvorrichtungen für eine größere Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis vermarktet, die es dem Anwender ermöglichen, die Urinkonzentration des luteinisierenden Hormons (LH) zu überwachen, die etwa einen Tag vor der Ovulation einen deutlichen Spitzenwert erreicht. Die LH-Konzentration im Urin wird täglich getestet, z.B. unter Verwendung der "Tauchstift"-

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Technologie, wobei das Ergebnis des Assays durch einen gefärbten Endpunkt angezeigt wird und die Intensität der Farbe der LH-Konzentration proportional ist. Indem man dem Verbraucher eine Farbkarte zur Verfügung stellt, die es ermöglicht, daß das tägliche Ergebnis gegen einen Standard verglichen wird, kann der "LH-Anstieg" einfach durch Augenschein nachgewiesen werden. Nichtsdestotrotz besteht noch ein Bedürfnis, die gegenwärtig erhältliche qualitative Testtechnologie für die Heimanwendung zu einem präzisen quantitativen Test auszubauen.

Die erfindungsgemäßen verbesserten Testkits gemäß der Erfindung können bei der Bestimmung jedes Analyten einer Körperflüssigkeit verwendet werden, der für die Überwachung des menschlichen Ovulationszyklus verwendbar ist, z.B. durch das Bestimmen eines oder mehrerer Hormone oder eines Metaboliten dieser in Körperflüssigkeit, wie Urin, z.B. entweder LH und/oder Östron-3-Glucuronid (E3G). In den letzten Jahrzehnten wurde viel im Sinne einer verbesserten "natürlichen" Familienplanung geforscht, wobei physiologische Parameter überwacht werden, die für den Status des Ovulationszyklus anzeigen. In der EP-A-706 346 beschreiben wir insbesondere ein solches Verfahren, das Östradiol oder Metaboliten von diesem, insbesondere Östron-3-Glucuronid (E3G), in Urin mißt, um den Beginn der fruchtbaren Phase anzukündigen. Damit in Zusammenhang stehende Verfahren werden in der EP-A-656 118, der EP-A-656 119 und der EP-A-656 120 beschrieben. Die damit verbundenen Testvorrichtungen und Testkits sind in den dortigen Beschreibungen erläutert und auch in der WO 96/09553.

Im Rahmen der Erfindung ist es vorgesehen, daß eine Testvorrichtung für Probeflüssigkeiten in Heimanwendungen im allgemeinen ein poröses Trägermaterial umfaßt, wie einen Strei-

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fen, den eine aufgebrachte Probenflüssigkeit, wie Urin, durchdringen kann, wobei das Assayergebnis durch spezifische Bindung eines nachweisbaren Materials in einer präzise definierten Region (Detektionszone) des Trägers, wie eine schmale Linie oder ein schmaler Punkt, der ein immobilisiertes spezifisches Bindungsreagenz enthält, auftritt. Die Positionierung eines nachweisbaren Materials in einer solchen Detektionszone kann in einfacher und kosteneffektiver Art genau bestimmt werden. Heimanwendungsvorrichtungen für die Analyse von Urin, z.B. in Schwangerschaftstests und Vorhersagetests der Ovulation, sind inzwischen in großem Umfang kommerziell erhältlich. Viele dieser Vorrichtungen basieren auf den Prinzipien der Immunochromatographie und weisen typischerweise ein hohles, aus Kunststoffmaterial aufgebautes Gehäuse auf, das einen porösen Assaystreifen enthält, der vordosierte Reagenzien trägt. Die Reagenzien in der Vorrichtung können einen oder mehrere mit einem Direktmarker markierte Reagenzien umfassen, wie ein Farbstoffsol, ein metallisches (z.B. Gold) Sol oder gefärbte Latex(z.B. Polystyrol)-Mikropartikel, die für das Auge sichtbar sind, wenn sie in einer vergleichsweise schmalen Testzone des Streifens konzentriert sind. Der Anwender muß nur eine Urinprobe auf einen Teil des Gehäuses aufbringen, um den Assay zu beginnen. Das Ergebnis des Assays wird innerhalb weniger Minuten ohne weiteres Zutun des Anwenders für das Auge sichtbar. Beispiele solcher Vorrichtungen sind in der EP-A-291 194 und der EP-A-383 619 beschrieben. Das Probensammeln wird gewöhnlicherweise durch einen saugfähigen Bestandteil geleistet, der einen Teil der Vorrichtung bildet und der leicht eine Probenflüssigkeit aufnehmen kann, z.B. aus einem Urinstrahl. Fakultativ kann der saugfähige Bestandteil aus dem Gehäuse der Vorrichtung herausragen, um die Probenaufbringung zu erleichtern. Zusätzlich zu den bereits oben erwähnten spezifischen Beispielen nachweisbarer

Materialien können andere Materialien verwendet werden, die die elektromagnetische Strahlung blockieren oder reflektieren, anstatt sie zu absorbieren, z.B. "weiße" Partikel, wie Latexpartikel in ihrem natürlichen ungefärbten Zustand. Alternativ kann der Marker ein Reaktant oder Katalysator sein, der bei der Erzeugung eines strahlungsabsorbierenden oder Strahlungsblockenden Materials teilnimmt, z.B. ein Enzym, das mit einem Substrat unter Bildung eines nachweisbaren Materials, wie eines gefärbten Materials, in der Detektionszone reagiert.

Es ist im allgemeinen vorgesehen, daß das Material des Gehäuses undurchsichtig ist, z.B. weißes oder gefärbtes Kunststoffmaterial, aber das Gehäuse kann durchscheinend oder sogar transparent sein, falls dies gewünscht wird.

Die Beleuchtung kann aus einer Reihe von in ein Diffusionsmedium eingebetteten oder hinter diesen positionierten LEDs bestehen, was eine gleichförmige und diffuse Beleuchtung des Teststreifens ermöglicht, die die Referenz- und Signalzonen abdeckt.

Die Einbeziehung eines Diffusors zwischen die Öffnungen und den Teststreifen ist für Kalibrierungszwecke vorteilhaft. Um jeden der optischen Kanäle bei Fehlen des Teststreifens zu kalibrieren, ist es höchst wünschenswert, daß jeder Detektor Licht aus den gleichen Bereichen der Beleuchtung sammelt, wie dies der Fall ist, wenn eine Testvorrichtung vorliegt. Der Diffusor kann so ausgewählt werden, daß er der dominante Diffusor im Lichtweg ist, so daß die Einführung des Teststreifens nicht signifikant zu Änderungen der Beleuchtungsverteilung beiträgt, die durch die Detektoren empfangen wird. Zusätzlich kann das Diffusorelement ermöglichen, daß die

optische Anordnung eine "sauber wischbare"-Oberflache einbezieht, was für den Betrieb der optischen Anordnung bei wiederholter Langzeitanwendung wünschenswert ist. Durch Modulation der Intensität der Beleuchtung können die optischen Kanäle ohne die Zuhilfenahme beweglicher Teil vor dem Einführen der Testvorrichtung "unsichtbar" für den Anwender kalibriert werden.

Der Teststreifen kann aus einer optischen streuenden Schicht aus Nitrocellulose oder dergleichen bestehen, und ist vorzugsweise von zwei Schichten eines optisch klaren Films, z.B. aus Polyester sowie "Mylar", sandwichartig umgeben. Der klare Film schützt die Nitrocellulose, in der die Assayreaktionen stattfinden. Das Durchführen von Reflexionsmessungen durch dünne transparente Filme ist besonders schwierig, da Probleme im Zusammenhang mit Spiegelreflexionen auftreten. Transmissionsmessungen ermöglichen, daß die optischen Systeme orthogonal zur Meßoberfläche ausgerichtet sind, und minimieren die nachteiligen Wirkungen von Reflexionen. Ideale Teststreifen können aus Nitrocellulose oder ähnlichen streuenden Membranen hergestellt sein. Vorzugsweise übersteigen sie eine Dicke von etwa 1 mm nicht.

Die das Gehäuse bildenden Teile können aus hochschlagzähen Kunststoffmaterialien oder dergleichen, wie Polystyrol und Polycarbonat, gegossen sein und können durch "Druckbefestigungs"-Clips oder Gewindeschrauben oder jeden anderen geeigneten Mechanismus zusammengehalten werden.

Es ist klar, daß die Gesamtkonstruktion und die allgemeine Form des Überwachungsgerätes nach der obigen Beschreibung erheblichen Variationen unterliegen kann, ohne den

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Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Die allgemeine Form und Konstruktion des AusIesekopfes wird durch die Notwendigkeit vorgegeben, effektiv mit der Assayvorrichtung zusammenzuwirken, aber diese Form kann in beträchtlichem Umfang variiert werden. Die Konstruktion und Art der für den Anwender zugänglichen Funktionen der Steuerungen und der Informationsanzeige können in ähnlicher Weise beträchtlichen Variationen unterliegen und sind in hohem Ausmaße durch ästhetische Überlegungen vorgegeben.

Die detaillierte Elektronik einer Überwachungsvorrichtung, die Daten zur Analytkonzentration aufnehmen, abspeichern und verarbeiten kann sowie die bevorzugten elektronischen Kennzeichen der hier diskutierten Vorrichtung bereitstell Und zukünftige Ereignisse, wie Fruchtbarkeitsstatus in einem Ovulationszyklus, auf Basis solcher Daten geeignet vorhersagt, kann vom Fachmann auf dem Gebiet der Elektronik leicht ermittelt werden, sobald er die Faktoren, die er bei einer solchen Vorrichtung berücksichtigen muß, und über die Information, die die Vorrichtung dem Anwender zur Verfügung stellen muß, in Kenntnis gesetzt wurde. Die einzelnen Funktionen können völlig üblich sein und der Fachmann auf dem Gebiet der Elektronik wird anerkennen, daß andere Kombinationen und Anordnungen solcher Funktionen eingesetzt werden können, um die Ziele der Erfindung zu erreichen. Z.B. können sogenannte festverdrahtete ("hardwired") Systeme und neuronale Netzwerke verwendet werden, • anstelle konventioneller Mikroprozessoren, die auf Chiptechnologie beruhen.

Informationen können an den Anwender z.B. durch eine Flüssigkristall- oder LED-Anzeige übermittelt werden. Falls gewünscht können Informationen über den Status der Frucht-

barkeit durch eine einfache visuelle Anzeige übermittelt werden, z.B. eine Kombination von Farben, die z.B. Grün für unfruchtbar und rot für fruchtbar zeigen. Alternativ oder zusätzlich kann die Anzeigetafel eine visuelle Anzeige der relativen LH-Konzentration oder des Grades der Fruchtbarkeit durch eine gefärbte oder auf andere Weise unterschiedliche Region bereitstellen, wie durch einen Balken, dessen Länge oder Höhe sich entweder kontinuierlich oder schrittweise ändert. So kann z.B. ein unterschiedlich gefärbter Balken maximale Höhe oder Länge annehmen, um die geeignetste Zeit anzuzeigen, eine Empfängnis zu versuchen. Einfache visuelle Informationen dieser Art können auf Wunsch durch andere visuelle oder akustische Informationen ergänzt werden, wie Symbole oder Wörter, die in der Anzeigetafel erscheinen.

Figur 11, nicht maßstabsgerecht, zeigt eine typische Auswahl der Symbole, die in einer solchen visuellen Anzeige verwendet werden können. Bei normaler Anwendung werden dem Anwender nicht alle Symbole gleichzeitig gezeigt. Die Art und die Anordnung in der Anzeige der gezeigten Symbole ist für die Erfindung nicht entscheidend. Es ist jedoch bevorzugt, daß es einige deutliche Anzeigen des Fruchtbarkeitsstatus gibt. Vorzugsweise erfolgt dies durch ein Symbol (1100), das seine Größe, Form oder seinen Umfang ändert. Andere Instruktionen oder Anzeigen, die für den Anwender brauchbar sein können, umfassen:

Einsetzen oder Entfernen einer Testvorrichtung (1101) .
Einen Hinweis, daß ein neuer Ovulationszyklus beginnen sollte (1102) .

Der abgezählte Tag des Zyklus (1103) .

Das Einsetzen einer Smartcard oder dergleichen (1104).

Batterie leer (1105) .

Säubern der Vorrichtung (1106).

Holen sie bei der "Helpline" Rat ein (1107).

Die Figuren 12a bis 12c zeigen eine programmgesteuerte Anzeige, die den Ovulationsstatus anzeigt. Das Hauptkennzeichen der Anzeige ist ein skizzierter Balken (1200) oder eine andere Form, dessen innere Fläche zunehmend gefüllt wird, um den Fruchtbarkeitsstatus anzuzeigen. Daher zeigt Figur 12a, wie in diesen Zeichnungen veranschaulicht, einen niedrigen Fruchtbarkeitspegel an, was dadurch gezeigt wird, daß nur ein Drittel (1201) des Balkens gefüllt ist. Dies kann in einem sehr frühen Stadium des Zyklus auftreten, z.B. Tag 3. Bei Tag 10 des Zyklus, wenn die Ovulation näher kommt, kann der Fruchtbarkeitsstatus höher sein, was durch die zwei Drittel (1202), zu denen der Balken gefüllt ist, angezeigt wird. Wenn der Test anzeigt, daß die Ovulation gerade stattgefunden hat (oder unmittelbar bevorsteht), kann die gesamte Fläche des Balkens gefüllt sein. Dies verkörpert höchste Fruchtbarkeit.

Der letzte Teil (1203) dieser Fläche innerhalb des Balkens kann fakultativ ein zusätzliches Symbol enthalten, wie ein Ei (1204), um diesen Status für den Anwender zu betonen. Diese visuelle Anzeige kann fakultativ mit einer Wortausgabe ergänzt werden, die entlang des Balkens positioniert ist, z.B. "niedrig", "hoch" und "Höhepunkt".

Auf Figur 13 wird im folgenden Beispiel hingewiesen.

Beispiel

Das folgende Beispiel ist ein erfindungsgemäßes Testkit, das bei der Feststellung der Ovulation verwendbar ist.

Das Testkit umfaßt ein elektronisches Überwachungsgerät, wie oben anhand der Zeichnungen beschrieben, sowie eine Anzahl, z.B. 10, von identischen Einwegtestvorrichtungen.

Das Äußere jeder Testvorrichtung ist in den Figuren 6 und 7 gezeigt. Der Nitrocelluloseteststreifen, einschließlich der Detektionszonen 610 und 611, ist teilweise durch die Fenster im Gehäuse 602 der Testvorrichtung sichtbar. Der Rest des Teststreifens und ebenso ein Probensammler sind im Gehäuse der Vorrichtung und der Abdeckung 601 verborgen. Im wesentlichen besteht der gesamte Teststreifen aus einem Probensammler, der aus einem Polyester-/Viskosevlies hergestellt ist, das mit einem Kunststoffmaterial, wie in der EP-A-833 160 beschrieben, verstärkt ist, und zwei Arten von Latexpartikein, wie oben beschrieben, enthält. Dieser Probensammler ragt aus der Vorrichtung hervor, wenn die Abdeckung 601 entfernt wird. Der Probensammler führt zu einem verstärkten Nitrocellulosestreifen, der die beiden von außerhalb des Gehäuses sichtbaren Detektionszonen enthält, und der, wie oben beschrieben, durch optische Transmission ausgelesen werden kann. Für die vorliegenden Erfindung sind die Konstruktionsdetails der Testvorrichtungen nicht entscheidend, vorausgesetzt, daß jede Testvorrichtung eine Urinprobe aufnehmen kann und aus dieser Probe in den jeweiligen Detektionszonen ein optisch auslesbares Signal erzeugt, das zu den Konzentrationen von E3G und LH in dieser Probe proportional ist. Für dieses Beispiel werden die auslesbaren Signale durch Binden der gefärbten Latexpartikel in den beiden Detektionszonen erzeugt. Das E3G-abhängige Signal ist das Ergebnis einer "Kompetitions"-Reaktion und demgemäß nimmt das E3G-abhängige Signal in der Intensität ab, wenn die E3G-Konzentration zunimmt. Das LH-abhängige Signal wird durch eine "Sandwich"-

Reaktion erzeugt, und seine Intensität nimmt mit zunehmender LH-Konzentration zu.

Falls gewünscht, können die von der Vorrichtung erzeugten Signale gegen bekannte Konzentrationen von E3G und LH standardisiert werden. Die Ziele der Erfindung werden üblicherweise jedoch durch Vergleich der Signalintensitäten zwischen den Tests, die zu verschiedenen Zeiten während des Zyklus durchgeführt wurden, erreicht, und es ist nicht notwendig, diese Informationen auf einen absoluten Konzentrationswert rückzubeziehen. Aus diesem Grund ist es im Rahmen dieses Beispiels günstig, die Signale im Sinne willkürlicher Transmissionswerte auszudrücken. Eine Abweichung von dem Signal, das in einem unterschiedlichen Test im Zyklus erhalten wurde, kann als prozentuale Änderung des nachgewiesenen Transmissionspegels ausgedrückt werden.

Der gesamte, innerhalb der Assayvorrichtung enthaltene Teststreifen, wie in Figur 6 gezeigt, wird in Figur 13 dargestellt (nicht maßstabsgerecht). Dies zeigt nur die grundlegende Konstruktion des Teststreifens. Der Teststreifen weist einen saugfähigen Probennehmerbestandteil 1301 auf, der mit einer transparenten Kunststoffschicht 1302 verstärkt ist. Der poröse Teil des Probenaufnehmers ist aus einem Non-woven hergestellt, z.B. einer Polyester-Wiskosemischung. An seinem linken Ende 1303 (wie in Figur 13 gezeigt) überlappt der poröse Probensammler ein Ende 1304 eines Streifens 609 aus poröser Nitrocellulose, ebenso verstärkt mit transparentem KunststoffSchichtmaterial 1305. Von der Überlappung der Nitrocellulosestreifen entfernt liegen zwei abgeschiedene Linien der Reagenzien 610 und 611, die die Detektionszonen für LH bzw. E3G bereitstellen. In der einschließlich des Gehäuses zusammengebauten Vorrichtung (s. Figur 6) sind diese

beiden Zonen von außen sichtbar. Das rechte Ende 1306 des Probensammlers ragt aus dem Gehäuse hervor und kann durch Entfernen der Abdeckung 601, gezeigt in Figur 6, zur Probenaufnahme freigelegt werden. Auf einer Übergangsposition zwisehen dem überlappenden Ende und dem freigelegten Ende des Probensammlers befindet sich eine Region 1307, die ein mobilisierbares, mit Partikeln markiertes Reagenz enthält. Dieses Reagenz umfaßt, im Überschuß, zwei getrennte Arten von Partikeln, die einen Anti-LH-Antikörper bzw. einen Anti-E3G-Antikörper tragen. Wie in Figur 13 gezeigt, wurden diese beiden Arten auf den gleichen Teil des Probensammlers aufgebracht, z.B., als Vormischung, aber, wenn gewünscht, können die beiden Arten getrennt voneinander gehalten werden und auf unterschiedliche Teile des Sammlers aufgebracht werden. Alternativ kann eine oder beide der Partikelarten auf eine Region des Nitrocellulosestreifens aufgebracht werden. Für eine einfache Herstellung der gesamten Vorrichtung ist es jedoch vorzuziehen, daß das mit Partikeln markierte Reagenz im Probensammler abgeschieden ist. Die Wanderung einer aufgenommenen Urinprobe von dem freiliegenden Ende des Probensammlers zu den Detektionszonen befeuchtet und mobilisiert die mit Partikeln markierten Reagenzien und trägt sie zu den Detektionszonen und darüber hinaus. Spezifische Bindungsreaktionen führen zur Ansammlung von Partikeln in den beiden Detektionszonen, abhängig· von den Konzentrationen von LH und E3G in der aufgebrachten Urinprobe. Nach einer für den Test angemessenen Laufzeit kann das Ausmaß der Partikelansammlung in den Detektionszonen unter Verwendung des elektronischen Überwachungsgerätes, wie hier beschrieben, ausgelesen werden. Dies versorgt das Überwachungsgerät mit einer Anzeige für die Konzentrationen dieser beiden Analyten.

Jede Testvorrichtung ist daher ein kombinierter LH/E3G-Assay. Beispiele für die physikalische Konstruktion und die Herstellungsverfahren geeigneter Vorrichtungen, einschließlich der Herstellung der Reagenzien, werden im Detail in der EP-A-291 194, der EP-A-383 619, der EP-A-703 454 und der EP-A-833 160 beschrieben.

Ein geeigneter E3G-Latex wird durch Kombination blaugefärbter Latexpartikel (durchschnittlicher Durchmesser 380 nm) mit einem anti-E3G-monoklonalen Antikörper einer Affinität in Lösung von etwa 10¹⁰ 1/mol hergestellt. Der Antikörper (170 &mgr;g/ml) wird mit Latexpartikeln (0,5% Feststoffe) in einem Natriumboratpuffer bei pH 8,5 gemischt. Freie Bindungsstellen auf der Latexoberfläche werden mit BSA (25 mg/ml) blockiert.

Der Latex wird dann gewaschen, um nicht adsorbiertes Material zu entfernen.

Ein geeigneter LH-Latex wird aus einem anti-ß-LH-monoklonalen Antikörper, der auf blaugefärbte Latexpartikel (380 nm) absorbiert ist, hergestellt. Dieses Verfahren wird mit einem Antikörper/Latex-Verhältnis von 100 &mgr;g/ml auf 0,5% Feststoffe in einem Natriumboratpuffer (pH 8,5), der Ethanol enthält (Verhältnis von 6 zu 1 v/v) durchgeführt, gefolgt durch Blockierung der freien Bindungsstellen mit BSA (25 mg/ml).

Der Latex wird dann gewaschen, um nicht adsorbiertes Material zu entfernen.

Eine wäßrige Suspension von gleichen Mengen beider Arten

von Latexpartikeln, wie oben hergestellt, mit 0,008% Gesamtfeststoffen in einem Trispuffer bei pH 8,5 der 3% BSA und 1% Zucker enthält, kann verwendet werden, um diese Latexarten in dem Probensammler abzuscheiden.

Der Festphasenstreifen, auf den die Gehalte von E3G und LH detektiert werden, ist Nitrocellulose einer nominalen Porengröße von 8 &mgr;, gebunden an einen Polyesterverstärkungsstreifen. Ein E3G-Protein(Ovalbumen)-Konjugat und ein antioc-LH-Antikörper werden als Linien getrennt auf verschiedene Stellen (die in Figur 6 als 610 bzw. 611 bezeichnet sind) unter Verwendung von Lösungen, die 2 mg/ml des jeweiligen Reagenzes in einem Phosphatpuffer bei 7,4 enthalten, auf die Nitrocellulose gedruckt. Die Nitrocellulose wird mit PVA blockiert, bevor sie in Streifen geschnitten wird.

Einige geeignete Algorithmusregeln sind, nur beispielhaft genannt, wie folgt:

Um den LH-Anstieg zu identifizieren

LH-Signal größer als 15% T (d.h. 15% Abfall bei der Transmission).

5% Anstieg über dem kummulierten Durchschnitt des LH-Signals.

E3G-Signal weniger als 20% T.

Kein LH-Anstieg kann vor Tag 9 festgestellt werden.
Um den E3G-Anstieg festzustellen

E3G-Signal kleiner als 15% T.
30

Verhältnis von E3G-Signal/E3G-Basisliniensignal weniger als 0,65.

Testanweisung

Beginne am Tag 6 und fahre fort, bis eine Ovulation nachgewiesen wurde, oder darüber hinaus.
5

Beginne am Tag des durchschnittlichen LH-Anstiegs minus 7 Tage.

Anzeige des Fruchtbarkeitsstatus
10

NIEDRIG als Symbol für die Fruchtbarkeit, immer wenn ein Fruchtbarkeitsstatus gezeigt wird.

HOCH als Symbol für die Fruchtbarkeit, wenn ein Tag eines E3G-Anstiegs oder eines LH-Anstiegs festgestellt wird. Es kann am dritten Tag nach dem Nachweis des LH-Anstiegs verschwinden.

HÖHEPUNKT als Symbol für die Fruchtbarkeit an dem Tag, an dem der erste LH-Anstiegstag festgestellt wird und ebenso am folgenden Tag.

Es ist klar, daß ein Algorithmus aus Subkombinationen der obigen Regeln zusammengesetzt werden kann, von denen mehrere Alternativen sind oder verwendet werden können, um andere Regeln zu bestätigen.

Auch Minimumsignale können verwendet werden, z.B. ein E3G-Signal kleiner als 2% T, um bei einer Testvorrichtung zu warnen, die aus irgendwelchen Gründen nicht ordnungsgemäß funktioniert, z.B. wegen nicht ausreichender Probenmenge .

Claims (18)

1. Überwachungsvorrichtung (100) zur Verwendung in Verbindung mit einer oder mehreren Testvorrichtungen (600) für Körperflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Anzeige des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im Ovulationszyklus eines Säugers bereitstellt, wobei:

a) eine oder mehrere Testvorrichtungen Testsignale bereitstellen, die durch die Überwachungsvorrichtung auslesbar sind, einschließlich eines zur Konzentration eines ersten Analyten in einer Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der erste Analyt etwa zum Zeitpunkt der Ovulation im Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung zeigt, und eines zur Konzentration eines zweiten Analyten in einer Probe von Körperflüssigkeit proportionalen Signals, wobei der zweite Analyt nach dem Beginn des Zyklus eine nachweisbare Konzentrationsänderung zeigt, jedoch bevor die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachweisbar wird, und

b) die Überwachungsvorrichtung als Reaktion auf die Testsignale, die von der einen oder den mehreren in einer Reihe nach dem Beginn des Zyklus durchgeführten Tests verwendeten Testvorrichtungen bereitgestellt werden, eine Anzeige für erhöhte Fruchtbarkeit liefert, wenn die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten nachgewiesen wurde, und eine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit, wenn die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wurde.

2. Überwachungsvorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Analyt das luteinisierende Hormon (LH) ist.

3. Überwachungsvorrichtung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Analyt Östradiol oder ein Metabolit von diesem ist.

4. Überwachungsvorrichtung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Analyt Östron-3-glucuronid (E3G) ist.

5. Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Körperflüssigkeit Urin ist.

6. Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Ovulationszyklus des Säugers der menschliche Ovulationszyklus ist.

7. Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Anzeige für maximale Fruchtbarkeit nur dann bereitgestellt wird, wenn die Konzentrationsänderung des zweiten Analyten im laufenden Zyklus bereits nachgewiesen worden ist oder nicht später nachgewiesen wird als zu dem Zeitpunkt, zu dem die Konzentrationsänderung des ersten Analyten nachgewiesen wird.

8. Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:
Aufnahmeeinrichtungen (115), um eine Testvorrichtung aufzunehmen, mit den Aufnahmeeinrichtungen verbundene Ausleseeinrichtungen (902), um die Testsignale auszulesen, Einrichtungen zur elektronischen Verarbeitung, um die Testsignale auszuwerten, und Anzeigeeinrichtungen (109), um die Anzeigen für die Fruchtbarkeit bereitzustellen.

9. Überwachungsvorrichtung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzeigeeinrichtung eine visuelle Anzeige (1200) in Form eines Balkens oder eines ähnlichen Symbols einschließt, dessen Höhe oder Länge sich entweder kontinuierlich oder schrittweise verändert, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Empfängnis ansteigt, wobei eine maximale Höhe oder Länge erreicht wird, um den für die Empfängnis geeignetsten Zeitraum im Zyklus anzuzeigen.

10. Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Schnittstelleneinrichtung (144) einschließt, um mit Einrichtungen zur elektronischen Datenübertragung, wie einer Smartcard, zu kommunizieren.

11. Testkit, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit mindestens einer Testvorrichtung für Körperflüssigkeiten umfaßt, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen.

12. Testkit, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Überwachungsvorrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit einer Vielzahl von Testvorrichtungen für Körperflüssigkeiten umfaßt, um die auslesbaren Testsignale bereitzustellen.

13. Testkit gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß jede der Testvorrichtungen ein zur Konzentration des ersten Analyten proportionales Testsignal und ein zur Konzentration des zweiten Analyten proportionales Testsignal bereitstellt.

14. Testkit gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß jede Testvorrichtung eine einzelne Probe der Körperflüssigkeit verwendet.

15. Testkit gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Ovulationszyklus der menschliche Ovulationszyklus ist, die Körperflüssigkeit Urin, der erste Analyt LH und der zweite Analyt E3G ist.

16. Testkit zur Verwendung in einem Verfahren zur Bestimmung des Zeitraums maximaler Fruchtbarkeit im menschlichen Ovulationszyklus, wobei der Test über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit durchgeführt wird, die von einem einzelnen menschlichen Subjekt erhalten wurden, um eine erhöhte Konzentration des luteinisierenden Hormons (LH) nachzuweisen, die die Ovulation anzeigt, wobei zusätzlich über eine Zeitdauer von Tagen im laufenden Ovulationszyklus mit Proben einer Körperflüssigkeit getestet wird, die von dem einzelnen menschlichen Subjekt erhalten wurden, um eine erhöhte Konzentration von Östradiol oder einem Metaboliten von diesem nachzuweisen, die die bevorstehende Ovulation anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt

a) mindestens eine Testvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, die ein zur LH-Konzentration in einer Probe der Körperflüssigkeit proportionales auslesbares Signal bereitstellt,

b) mindestens eine Testvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, die ein zur Konzentration von Östradiol/Metabolit in einer Probe der Körperflüssigkeit proportionales auslesbares Signal bereitstellt,

c) ein elektronisches Überwachungsgerät, das Ausleseeinrichtungen zum Auslesen eines auslesbaren Signals aufweist und Computereinrichtungen beinhaltet, um die auslesbaren Signale auszuwerten und um daraus in Verbindung mit Daten aus vorherigen Tests von Körperflüssigkeiten festzustellen, ob die Ovulation im laufenden Zyklus in Kürze eintreten wird oder gerade eingetreten ist.

17. Testkit gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Vielzahl von Testvorrichtungen umfaßt, wobei jede ein zu den LH-Konzentrationen proportionales auslesbares Signal und ein zur Östradiol/Metabolit-Konzentration proportionales auslesbares Signal in einer einzelnen Probe der Körperflüssigkeit bereitstellt.

16. Testkit gemäß Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß das elektronische Überwachungsgerät Schnittstelleneinrichtungen beinhaltet, um mit Einrichtungen zur elektronischen Übermittlung von Daten, wie einer Smartcard oder einer Floppydisk, zu kommunizieren.