DE2954679C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein fein verteiltes
lyophylisiertes Präparat.
Die Herstellung solcher Präparate aus flüssigen Beschickungen
wird besonders häufig nach einem Verfahren durchgeführt,
das hier als "Sprühgefrieren" bezeichnet wird. Typische
Sprühgefrierverfahren sind z. B. in den US-PS 32 28 838,
37 21 725, 39 28 566 und 39 32 943 beschrieben. Dabei wird
die flüssige Beschickung atomisiert oder zu Tröpfchen geformt,
bevor sie in das Gefriermittel eintritt. Dieses Verfahren
hat sich jedoch dort als unbefriedigend erwiesen,
wo die zukünftige Verwendung oder weitere Verarbeitung der
lyophilisierten Teilchen einen geringen Anteil an feinen
Teilchen notwendig macht.
Dies ist insbesondere der Fall bei lyophilisierten, biologischen, fließbaren
Materialien, die als Kontrollen, Standards oder Kalibratoren für verschiedene
analytische oder diagnostische Testverfahren verwendet werden
sollen, oder für die zur Durchführung solcher Tests verwendeten Instrumente.
Diese Produkte werden als Gruppe im folgenden als "Materialien
zur Qualitätskontrolle" bezeichnet, und wo sie aus einer Blutfraktion hergeleitet
sind, werden sie als "Qualitätskontrollplasma" bezeichnet.
Qualitätskontrollplasma soll Serum, Plasma sowie defibriniertes Plasma
umfassen. Neben dem Problem der Aerosolbildung potentiell infektiöser
fließbarer Materialien leiden die durch Sprühgefrieren hergestellten
Materialien zur Qualitätskontrolle an mindestens drei Nachteilen, die
weitgehend eine Funktion des hohen Anteils an feinen Teilchen im lyophilisierten
Produkt sind. Die Bezeichnung "feine Teilchen" soll hier solche
Teilchen bedeuten, die ein Sieb mit einer Sieböffnung von
840 µm passieren können, da die Sieböffnung gewöhnlich zur Bestimmung
der Teilchengröße verwendet wird. Anders ausgedrückt haben diese
Teilchen mindestens einen Querschnitt, der kleiner als 850 µm
ist.
Der erste Nachteil der sprühgefrorenen Produkte besteht darin, daß
die feinen Teilchen, insbesondere unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit,
in denen lyophilisierte Substanzen gelagert werden, eine
statische Ladung aufnehmen. Die Teilchen neigen zum Aneinanderhaften und zum Haften an
den Behälterwänden, wodurch ihre Handhabung schwierig wird. Diese Schwierigkeit
wird während der Herstellung der Materialien zur Qualitätskontrolle
besonders deutlich.
Wenn sprühgefrorene, lyophilisierte, biologische Flüssigkeiten
als Materialien zur Qualitätskontrolle verwendet werden sollen, müssen
sie in Behältern, z. B. Phiolen von 10, 25 oder 50 ml, genau ausgewogen
werden; dieses Verfahren wird im folgenden als "Wiege- und Füllvorgang"
bezeichnet. Eine geeignete Vorrichtung für diese Wiege- und Füllvorgänge
ist in der US-PS 27 01 703 beschrieben, wobei auch andere derartige Vorrichtungen
bekannt sind. Die übliche Schwierigkeit bei schnellem und
genauem Einwiegen sehr kleiner Mengen in Behälter mit einer automatischen
Anlage wird durch elektrostatisch geladene Produkte verstärkt, und feine
Teilchen verursachen die größte Schwierigkeit. Die geladenen, feinen Teilchen
haften aufgrund ihrer geringen Masse an der Oberfläche der Anlage und aneinander
oder an größeren Teilchen, was einen freien Fluß des Materials behindert
und wodurch die Behälterfüllgeschwindigkeiten ständig variieren, so daß
die Behälter oft über ihre Gewichtstoleranzgrenzen gebracht werden. Diese
Grenzen sind im Fall von Materialien zur Qualitätskontrolle sehr eng:
wenn variable Mengen der lyophilisierten Kontrolle in Phiolen desselben
Ansatzes eingewogen werden, ergibt die Rekonstituierung in konstanten
Mengen einer wäßrigen Lösung eine entsprechende Änderung, die direkt
proportional zur Veränderung des Kontrollmaterials von Phiole zu Phiole
ist. Dies ist bei rekonstituierten Standards besonders unerwünscht.
Standards sind gewöhnlich biologische Flüssigkeiten mit einem Gehalt an
angegebenen Konzentrationen der Bestandteile. Sie werden im Laboratorium
unter Verwendung ihrer Reagenzien und Instrumente bestimmt, und die
Ergebnisse werden gegen die vom Hersteller angegebenen Konzentrationen
der bestimmten, d. h. gemessenen Bestandteile aufgetragen. Diese Kurve wird
dann für eine vorbestimmte Zeit verwendet, um zu den entsprechenden Werten
für alle getesteten Proben zu kommen. Wenn diese Kurve falsch ist, weil
die tatsächlichen Werte der Bestandteile von den vom Hersteller angegebenen
Konzentrationen verschieden sind, dann sind auch die für jede Probe
eines Patienten durch Vergleich mit der Kurve ermittelten Ergebnisse
falsch.
Andere flüssige Beschickungen, die zu Teilchen verformt, lyophilisiert und
in Behälter gewogen werden sollen, sind ebenfalls anfällig gegen strenge Bestimmungen
bei der Qualitätskontrolle. So erfordern z. B. pharmazeutische
Dosierungen und diagnostische Reagenzien ebenso enge Toleranzen wie Materialien
zur Qualitätskontrolle, wobei wiederum ein großer Anteil an feinen
Produktteilchen eine schnelle, einheitliche, automatische Abgabe des
Produktes nach Gewicht äußerst schwierig macht.
Die Nachteile sprühgefrorener flüssiger Beschickungen enden nicht bei
unterschiedlicher Behälterfüllung und gleichzeitigen hohen Abstoßraten
durch den Behälter. Selbst wenn ein Behälter innerhalb der festgesetzten
Gewichtstoleranz mit einer Masse eines Materials zur Qualitätskontrolle
gefüllt ist, kann dies dennoch vollständig unbefriedigend sein. Dies bringt
den zweiten Nachteil der nach üblichen Sprühgefrierverfahren hergestellten
Materialien zur Qualitätskontrolle: die Konzentrationen der klinisch
entscheidenden Bestandteile sind nicht einheitlich über den gesamten
Bereich der Teilchengrößen verteilt. So können z. B. feine Teilchen zur
Kontrolle von menschlichem Serum bis zu 10% weniger Kreatinphosphokinaseaktivität
enthalten als das lyophilisierte Material als ganzes. Selbst
wenn daher ein Behälter auf sein richtiges Gewicht gefüllt ist, kann er
einen größeren Anteil einer bestimmten Teilchengröße enthalten als andere
Behälter im selben Beschickungsansatz. Feine Teilchen können z. B. während
des letzten Abschnittes eines Füllvorganges vorherrschen. In diesem Fall
zeigen die letzten Flaschen eines Ansatzes zur Serumkontrolle eine
künstlich niedrige Kreatinphosphokinaseaktivität. Änderungen in den Mengen
der Bestandteile sind ebenso nachteilig wie unterschiedliche Füllmengen,
wobei es jedoch praktisch unmöglich ist, sie festzustellen und derartige
mangelhafte Behälter zurückzuweisen. Dazu müßte man alle Behälter eines Ansatzes
einzeln untersuchen.
Der dritte Nachteil der Sprühgefrierung liegt in der notwendigen Entfernung
und Verwerfung übermäßiger Mengen feiner Teilchen aus den sprühgefrorenen
Präparaten. Die Entfernung solcher Teilchen aus sprühgefrorenen Materialien
zur Qualitätskontrolle, z. B. durch Sieben, erhöht die elektrostatische
Ladung der restlichen feinen Teilchen. Das Sieben verändert auch die
Konzentration der Bestandteile im endgültigen Produkt im Vergleich zum
Ausgangsmaterial, weil, wie oben erläutert, die Konzentrationen der Bestandteile
nicht über den gesamten Bereich von Teilchengrößen konstant sind.
Schließlich sind die aus einem sprühgefrorenen Produkt entfernten, feinen
Teilchen entweder Abfall oder müssen erneut durch das Verfahren zurückgeführt
werden, wodurch die Verarbeitungskosten für diesen Produktanteil
mindestens verdoppelt werden.
Obgleich es zweckmäßig wäre, die Produktion feiner Teilchen von Anfang an
zu verringern, ist es ebenso wichtig, die Bildung "großer Teilchen" zu vermeiden,
d. h. Teilchen, die auf einem Sieb mit einer Öffnung von 1680 µm
zurückgehalten werden, wie es normalerweise zur Bestimmung der Teilchengröße
verwendet wird. Anders ausgedrückt haben diese großen Teilchen
mindestens eine Querschnittsdimension größer als 1650 µm. Der
Nachteil großer Teilchen besteht darin, daß sie dazu neigen zu brechen,
wodurch weitere unerwünschte, feine Teilchen sowie gezackte Fragmente
entstehen, die den freien Fluß der Teilchenmasse behindern.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines lyophilisierten
Produktes, das aus Ansätzen mit großer Masse genau, schnell und
zweckmäßig in eine Vielzahl einheitlicher Anteile abgewogen werden kann.
Weiterhin soll erfindungsgemäß ein gefrorenes, fein zerteiltes Präparat
geschaffen werden, in welchem der Anteil feiner Teilchen ohne
gleichzeitige Erhöhung des Anteils an großen Teilchen entscheidend
verringert ist.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Schaffung eines
biologischen, fließbaren Materials, das nach der Lyophilisierung genau
und schnell durch automatische Wiege- und Füllvorrichtungen aus Ansätzen
mit großer Masse in eine Vielzahl einheitlicher Anteile verteilt
werden kann.
Schließlich soll erfindungsgemäß ein Material zur Qualitätskontrolle
geschaffen werden, das bezüglich der Konzentration seiner Bestandteile
praktisch homogen ist und in Wiege- und Füllsystemen keine übermäßige
Zahl von zu verwerfenden, gefüllten Behältern aufgrund von
Überfüllen ergibt.
Diese Ziele werden durch die Gegenstände der Ansprüche erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein lyophilisiertes, fein zerteiltes
Präparat, das 66,5 bis 92 Gew.-% Teilchen in
einem Größenbereich entsprechend einer Sieböffnung von 1680
bis 840 µm, bis zu 6 Gew.-% Teilchen größer als 1680 µm
und 7 bis 33,5 Gew.-% Teilchen kleiner als 840 µm umfaßt.
Das erfindungsgemäße Präparat ist dadurch erhältlich,
daß eine flüssige Beschickung zu einem kontinuierlichen
Flüssigkeitsstrom, der die Konfiguration eines praktisch
einheitlichen Zylinders hat, geformt wird, indem die Beschickung
durch eine Öffnung, die vom Gefriermittel durch
eine gasförmige Zone getrennt ist, geleitet wird, worauf
der kontinuierliche Flüssigkeitsstrom mit einem flüssigen
Gefriermittel ohne Kontakt zwischen dem Gefriermittel und
der Öffnung oder anderen zur Bildung des kontinuierlichen
Stromes der flüssigen Beschickung verwendeten Mitteln in
Berührung gebracht wird, und daß die erhaltenen Teilchen lyophilisiert werden. Überraschenderweise wurde festgestellt,
daß die durch die Verwendung eines kontinuierlichen
Flüssigkeitsstromes anstelle eines Flüssigkeitssprays erhaltenen
Teilchen der gefrorenen flüssigen Beschickung erheblich geringere
Konzentrationen an feinen Teilchen ohne gleichzeitige Erhöhung
des Anteils an großen Teilchen enthalten. Diese Homogenität der Teilchengröße
wird nach Lyophilisierung der gefrorenen Teilchen bewahrt.
Sie erleichtert das Füllen von Behältern mit konstanten, reproduzierbaren
Menge an lyophilisiertem Produkt und verringert die Wahrscheinlichkeit
einer schlechten Verteilung der Serumbestandteile.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein lyophilisiertes,
fein zerteiltes Präparat, das 75 bis 100 Gew.-% Teilchen in
einem Größenbereich entsprechend einer Sieböffnung von 1680
bis 840 µm umfaßt. Es ist dadurch erhältlich, daß eine flüssige
Beschickung zu einem kontinuierlichen Flüssigkeitsstrom,
der die Konfiguration eines praktisch einheitlichen Zylinders
hat, geformt wird, indem die Beschreibung durch eine Öffnung,
die vom Gefriermittel durch eine gasförmige Zone getrennt ist,
geleitet wird, worauf der kontinuierliche Flüssigkeitsstrom
mit einem flüssigen Gefriermittel ohne Kontakt zwischen dem
Gefriermittel und der Öffnung oder anderen zur Bildung des
kontinuierlichen Stromes der flüssigen Beschickung verwendeten
Mitteln in Berührung gebracht wird, und daß die erhaltenen Teilchen lyophilisiert werden.
In eine besonderen Ausführungsform umfaßt dieses Präparat bis
25 Gew.-% Teilchen mit einer anderen Größe als 1680 bis 840 µm.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes lyophilisiertes,
fein zerteiltes Präparat enthält 87 bis 92 Gew.-% Teilchen von
1680 bis 840 µm und 8-13 Gew.-% Teilchen über 1680 µm und
unter 840 µm.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein lyophilisiertes,
fein zerteiltes Qualitätskontrollplasma menschlichen Ursprungs,
das 75 bis 100 Gew.-% Teilchen enthält, deren größter
Querschnitt 850 bis 1650 µm beträgt. Dieses Qualitätskontrollplasma
ist dadurch erhältlich, daß eine flüssige Beschickung
zu einem kontinuierlichen Flüssigkeitsstrom, der die Konfiguration
eines praktisch einheitlichen Zylinders hat, geformt
wird, indem die Beschickung durch eine Öffnung, die vom Gefriermittel
durch eine gasförmige Zone getrennt ist, geleitet
wird, worauf der kontinuierliche Flüssigkeitsstrom mit einem
flüssigen Gefriermittel ohne Kontakt zwischen dem Gefriermittel
und der Öffnung oder anderen zur Bildung des kontinuierlichen
Stromes der flüssigen Beschickung verwendeten Mitteln in
Berührung gebracht wird, und daß die erhaltenen Teilchen lyophilisiert werden.
In einer besonderen Ausführungsform enthält dieses Qualitätskontrollplasma
bis 25 Gew.-% Teilchen, deren größter Querschnitt
größer als 1650 µm ist.
Die obigen, lyophilisierten Teilchengrößen sind diejenigen, die man vor
irgendeinem Sieben erhält. Obgleich ein Sieben im Hinblick auf die Verringerung
feiner, durch Anwendung des kontinuierlichen Stromes erzielter
Teilchen unnötig ist, kann das erfindungsgemäße lyophilisierte
Produkt selbstverständlich zur noch weiteren Verminderung an
feinen und großen Teilchen gesiebt werden. So kann z. B. ein Ansatz
eines Materials zur Qualitätskontrolle zuerst durch ein Sieb mit
einer Öffnung von 1680 µm geführt werden, um große Teilchen zurückzuhalten.
Dann wird ein Anteil der feinen Teilchen durch Sieben des
Produktes auf 840 oder 590 µm entfernt. Die mit dem Sieben verbundenen,
oben erläuterten Nachteile werden jedoch erheblich verringert, wenn
die Ausgangskonzentration an feinen Teilchen schon so sehr gering
ist.
Fig. 1 zeigt einen Vergleich der durchschnittlichen Teilchengrößenverteilung
aus (1) drei Ansätzen eines lyophilisierten, menschlichen Qualitätskontrollplasmas,
hergestellt nach dem bekannten Verfahren der Sprühgefrierung
(Kurve B) und (2) drei Ansätzen des durch das oben beschriebene
Verfahren mit kontinuierlichem Strom hergestellten, menschlichen Qualitätskontrollplasmas
(Kurve A). Die Daten von Kurve (A) beweisen, daß das Verfahren mit
kontinuierlichem Strom ein lyophilisiertes Produkt liefert, dessen größter
Teilchenanteil im gewünschten Bereich entsprechend einer Sieböffnung von 1680 bis
840 µm liegt, während der größte Teil der Teilchen bei dem nach bekanntem Verfahren
sprühgefrorenen Produkt im unerwünschten Bereich feiner Teilchen
unter 840 µm liegt.
Fig. 2 ist eine schematische Darstellung einer bevorzugten Ausführungsform
einer Vorrichtung zur Durchführung des obigen Gefrierverfahrens
mit kontinuierlichem Strom.
Als flüssiges Gefriermittel für das obige Verfahren
kann jedes flüssige Material verwendet werden,
das während des Abkühlens auf eine ausreichend niedrige Temperatur zum
Gefrieren der fraglichen Beschickung in flüssiger Form bleibt. Das
flüssige Gefriermittel ist gewöhnlich mit der gewählten flüssigen Beschickung
nicht mischbar, vorzugsweise bezüglich der Produktbestandteile
inert, aus dem gefrorenen, flüssigen Produkt ohne Abscheidung eines
verschmutzenden Rückstandes leicht entfernbar und vorzugsweise von
höherer Dichte als die gefrorene flüssige Beschickung, so daß letztere
von der Gefriermitteloberfläche gewonnen werden kann. Die bevorzugten
Gefriermittel mit solchen Eigenschaften sind Halogenkohlenstoffe,
z. B. Fluor- und Chlorderivate von Kohlenwasserstoffen mit bis zu 5 C-
Atomen. Ein besonders bevorzugten Gefriermittel ist Dichlordifluormethan,
das als "Freon 12" im Handel
ist. Andere flüssige, im Verfahren verwendbare Gefriermittel
sind flüssiger Stickstoff, flüssige Luft, Kohlenwasserstoffe, wie
Heptan, und Mischungen von Gefriermitteln, wie Heptan und Trichlortrifluormethan,
wobei weitere geeignete Gefriermittel dem Fachmann geläufig
sind.
Die Temperatur des flüssigen Gefriermittels wird vorzugsweise bei oder
nahe seinem Siedepunkt gehalten. Wenn man das Gefriermittel sieden läßt,
bewegt die entstehende Wallung das Gefriermittel und verringert dadurch
die Neigung der flüssigen Produkttröpfchen zum Agglomerieren, bevor sie
gefroren werden können. Weiter sollte das siedende Gefriermittel relativ
zum kontinuierlichen Strom der eingeführten, flüssigen Beschickung in
Bewegung sein. Es wird vorzugsweise in geordneter Weise in einer Richtung
zirkuliert, um gefrorene Teilchen vor dem potentiellen Kontakt mit der ankommenden
flüssigen Beschickung zu entfernen und das Sammeln der gefrorenen
Teilchen zu erleichtern. Die Bewegungsgeschwindigkeit des Gefriermittels
beträgt 0,75 m/s bis 2,4 m/s relativ zur eingeführten
Beschickung und liefert zufriedenstellende Ergebnisse, wobei
eine Geschwindigkeit von etwa 1,4 m/s bevorzugt wird.
Obgleich die Bewegungsgeschwindigkeit des Gefriermittels die Teilchengrößenverteilung
beeinflußt, besteht das entscheidende Merkmal des oben beschriebenen
Verfahrens darin, daß die flüssige Beschickung das Gefriermittel
in einem kontinuierlichen Strom ohne irgendwelchen Kontakt zwischen
dem Gefriermittel und der Öffnung oder anderen Mitteln zur Bildung
des kontinuierlichen Stromes der flüssigen Beschickung betritt. Eine
Änderung der Öffnungsgröße, des Abstandes der Öffnung zum Gefriermittel
oder der Anwesenheit von Feststoffen in der Beschickung verringert
den Anteil feiner Teilchen nicht wesentlich, soweit nur ein kontinuierlicher
flüssiger Beschickungsstrom erzielt wird. Jeder dieser 4
Parameter kann über einen beachtlichen Bereich eingestellt
werden, solange die übrigen Faktoren so eingestellt sind, daß ein kontinuierlicher,
praktisch integraler oder intakter Beschickungsstrom
gewährleistet ist.
Der Feststoffgehalt der Beschickung wird gewöhnlich durch Erhöhung der
Proteinkonzentration erhöht. So enthält z. B. menschliches Blutplasma
etwa 6 Gew.-% Protein, diese Konzentration kann jedoch durch übliches
Ultrafiltrieren leicht auf 12 Gew.-% oder mehr erhöht werden. Dann wird
dieses konzentrierte Plasma wie oben beschrieben behandelt. Wenn der Feststoffgehalt
der Beschickung jedoch erhöht ist, kann z. B. die Aufrechterhaltung
eines kontinuierlichen Beschickungsstromes einen verminderten
Abstand von der Öffnung zum Gefriermittel und eine Erhöhung von Öffnungsgröße
und Beschickungsdruck erfordern. Gewöhnlich ist ein Feststoffgehalt
von 4 bis 30 Gew.-% befriedigend, wobei ein solcher von etwa
11 Gew.-% bevorzugt wird.
Der auf die Beschickung angelegte Druck ist ein zweiter Faktor, der bei
der Einstellung und Aufrechterhaltung eines kontinuierlichen Beschickungsstromes
beachtet werden muß. Unter üblichen Umständen ist ein Druckbereich
von 0,12 bis 0,21 MPa annehmbar, wobei 0,15 MPa bevorzugt werden.
Ist der Druck zu niedrig, dann wird ein großer Anteil großer Teilchen gebildet.
Ist er zu hoch, dann ergibt sich ein unannehmbarer Anteil feiner
Teilchen. Wenn der Druck verändert wird, kann es wiederum notwendig sein,
einen oder mehrere der übrigen Parameter, nämlich Feststoffgehalt
der Beschickung, Öffnungsdurchmesser und Abstand von Öffnung zum Gefriermittel
zu verändern. Eine Druckverminderung kann z. B. eine Verminderung
des Öffnungsdurchmessers sowie des Abstandes der Öffnung zum Gefriermittel
notwendig machen.
Ein dritter, zu beachtender Faktor ist die Strecke, die die Beschickung vor der
Berührung mit dem Gefriermittel durchläuft, d. h. der gasförmige Raum,
der die Beschickungsöffnung oder eine andere, einen kontinuierlichen
Strom bildende Vorrichtung von der Gefriermitteloberfläche trennt. Ist
der Abstand zu groß, dann sind Beschickungsviskosität, Öffnungsdurchmesser
und Druck auf der Beschickung nicht in der Lage, diesen angemessen
zu kompensieren, wodurch der Strom vor Eintritt in der Gefriermittel
zu einem Spray zerfällt. Ein einen kontinuierlichen Strom der
flüssigen Beschickung bildender Abstand liegt gewöhnlich zwischen dem
Zwischenraum, der gerade genügt, die Beschickung vom Gefrieren in der
Öffnung zu schützen, d. h. üblicherweise 1 cm, bis zu 5 cm. Der optimale
Abstand für eine Beschickung aus menschlichem Blutplasma liegt zwischen
1 bis 3 cm, wobei etwa 2 cm bevorzugt werden.
Ein vierter Faktor sind Öffnungsgröße und -konfiguration. Die Öffnung
ist gewöhnlich ringförmig, frei von Widerhaken und anderen Unregelmäßigkeiten
und hat einen Ausgang parallel zur Gefriermitteloberfläche.
Der Öffnungsdurchmesser liegt gewöhnlich zwischen 1,37 bis 0,24 mm
wobei ein Bereich von 0,39 bis 0,50 mm bevorzugt wird.
Es können z. B. Nadeln mit stumpfem Ende zwischen 15 und 26 ga, insbesondere
Nadeln von 21 oder 22 ga, verwendet werden. Je kleiner die Öffnung,
umso leichter bildet der Strom einen Spray. Wird z. B. der Öffnungsdurchmesser
verkleinert, dann kann es notwendig sein, den Feststoffgehalt der
Beschickung zu erhöhen, den Abstand zwischen Öffnung und Gefriermitteloberfläche
zu verringern oder den Beschickungsdruck zu vermindern.
Der kontinuierliche Beschickungsstrom ist ein praktisch einheitlicher,
nicht-unterteilter Flüssigkeitszylinder, der sich senkrecht
zur Gefriermitteloberfläche erstreckt. Der Strom kann jedoch auch eine unregelmäßige
Form haben und als tröpfelnder Schleier oder Fächer
aus fließbarem Material erscheinen. Er kann das Gefriermittel in einem
Winkel zu dessen Oberfläche betreten und oszillieren. Weiter kann der
Strom relativ kurzlebig sein, d. h. er kann pulsierend zugeführt werden,
vorausgesetzt selbstverständlich, er nimmt nicht die Konfiguration eines
Sprays oder einer Vielzahl von Tröpfchen an. Die einzige Forderung ist,
daß ein praktisch ungebrochener Strom der flüssigen Beschickung mit dem
Gefriermittel in Berührung kommt. Vorzugsweise wird die flüssige Beschickung
während des Durchgangs durch die gesamte gasförmige Zone als kontinuierlicher
Strom aufrechterhalten.
Im oben beschriebenen Verfahren können viele verschiedene, flüssige Beschickungen
verwendet werden. Geeignete Substanzen sind z. B. Pharmazeutika,
diagnostische Reagenzien, wie Coenzyme, Proteine einschließlich Antigene,
Antikörper, Vaccine und Enzyme, Mikroorganismen einschließlich
Bakterien und Viren, Körperflüssigkeiten und Arzneimittel, insbesondere
Antibiotika mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Substanzen können als
Lösungen oder Aufschlämmungen in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel
vorgesehen werden. Die Beschickung kann gereinigt oder verunreinigt sein,
was von der gewünschten Endverwendung abhängt. Die erfindungsgemäß bevorzugte
Beschickung ist eine menschliche Blutkomponente, wie Serum oder
Plasma. Die Blutkomponente kann ohne weitere Verarbeitung verwendet werden
oder zugefügte Reagenzien, wie Enzyme oder anorganische Salze, enthalten.
Eine besonders vorteilhafte Gruppe von Blutkomponenten sind therapeutische
Fraktionen von Blutproteinen, wie Faktor VIII, Prothrombinkomplex, Albumin,
γ-Globulin und Fibrinogen. Es kann nicht nur zweckmäßig sein, gereinigte
Proteinfraktionen nach dem obigen Verfahren zu behandeln,
sondern man kann auch das menschliche Blutplasma behandeln, das als
Rohmaterial bei der Herstellung dieser Fraktionen verwendet wird. Wird
frisch von einem Spender erhaltenes Plasma nach dem obigen
und nicht nach den bekannten Verfahren zur Massengefrierung eingefroren,
dann wird die Gewinnbarkeit der labilen, aktiven Proteinfraktionen, wie
Faktor VIII, verbessert und die in situ-Bildung schädlicher Zersetzungsprodukte
verzögert. Das frisch gefrorene Plasma braucht selbstverständlich
nicht lyophilisiert zu werden, wenn es anschließend Fraktionierungsverfahren
unterworfen werden soll.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden am wirksamsten, zweckmäßigsten
und sichersten verwendet, wenn sie in wäßrigen Lösungen etwa
bei Zimmertemperatur, d. h. 25 bis 30°C, rekonstituiert werden können.
Daher sind die am besten geeigneten Beschickungen gewöhnlich wäßrige
Lösungen, die praktisch kein koagulierbares, kolloidales Material
enthalten. Dies ist der Fall mit niedrig molekularen Pharmazeutika, wie
Antibiotika. Proteinhaltige, aktive Proteine enthaltende Beschickungen, wie
therapeutische Blutfraktionen und Enzyme, sollen dem Gefriermittel nicht
unter Bedingungen ausgesetzt werden, die die Proteine koagulieren, noch
soll ein solches Gefriermittel verwendet werden, das das Protein chemisch
koagulieren kann. Dies ist wichtig, weil eine Koagulierung die Aktivität
der therapeutisch oder analytisch wichtigen Proteine, wie Faktor VIII oder
Enzyme, verringert und das erneute Löslichmachen der Proteine zwecks
Verwendung in analytischen Instrumenten oder zur Injektion ohne weitere
Verminderung der Proteinaktivität, z. B. durch Erhitzen oder durch Zugabe
löslichmachender Mittel schwierig macht, die die Bestimmung stören oder
physiologisch unerwünscht sein können. Insgesamt besteht das
obige Verfahren im Gefrieren des Flüssigkeitsgehaltes einer Beschickung
und nicht im Koagulieren der in der Flüssigkeit gelösten oder suspendierten
Feststoffe. So soll die verwendete Beschickung kein
zusätzliches, koagulierbares Sol enthalten, das die schnelle Rekonstituierung
einer gefrorenen und lyophilisierten Beschickung
in einer wäßrigen Lösung bei Zimmertemperatur verhindert. Die Beschickungen
sollten insbesondere praktisch frei sein von Gelatine, Polyethylenglykol
oder Zein.
Die erfindungsgemäßen lyophilisierten Produkte, insbesondere Blutkomponenten,
wie Serum, können leicht aus einer Vielzahl von Produktionsansätzen
zu einem einzigen Grundansatz kombiniert werden. Obgleich die Produktionsansätze
in flüssiger Form vor dem Lyophilisieren kombiniert werden können,
wird dies nicht bevorzugt. Produktionsansätze von aus Blutkomponenten hergeleiteten
Materialien zur Qualitätskontrolle enthalten gewöhnlich
500 bis 2500 l. Dieses Volumen ist gewöhnlich der maximale Bereich,
der in handelsübliche verfügbaren Vorrichtungen zum Lyophilisieren gehandhabt werden kann.
Diese Ansätze sind gewöhnlich diskrete Pools aus defibriniertem Plasma,
erhalten durch Akkumulierung von Plasmaproben einer großen Anzahl von
Spendern. Diese Ansätze oder Pools enthalten selbstverständlich jeweils
unterschiedliche Konzentrationen an Bestandteilen, und sie können nach
dem Lyophilisieren sogar Variationen innerhalb der verschiedenen Anteile
desselben Ansatzes enthalten. Während z. B. der Feuchtigkeitsgehalt in
manchen Fällen von Flasche zu Flasche praktisch derselbe sein kann, kann
er von einem Lyophilisierungsansatz zum anderen variieren. Diese Variation
der Bestandteile von Flasche zu Flasche und Ansatz zu Ansatz kann bei
großtechnischen Produktmengen eliminiert werden, indem man die lyophilisierten
Produktionsansätze trocken zu einem einzigen Grundansatz einer
homogenen Zusammensetzung mischt. Die Herstellung dieser Grundansätze
wird durch die verbesserten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte
wesentlich erleichtert. Weder ist es z. B. notwendig, das Produkt nach der
Lyophilisierung vakuumzutrocknen oder anderweitig zu behandeln, noch
brauchen die Produktionsansätze vor der Kombination zur Bildung eines
Grundansatzes erneut gelöst zu werden. Denn tatsächlich ist das Hindurchführen
von Materialien zur Qualitätskontrolle durch viele Zyklen der
Rekonstituierung und Lyophilisierung für labile Substanzen, wie Enzyme,
schädlich. Dieses einheitliche Trockenmischen der Produktionsansätze wird
durch die relativ hohe Verteilung von Teilchen der richtigen Größe in jedem
Ansatz (Sieböffnung 1680 bis 840 µm) erleichtert. So können die erfindungsgemäßen
Grundansätze trocken in Flaschen eingewogen werden, wobei es gewährleistet
wird, daß praktisch keine Variation der Produktqualität oder Bestandteile
von Flasche zu Flasche aufgrund von Variationen innerhalb der Produktionsansätze
auftritt. Dadurch kann sich der Verwender vertrauensvoll auf die
vom Hersteller genannten Analysen der Produktbestandteile verlassen, und
die Mengenanalysen der Bestandteile durch den Hersteller werden verringert.
Bevorzugte Mischungen von Präparaten sind solche, bei denen die Komponenten einer
Lyophilisierung unterworfen, aber anschließend nicht vakuumgetrocknet
wurden; solche, die vor dem Mischen nicht rekonstituiert wurden; solche,
deren Komponenten praktisch denselben Feuchtigkeitsgehalt haben
und solche, in denen 75 bis 100, vorzugsweise 87 bis 100 Gew.-%, eine
Teilchengröße entsprechend einer Sieböffnung zwischen 1680 und 840 µm
aufweisen und der Rest eine andere Teilchengröße als 1680 bis 840 µm
hat.
Eine geeignete Vorrichtung für die Herstellung
der erfindungsgemäßen Präparate umfaßt ein
Gefäß zur Aufnahme des flüssigen Gefriermittels auf ein vorbestimmtes
Niveau, ein Einführungs- oder Einspritzsystem für die flüssige Beschickung,
durch welches diese eingeleitet wird, Druckeinstellungsmittel zum
Ausstoßen der Beschickung durch die Einspritzmittel und ein Montage
system zum Fixieren der Einspritzmittel in einem vorherbestimmten Abstand
zur Oberfläche des Gefriermittels. Die Dimension der Öffnung, der durch
die Druckeinstellungsmittel angelegte Druck und der vorherbestimmte,
durch das Montagesystem fixierte Abstand werden so gewählt, daß die Be
schickung als kontinuierlicher, intakter Strom auf das Gefriermittel
auftrifft.
Eine bevorzugte Vorrichtung wird in Fig. 2 gezeigt. Ein Rahmen 14 trägt
das Gefäß 11 und das damit verbundene Lager 15, das Beschickungsreservoir 16,
die Düsenhalterung 17, Klammer 27 und den Kompressor 18. Das Gefäß 11
ist mittels dem durch Motor 13 angetriebenen Schaft 19 rotierbar. Das
Gefäß 11 ist halbkugelförmig und kann aus irgendeinem Material, wie
Aluminiumlegierung oder rostfreier Stahl, konstruiert sein, das zur Ver
wendung mit dem Gefriermittel niedriger Temperatur 12 geeignet ist.
Das Beschickungsreservoir 16 steht durch Druckleitung 28 mit einer üb
lichen Druckquelle, z. B. einem Tank mit komprimiertem Gas, 10 in Ver
bindung. Der Beschickungsfluß aus dem Reservoir 16 wird durch Ventil 29
in fließbarer Verbindung mit den Verteilungsleitungen 30 und Düsen 21
kontrolliert. Der Rahmen 14 trägt weiterhin sowohl einen Schöpflöffel
aus Maschendraht 26 mittels einer begleitenden
Klammer 27 als auch den durch Kompressor 18 getriebenen Wärmeaustau
scher 22.
Bei der Verwendung wird das Gefäß 11 mit dem Gefriermittel 12 auf das
Niveau 20 gefüllt; dieses befindet sich in vorherbestimmten Abstand A
zum Ende der Düsen 21. Dann wird das Gefäß 11 auf Schaft 19 um seine
Achse rotiert, um dem Gefriermittel 12 Rotation zu verleihen. Die
Prallplatten 32 am Boden von Gefäß 11 verbessern die Zirkulation des
Gefriermittels 12. Dieses wird sieden gelassen (die besonders zweck
mäßigen Gefriermittel sieden bei Zimmertemperatur), die Dämpfe werden
jedoch durch Wärmeaustauscher 22 in der gasförmigen Zone 23 konden
siert und das Kondensat 24 in das Gefriermittel 12 zurücktropfen ge
lassen. Das Beschickungsreservoir 16 wird durch Leitung 28 mittels
eines Kanisters mit gasförmigem Stickstoff 10 unter Druck gehalten.
Das Ventil 29 wird geöffnet und die Beschickung dann aus den Düsen 21
in einem kontinuierlichen, praktisch zylindrischen Strom 25 durch die
gasförmige Zone 23 und in das Gefriermittel 12 geleitet. Die sich
sofort bildenden, gefrorenen Teilchen werden zur Entfernung im Maschen
drahtschöpfer 26 gesammelt. Dieser kann dann aus dem Rahmen 14
durch Lösen der Klammer 27 freigesetzt werden. Der Schöpfer 26 kann
zweckmäßig an der Gefriermitteloberfläche angebracht sein, wenn die
Beschickung menschliches Blutplasma und das Gefriermittel Dichlordi
fluormethan sind, da die gefrorenen Plasmateilchen auf dem Dichlor
difluormethan schwimmen.
Dann werden die aus Gefäß 11 gewonnenen, gefrorenen Teilchen durch
übliche Lyophilisierungsverfahren lyophilisiert, und zwar in üblichen
Vorrichtungen. Anschließend werden die lyophilisierten Teilchen trocken
in Flaschen oder andere geeignete Behälter eingewogen. Die Flaschen
werden zur vollständigen Herstellung hermetisch verschlossen. Es
können aber auch zwei oder mehrere getrennte Ansätze der lyophilisier
ten Teilchen, z. B. in einem Umwälzmischer, bis zur Erzielung eines
einheitlichen Grundansatzes trocken gemischt werden. Dann werden die
Flaschen aus dem Grundansatz trocken gefüllt und hermetisch ver
schlossen.
Dieses Beispiel zeigt die erhebliche Verminderung an gebildeten feinen
Teilchen, wenn man einen kontinuierlichen Strom als defibriniertem
menschlichen Blutplasma in das Gefriermittel einleitet, und zwar im
Vergleich zu den mit einem diskontinuierlichen Strom oder Spray
erzielten Ergebnissen. Die in Fig. 2 dargestellte Vorrichtung mit
einem Gefäßdurchmesser von etwa 75 cm wurde bei -30°C mit Dichlordi
fluormethan ("Freon 12") gefüllt und bei etwa 35 U/min zur Bildung
einer durchschnittlichen Gefriermittel-Oberflächengeschwindigkeit von
2,36 m/s an den Punkten der Plasmaeinführung rotiert. Der Plasma
feststoffgehalt lag bei 6,5 Gew.-%, die Düse war eine 23-ga-Nadel, und es
wurde 0,154 ±0,0018 MPa N₂-Druck auf das Plasma angelegt. Die Plasma
temperatur betrug 4° ±1°C. Der Vergleich zwischen dem kontinuierlichen
und diskontinuierlichen Strom erfolgte dann, indem man die Düsenöffnung
immer näher an die Gefriermitteloberfläche heranbrachte, bis ein konti
nuierlicher Strom auf das Gefriermittel auftraf. Wenn der Abstand zwischen
Düsen und Gefriermitteloberfläche über 2 cm lag, wurde unweigerlich
ein Spray aus Blutplasma vor dessen Berührung mit dem Gefriermittel ge
bildet. Bei einem Abstand von 2 cm oder weniger war dagegen das Plasma
ein kontinuierlicher, intakter, zylindrischer Strom am Punkt der ersten
Berührung mit dem Gefriermittel. Es wurden Abstände bis zu nur 0,5 cm
untersucht. Die gefrorenen Teilchen wurden getrennt aus den bei jedem
Abstand durchgeführten Versuchen gesammelt, lyophilisiert und durch Siebe
mit nacheinander immer kleiner werdenden Öffnungen unter Verwendung
eines ATM Schallsiebs gemäß den mitgelieferten
Anweisungen gesiebt. Die Verteilung der Teilchen wird ausdrücklich als
Prozentsatz des gesamten, gesammelten Teilchengewichtes, abgerundet
auf das nächste Zehntel-%. Der Teilchengrößenbereich entspricht den
Öffnungen gemäß den Angaben auf den mit der obigen Vorrichtung mit
gelieferten US-Standard-Sieben.
Der Übergang vom Spray zu einem kontinuierlichen Strom änderte die Teil
chengrößenverteilung wesentlich. Besonders bemerkenswert ist das Vor
herrschen von Teilchen entsprechend einer Sieböffnung von 1650
bis 850 µm bei einem Abstand von 0,5 bis 2 cm (kontinuierlicher Strom
abstand), der sich in automatisierten Wiege- und Füllvorrichtungen als besonders
zweckmäßig erwiesen hat. Diese Teilchen machten durchschnittlich nur 22,3% der
Gesamtmenge aus, wenn das Plasma das Gefriermittel als Spray betrat, stiegen jedoch
auf 66,5%, wenn das Plasma als kontinuierlicher Strom eingeführt wurde.
So erreicht man durch Einstellung eines kontinuierlichen Stromes drei
Mal soviel Produkt im besonders zweckmäßigen mesh-Bereich von 1680 bis 840 µm.
Dies zeigt deutlich die Vorteile einer Einführung der Beschickung als
kontinuierlicher, intakter Strom in das Gefriermittel.
Die Parameter von Beispiel 1 wurden modifiziert, um die Bildung von Teil
chen mit 1650 bis 850 µm weiter zu verbessern; es wurden drei ver
schiedene Ansätze von menschlichem Blutplasma verarbeitet, um die Repro
duzierbarkeit des Gefrierens mit kontinuierlichem Strom zu bestimmen.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch eine 22-ga-
Nadel verwendet wurde, der Plasmadruck auf 0,15 ±0,018 MPa gehalten wurde,
das Plasma vor Einführung in das Gefriermittel durch Ultrafiltration auf
etwa 11 Gew.-% Protein konzentriert worden war und der Abstand von der
Düsenöffnung zur Gefriermitteloberfläche auf 3,0 cm erhöht wurde. In allen
Versuchen dieses Beispiels traf ein kontinuierlicher, zylindrischer, intak
ter Plasmastrom auf die Gefriermitteloberfläche auf. Insgesamt wurden 8,8
bis 9,1 l Plasma aus jedem Ansatz in jedem Versuch behandelt. Die
im folgenden zusammengefaßten Ergebnisse sind ausgedrückt als Gew.-%
des insgesamt gesammelten, lyophilisierten Produktes, abgerundet auf die
nächste ganze Zahl.
Die Ergebnisse von Ansatz C sind in Fig. 1 als Kurve A aufgetragen. Der
Durchschnitt von 3 in Beispiel 1 für das bekannte Spray-Gefrierverfahren
berichteten Versuchen (40 cm, 20 cm und 5 cm) wird in Fig. 1 als Kurve B
aufgetragen. Ein Vergleich dieser beiden Kurven zeigt augenfällig das
erhebliche Vorherrschen von unerwünschten, feinen Teilchen bei dem
bekannten Verfahren gegenüber dem geringen Anteil, der beim
Verfahren mit kontinuierlichem Strom erhalten wird. Der Ver
gleich zeigt weiter den sehr hohen Anteil erwünschter Teilchen entspre
chend einer Sieböffnung von 1650 bis 850 µm im beschriebenen
Verfahren gegenüber dem Anteil bei bekannten Sprüh-Gefrierverfahren.
Claims (13)
1. Lyophilisiertes, fein zerteiltes Präparat, dadurch ge
kennzeichnet, daß es 66,5 bis 92 Gew.-% Teilchen in einem
Größenbereich entsprechend einer Sieböffnung von 1680 bis
840 µm, bis zu 6 Gew.-% Teilchen größer als 1680 µm und
7 bis 33,5 Gew.-% Teilchen kleiner als 840 µm umfaßt und
dadurch erhältlich ist, daß eine flüssige Beschickung zu
einem kontinuierlichen Flüssigkeitsstrom, der die Kon
figuration eines praktisch einheitlichen Zylinders hat,
geformt wird, indem die Beschickung durch eine Öffnung,
die vom Gefriermittel durch eine gasförmige Zone getrennt
ist, geleitet wird, worauf der kontinuierliche Flüssig
keitsstrom mit einem flüssigen Gefriermittel ohne Kontakt
zwischen dem Gefriermittel und der Öffnung oder anderen
zur Bildung des kontinuierlichen Stromes der flüssigen
Beschickung verwendeten Mitteln in Berührung gebracht
wird, und daß die erhaltenen gefrorenen Teilchen lyophilisiert
werden.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Teilchen eine menschliche Blutkomponente aus der Gruppe
von Faktor VIII, Prothrombinkomplex, Albumin, γ-Globulin
und Fibrinogen umfassen.
3. Lyophilisiertes, fein zerteiltes Präparat, dadurch ge
kennzeichnet, daß es 75 bis 100 Gew.-% Teilchen in einem
Größenbereich entsprechend einer Sieböffnung von 1680 bis
840 µm umfaßt und dadurch erhältlich ist, daß eine flüs
sige Beschickung zu einem kontinuierlichen Flüssigkeits
strom, der die Konfiguration eines praktisch einheitli
chen Zylinders hat, geformt wird, indem die Beschickung
durch eine Öffnung, die vom Gefriermittel durch eine
gasförmige Zone getrennt ist, geleitet wird, worauf der
kontinuierliche Flüssigkeitsstrom mit einem flüssigen
Gefriermittel ohne Kontakt zwischen dem Gefriermittel und
der Öffnung oder anderen zur Bildung des kontinuierlichen
Stromes der flüssigen Beschickung verwendeten Mitteln in
Berührung gebracht wird, und daß die erhaltenen Teilchen
lyophilisiert werden.
4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es
bis 25 Gew.-% Teilchen mit einer anderen Größe als 1680
bis 840 µm umfaßt.
5. Präparat nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß die Teilchen ein Antibiotikum umfassen.
6. Präparat nach einem der Ansprüche 3 und 4, umfassend 87
bis 92 Gew.-% Teilchen mit einem Größenbereich entspre
chend einer Sieböffnung von 1680 bis 840 µm und 8 bis 13
Gew.-% Teilchen mit einem anderen Größenbereich als 1680
bis 840 µm.
7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Teilchen eine biologisch aktive Substanz umfassen.
8. Präparat nach einem der Ansprüche 3, 4 und 6,
dadurch gekennzeichnet, daß es sich um menschliches Blut
plasma handelt.
9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es
87 bis 100 Gew.-% Teilchen mit einem Größenbereich ent
sprechend einer Sieböffnung von 1680 bis 840 µm und 0 bis
13 Gew.-% Teilchen mit einem anderen Größenbereich als
1680 bis 840 µm umfaßt.
10. Präparat nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß es sich um Qualitätskontrollplasma
handelt und das Präparat weiterhin Kontrollplasma aus
mehr als einem Produktionsansatz enthält.
11. Lyophilisiertes, fein zerteiltes Qualitätskontrollplasma
menschlichen Ursprungs, dadurch gekennzeichnet, daß es
75 bis 100 Gew.-% Teilchen, deren größter Querschnitt
850 bis 1650 µm beträgt, enthält und dadurch erhältlich
ist, daß eine flüssige Beschickung zu einem kontinuierli
chen Flüssigkeitsstrom, der die Konfiguration eines prak
tisch einheitlichen Zylinders hat, geformt wird, indem
die Beschickung durch eine Öffnung, die vom Gefriermittel
durch eine gasförmige Zone getrennt ist, geleitet wird,
worauf der kontinuierliche Flüssigkeitsstrom mit einem
flüssigen Gefriermittel ohne Kontakt zwischen dem Ge
friermittel und der Öffnung oder anderen zur Bildung des
kontinuierlichen Stromes der flüssigen Beschickung ver
wendeten Mitteln in Berührung gebracht wird, und daß die
erhaltenen Teilchen lyophilisiert werden.
12. Qualitätskontrollplasma nach Anspruch 11, dadurch gekenn
zeichnet, daß es 25 Gew.-% Teilchen, deren größter Quer
schnitt größer als 1650 µm ist, enthält.
13. Kontrollplasma nach einem der Ansprüche 11 und 12, da
durch gekennzeichnet, daß die Teilchen von 850 bis 1650 µm
87 bis 100 Gew.-% Teilchen ausmachen und außerdem
aus zwei oder mehreren getrennten Produktionsansätzen des
Kontrollplasmas stammen.
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US4659390A (en) * | 1982-07-26 | 1987-04-21 | General Foods Corporation | Method and manufacture for moisture-stable, inorganic, microporous saccharide salts |
DE3711169A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-20 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung zum kontrollierten einfrieren von zaehfliessenden fluessigkeiten |
CH674410A5 (de) * | 1987-05-25 | 1990-05-31 | Rosenmund Ag | |
DE8717091U1 (de) * | 1987-12-30 | 1988-03-10 | Colora Messtechnik Gmbh, 7073 Lorch | Gerät zum Schockgefrieren von Blutplasma |
DE4007164A1 (de) * | 1990-03-07 | 1991-09-12 | Linde Ag | Verfahren und vorrichtung zum gefrieren von fliessfaehiger materie |
DE4329110C1 (de) * | 1993-08-30 | 1994-10-20 | Buse Gase Gmbh & Co | Verfahren und Vorrichtung zum Pellet-Gefrieren von pelletierbaren Flüssigkeiten |
DE4419010C1 (de) * | 1994-05-31 | 1995-04-27 | Buse Gase Gmbh & Co | Verfahren und Vorrichtung zum Granulieren von granulierbaren und/oder pelletierbaren Stoffen |
DE19755577C2 (de) * | 1997-12-15 | 2001-05-23 | E 3 D Vermarktungs Gmbh | Verfahren zum Granulieren oder Verpulvern |
US7836606B2 (en) * | 2004-07-23 | 2010-11-23 | Bayer Technology Services Gmbh | Sterile freezing, drying, storing, assaying and filling process |
DE102005053695B4 (de) * | 2005-11-10 | 2008-04-30 | Airbus Deutschland Gmbh | Verfahren zum Handhaben einer Flüssigkeit |
US7958650B2 (en) * | 2006-01-23 | 2011-06-14 | Turatti S.R.L. | Apparatus for drying foodstuffs |
EP1870649A1 (de) * | 2006-06-20 | 2007-12-26 | Octapharma AG | Gefriertocknung zum Erzielen einer bestimmte Restfeuchte durch beschränkte Desorptionsenergiepegeln. |
US20090053375A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Keith Johnson | System and method for making blended frozen products with liquid nitrogen |
CA2716399C (en) | 2008-03-05 | 2020-07-21 | Pierre Chouvenc | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
EP2143440A1 (de) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Sanofi Pasteur | Stabilisierungssubstanz und Impfzusammensetzung, die ein oder mehrere abgeschwächte lebende Flaviviridae enthält |
EP3811007A1 (de) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Gen-Probe Incorporated | Verfahren und vorrichtung zum gefrieren von abgegebenen tröpfchen einer flüssigkeit |
CN111504759A (zh) * | 2020-04-24 | 2020-08-07 | 大庆油田有限责任公司 | 固结沉积细颗粒解散的方法、装置、控制方法及控制装置 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3228838A (en) * | 1959-04-23 | 1966-01-11 | Union Carbide Corp | Preservation of biological substances |
US3821725A (en) * | 1971-09-19 | 1974-06-28 | Hitachi Ltd | Magnetic domain circuit arrangement |
US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
US3932943A (en) * | 1970-08-14 | 1976-01-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method of preparation of lyophilized biological products |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB314639A (en) | 1928-05-09 | 1929-07-04 | Christopher Caiger Smith | Improvements in the production of materials in granular form |
US2085391A (en) * | 1934-01-31 | 1937-06-29 | Sharp & Dohme Inc | Lyophilic biologically active substances and process of producing the same |
US2701703A (en) * | 1949-10-19 | 1955-02-08 | Arthur J Evers | Weighing apparatus |
US2751762A (en) * | 1952-08-08 | 1956-06-26 | Proctor Drying And Freezing Co | Method of freezing materials |
US2875588A (en) * | 1953-06-11 | 1959-03-03 | Ohio Commw Eng Co | Preservation of red blood cells |
US3092553A (en) * | 1959-01-30 | 1963-06-04 | Jr Carl E Fisher | Pharmaceutical preparations and method and apparatus for making same |
US3162019A (en) * | 1962-11-16 | 1964-12-22 | Bethlehem Steel Corp | Method and apparatus for freezing liquids to be used in a freeze-drying process |
US3449885A (en) * | 1966-03-31 | 1969-06-17 | Ben Venue Lab Inc | Method of packaging viral antisera and other research diagnostic reagents |
US3484946A (en) * | 1967-12-06 | 1969-12-23 | Bell Telephone Labor Inc | Method and apparatus for freeze-freeze drying |
US3422167A (en) * | 1968-01-31 | 1969-01-14 | Atomic Energy Commission | Method for preparing metal oxide microspheres |
US3498069A (en) * | 1969-02-19 | 1970-03-03 | Du Pont | Method of extracting heat from articles with an ebullient liquid freezant |
US3655838A (en) * | 1969-03-20 | 1972-04-11 | Organon | Method of pelletizing analytical or immunological reagents |
US3857974A (en) * | 1969-11-24 | 1974-12-31 | Canadian Patents Dev | Process for the production of frozen eggs |
US3653222A (en) * | 1970-02-27 | 1972-04-04 | Bell Telephone Labor Inc | Method of freezing solution droplets and the like using immiscible refrigerants of differing densities |
US3721725A (en) * | 1970-08-14 | 1973-03-20 | Du Pont | Process for preparing powder blends |
SE425461B (sv) * | 1971-09-03 | 1982-10-04 | Du Pont | Sett att framstella en homogen, lyofiliserad produkt av blodserum eller blodplasma |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3228838A (en) * | 1959-04-23 | 1966-01-11 | Union Carbide Corp | Preservation of biological substances |
US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
US3932943A (en) * | 1970-08-14 | 1976-01-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method of preparation of lyophilized biological products |
US3821725A (en) * | 1971-09-19 | 1974-06-28 | Hitachi Ltd | Magnetic domain circuit arrangement |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2012938A (en) | 1979-08-01 |
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