DE2953223C2

DE2953223C2 -

Info

Publication number: DE2953223C2
Application number: DE2953223T
Authority: DE
Inventors: David Rubin
Original assignee: Schwartz I S; SCHWARTZ IRWIN STEVEN TEL AVIV IL; Schwimmer A W; SCHWIMMER ADOLF W SAVYON IL
Current assignee: Century Science Corp (ndgesdstaates Delaware)
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-02
Publication date: 1989-05-18
Also published as: IT1164730B; FR2449284A1; DE2953223T1; JPS55500837A; IL58352A; FR2440374B1; CH652724A5; FR2440374A1; IT7950529A0; GB2055044B; GB2055044A; AU5112079A; SE8004369L; AU534068B2; CA1148086A; NL7920107A; SE461983B; WO1980000791A1

Description

Die Erfindung ist in den Patentansprüchen zusammengefaßt.

Die selektive Behandlung von Tumorerkrankungen erweist sich auch heute noch als ernst zu nehmendes Problem. Ein Lösungsvorschlag macht sich die Tatsache zunutze, daß Tumorzellen eine erhöhte β-Glucuronidase-Aktivität besitzen. Demzufolge wurde der Einsatz von cytotoxischen Verbindungen, die mit Glucuronsäure gekoppelt sind, vorgeschlagen. Diese Glucuronide werden dann erst in Geweben mit einer erhöhten β-Glucuronidase-Aktivität hydrolysiert und damit die Wirkung des Cytostatikums ermöglicht.

Gemäß der DD-PS 1 22 386 werden Säuren, Alkylantien und Antimetaboliten als Aglykone mit Glucuronsäure konjugiert.

In dieser DD-PS wird auch erwähnt, daß eine weitere Erhöhung der Selektivität durch Übersäuerung der Tumorzellen erreicht werden kann. So ist Pharmazie 32, H. 2 (1977) zu entnehmen, daß die hohe aerobe Glykolyserate der Tumorzellen den Anstau saurer Metaboliten verursacht, wodurch der pH-Wert des Tumorgewebes sinkt.

Gemäß Ardenne und Krüger Zbl. Pharm. 116 (1977), Heft 6 werden p-Nitrophenyl-β-D-glucuronidmethylester, 2,4-Dinitrophenyl-β-D-glucuronidmethylester und 6-Mercarptopurin-β-D-glucuronid als Entkoppler bzw. Glykolysestimulatoren eingesetzt. Auch dadurch wird die β-Glucuronidase in den Tumorzellen durch Erhöhung der sauren Stoffwechselprodukte aktiviert.

Selbst bei Übersäuerung der Tumorzellen nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise Gabe von Glucose, besteht jedoch immer noch ein Problem darin, daß andere Organe und Gewebe des Körpers, die physiologischerweise eine hohe β-Glucuronidase-Aktivität aufweisen, ebenfalls die toxischen Aglykone freisetzen werden und daß dadurch gesunde Gewebe geschädigt werden. Dieses Problem stellt sich vor allem bezüglich der Niere, die normalerweise ein saures pH-Milieu aufweist.

In der GB-PS 7 88 855 wurde die Verwendung von Mandelonitril-b-D-glucoronsäure bei der Behandlung von malignen Tumoren vorgeschlagen, da β-Glucuronidase in malignen entarteten Geweben vorherrscht und selektiv Mandelonitril-β-D-glucuronsäure am Ort des malignen Tumors unter Abspaltung von Cyanwasserstoff angreifen wird. Die US-PS 29 85 664 bezieht sich ebenfalls auf Mandelonitril-β-D-glucuronsäure und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen wurden von den Anmelderin der oben genannten Patente Lätrile genannt.

Es wurde jedoch gefunden, daß keines der in den oben angeführten Patenten dargelegten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung reproduzierbar ist. Versuche, Prunasin zu oxidieren, ergeben das Glucuoronid von Mandelsäure, da die CN-Gruppe instabil ist. Versuche, Mandelonitril mit Glucuronsäure oder Glucuronolacton oder Tetra-acetyl-glucuronolactonhalogenid zu kondensieren, scheiterten, da Mandelonitril zur Polymerisation neigt.

Eine Veröffentlichung von Fenselau, C. et al., Science, 198 (4317): 625-627 (1977) mit dem Titel "Mandelonitril-β-D-Glucuronoide: Synthesis and Characterization" bestätigt, daß die in den Originalpatenten beschriebene Synthese nicht reproduziert werden konnte. Diese Veröffentlichung bestätigt auch, daß zwar der Verbindung Mandelonitril-β-D-glucuronid ursprünglich der Name Lätril gegeben wurde, daß diese Verbindung jedoch in den mexikanischen, unter der Bezeichnung Lätril vertriebenen Zubereitungen nicht auftaucht. Der vorherrschende Bestandteil dieser pharmazeutischen Zubereitungen, die gegenwärtig unter dem Namen Lätril vertrieben werden, besteht aus Amygdalin, das leicht aus Naturstoffen hergestellt werden kann, wie etwa den Kernen von Aprikosen, Mandeln und anderen Angehörigen der Familie Prunus. Amygdalin kann jedoch von der β-Glucuronidase nicht gespalten werden.

Die Arbeit von Fenselau zeigt ein Verfahren zur Biosynthese von Mandelonitril-β-D-glucuronsäure. Obwohl dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindung im Labormaßstab zufriedenstellend sein mag, wäre eine solche Biosynthese ohne Zweifel sehr schwierig und kostenaufwendig in der industriellen Anwendung.

Die Probleme in Verbindung mit der chemischen Synthese von Mandelonitril-β-D-glucuronsäure bestehen auch für die Synthese jedes Glucuronids eines Aglycons, das ein starker Elektronenakzeptor ist, da das Glucuronid im Verlauf des klassischen Verfahrens dekonjugiert (hydrolysiert) wird.

J. Antibiot. XXIII (8), S. 408-413 (1970) beschreibt die Synthese Mycophenolsäure-β-D-glucuronid und seine Antitumoraktivität. Das Aglykon dieser Verbindung ist ein Antimetabolit ähnlich dem der DD-PS 1 22 386.

In J. Am. Chem. Soc. 77, 333 (1955) werden Synthese und physikochemische Daten von Halogenphenylglucuronsäurederivaten beschrieben. Ein Hinweis über die Verwendbarkeit dieser Substanzen zur Bekämpfung von Tumoren ist dieser Druckschrift nicht zu entnehmen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen mit einer sehr niedrigen Toxizität für den Gesamtorganismus, jedoch sehr hoher selektiver Toxizität für Tumorzellen und Bakterien, insbesondere mit hoher β-Glucuronidase-Aktivität und ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen des Patentanspruchs 1 gelöst.

Es wurde gefunden, daß die Selektivität von Glucuronidverbindungen gegen Tumoren erheblich erhöht und die mögliche Dekonjugation der toxischen Aglykone in gesunden Körperteilen erheblich verringert werden kann, indem man dem Patienten vor der Gabe oder gleichzeitig mit der Gabe des Glucuronids ein alkalisierendes Mittel verabfolgt, das den pH-Wert des restlichen Körpers auf einem Wert von etwa 7,4 bringt. Es ist bekannt, daß bei einem pH-Wert von 7,4 und darüber die β-Glucuronidase-Aktivität praktisch Null ist. Daher wird die Verabreichung von alkalisierenden Mitteln, wie etwa Bicarbonaten oder anderen basischen Salzen, die β-Glucuronidase-Aktivität, welche normalerweise in bestimmten gesunden Geweben, wie etwa den Nieren, Milz und Leber, vorkommt, wesentlich verringern und ausschalten. Eine solche Verabreichung von alkalisierenden Mitteln wird den Säuregehalt der Tumorzellen selbst jedoch nicht verringern, und zwar infolge des physiologischerweise niedrigen pH-Wertes der Tumorzellen, des Mechanismus der vorherigen Übersäuerung und der wesentlichen Minderdurchblutung der tumorösen Gebiete sowie infolge anderer Mechanismen. In der bekannten Literatur taucht sogar der Gedanke auf, daß Bicarbonat tatsächlich den Säuregehalt der Tumorzellen erhöht (Gullino, P. M., et al., J. N. C. I., 34, 6: 857-869 (1965).

Da die b-Glucuronidase-Aktivität der Tumorzellen durch Ansäuern erhöht und die β-Glucuronidase-Aktivität des restlichen Körpers, insbesondere der Nieren, durch Alkalisieren im wesentlichen eliminiert wird, werden die toxischen Aglycone nur am Ort des Tumors selbst aufgrund der Dekonjugation der Glucuronide unter der Wirkung von β-Glucuronidase freigesetzt. Ohne den Alkalisierungsschritt würden wesentliche Mengen toxischen Materials beispielsweise in den Nieren frei und die so freigesetzten toxischen Aglykone könnten diesen Organen wesentliche Schäden zufügen. Deshalb können nur bei Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung Glucuronide von Verbindungen, die für Tumorzellen toxisch sind, klinisch mit einem großen Grad an Sicherheit verwendet werden. Je größer die Toxizität der Aglykone ist, um so bedeutender wird dieser Alkalisierungsschritt.

Ein wesentlicher Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung von bestimmten neuen Glucuronidverbindungen, welche besonders geeignet zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung wegen des signifikanten pH-Gefälles zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden gesunden Gewebe sind. Falls Aglykon bei niederem pH-Wert aktiver oder unter sauren Bedingungen apolar ist und nur unter alkalischen Bedingungen polar wird, d. h., falls das Aglykon in pH-Bereichen über etwa 7 wasserlöslich und bei pH-Bereichen unter 7 fettlöslich ist, dann wird die Selektivtät des erfindungsgemäßen Verfahrens weiter erhöht.

Bei Verwendung dieser neuen Verbindungen wird das Aglykon, selbst wenn eine Dekonjugation irgendwo im Körper stattfindet, aufgrund des alkalischen pH-Wertes wasserlöslich sein und aus dem System rasch ausgeschwemmt werden. Im niederen pH-Bereich der übersäuerten Tumorzellen jedoch wird das Aglykon rasch an die Tumorzellen angelagert und nicht in Lösung gebracht und ausgewaschen werden. Selbst dann, wenn eine gewisse Menge des Aglykons vom Ort der Tumorzellen entfernt werden sollte, wird es sofort in ein alkalisches Milieu kommen und deshalb wasserlöslich werden und rasch aus dem Körper ausgeschwemmt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind
Chlor-m-kresol-β-D-glucuoronsäure,
4,6-Dinitro-o-kresol-β-D-glucuoronsäure,
4-Chlor-3,5-xylenol-β,-D-glucuronsäure,
Chlorthymol-β-D-glucuronsäure,
2-Phenyl-6-chlorphenol-β-D-glucuronsäure,
Podophyllotoxin-β-D-glucuronsäure,
p-Jodphenol-β-D-glucuronsäure,
Phenyl-sulfazol-β-D-glucuronsäure,
Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure und
2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure.

Neben ihrer Antitumorwirksamkeit haben diese neuen Verbindungen sowie alle anderen Glucuronidverbindungen mit cytotoxischen Aglykonen auch eine antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Bakterientypen mit Glucuronidase-Aktivität. Es ist beispielsweise bekannt, daß Streptokokken, Staphylokokken und Escherichia coli-Bakterien β-Glucuronidase-Aktivität aufweisen. Falls deshalb die Glucuronide in Kontakt mit diesen Bakterien kommen, werden sie dekonjugiert und die cytotoxischen Aglykone werden auf die Bakterien ihre toxische Wirkung entfalten.

Es wurde beschrieben, daß das pH-Optimum der bakteriellen β-Glucuronidase höher als das pH-Optimum der β-Glucuronidase von normalen, gesunden inneren Organen, wie etwa Leber, Niere, Milz usw. ist. Deshalb wird bei Alkalisierung des Körpers gemäß der Erfindung die β-Glucuronidase-Aktivität der inneren Organe im wesentlichen ausgeschaltet, während diejenige der Bakterien, obwohl sie alkalisiert werden, immer noch vorhanden sein wird. Das verabreichte Glucuronid wird dann nur am Ort der Infektion zu seiner aktiven Form dekonjugiert. Da Tumorzellen bei dieser Anwendung nicht behandelt werden sollen, ist kein Ansäuerungsschritt notwendig.

Erfindungsgemäß bevorzugte Glucuronide sind solche, deren Aglykone ihren toxischen Effekt auf Krebszellen an der Zellmembran entfalten. Die Antitumorwirkung üblicher Medikamente erfordert, daß diese zum Zellkern oder zu den Mitochondrien innerhalb der Zelle penetrieren. In bekannten chemotherapeutischen Verfahren zur Krebsbehandlung mußten die Medikamente so beschaffen sein, daß sie nur Krebszellen und nicht alle Zellen des Körpers, mit denen sie in Kontakt kamen, angreifen. Dies ist der Grund, warum man mit besonderem Nachdruck bisher die Entwicklung von antineoplastischen Medikamenten betrieb, welche in die Zellteilung eingreifen. Viele dieser Medikamente müssen tatsächlich in den Kern der Krebszelle eindringen, um wirksam zu sein. Bei solchen Medikamenten muß man deshalb jedoch immer darauf bedacht sein, daß sie ohne Veränderung durch die Membran der Krebszelle transportiert werden, bevor sie ihre toxischen Wirkungen entfalten können.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist es nicht von Bedeutung, daß die Toxizität des Mittels sich nur gegen Krebszellen, im Gegensatz zu allen gesunden Zellen des menschlichen Körpers richtet, und zwar aufgrund der Tatsache, daß mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens das Aglykon nur am Ort der Krebszelle freigesetzt wird. Dementsprechend ist ein besonders brauchbares Aglykon ein solches, das seine Toxizität gegen Zellen durch Angriff auf die Zellmembran richtet. Außerdem wird durch den Angriff auf die Membran die Natur dieser Membran und somit die antigenen Eigenschaften der Zelle verändert. Deshalb wird das Immunsystem des Wirtes zur Wirkung des toxischen Mittels beitragen und den Wirt von diesen Zellen befreien. Dementsprechend ist eine viel niedrigere Dosis nötig.

Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Verfahren zur Herstellung der Glucuronide. Es wurde gefunden, daß es unmöglich ist, Konjugate von Glucuronsäure nach den klassischen Verfahren herzustellen, wenn das Aglykon ein starker Elektronenakzeptor ist, da diese Verbindungen zuerst als Methylester der Glucuronsäure hergestellt werden müssen und es nicht möglich ist, nach den klassischen Verfahren den Methylester ohne Dekonjugation des Aglykons zur Säure umzusetzen.

Zwar wurde Bariummethoxid für diesen Zweck in der US-PS 29 85 664 in einem verwandten Verfahren vorgeschlagen, es wurde jedoch gefunden, daß Bariummethoxid diesen Zweck nicht erfüllt. Es wurde jedoch gefunden, daß bei Verwendung von Bariumhydroxid der Methylester des Aglykons des Glucuronids zum Bariumsalz umgesetzt werden kann, und daß das Bariumsalz durch die Verwendung von Schwefelsäure ohne Dekonjugation des Glucuronids zur freien Säure umgewandelt werden kann. Darüber hinaus wird die Entfernung der Acetylschutzgruppen im gleichen Schritt bewerkstelligt, wodurch die Notwendigkeit eines separaten Schritts hierfür entfällt.

Obwohl viele Glucuronidverbindungen mit Aglykonen, die toxisch für Krebszellen sind, theoretisch in der Literatur beschrieben wurden, wurden nur sehr wenige bisher tatsächlich hergestellt. Dies beruht darauf, daß sie sehr schwierig zu synthetisieren sind, insbesondere wenn das Aglykon ein starker Elektronenakzeptor ist. Das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung meidet dieses Problem und erlaubt die Herstellung von Konjugaten von Glucuronsäure für fast jeden Typ von Aglykon. Die Standardverfahren können zur Herstellung der Methylester der Triacetylglucuronsäurekonjugate angewandt werden, es ist jedoch oft sehr schwierig vom Triacetylmethylester zum Glucuronsäurekonjugat zu gelangen. Dieses Problem wurde durch Behandlung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gelöst.

Die Glucuronide gemäß der vorliegenden Erfindung können aus Methyl(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat synthetisiert werden, welches die aktive Glucuronsäure ist und gemäß den Angaben von Bollenback, G. N., et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955) hergestellt wird. Diese Verbindung wird mit dem Aglycon in einer Lösung von Chinolin, Phenol, Methylcyanid oder Methylnitrit unter Katalyse durch Silberoxid oder Silbercarbonat kondensiert. Ein weiteres Verfahren zur Kondensation verwendet Natrium- oder Kaliumhydroxid als Kondensationsmittel in wäßriger Acetonlösung. Das Reaktionsschema lautet wie folgt:

worin ROH das gewünschte Aglycon bedeutet.

Falls der Methylester des Glucuronids gewünscht wird, kann die Acetylschutzgruppe durch wasserfreies Natriummethoxid oder wasserfreies Bariummethoxid gemäß der vorliegenden Reaktion entfernt werden:

Die Säure kann hergestellt werden, indem man den Triacetylmethylester mit Bariumhydroxid unter Herstellung des Bariumsalzes mit der folgenden Reaktion umsetzt:

Dieses Bariumsalz des Glucuronids fällt aus. Eine äquimolare Lösung von Schwefelsäure setzt das freie Glucuronid entsprechend der folgenden Reaktionsgleichung frei:

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Synthese von 2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure Beispielhaft für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme von Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure

wurde gemäß dem Verfahren von Bollenback, G. N., et al., J. Am. Chem. Soc. 77: 3310 (1955) hergestellt. 4 g Methyl(tri- O-acetyl-α-D-glucopyranolsylbromid)uronat in 80 ml Aceton und 8,9 g 2,4-Dinitrophenol wurden mit 9 ml 5n-Kaliumhydroxid behandelt und die Lösung wurde 24 h bei 25°C gehalten, dann mit 3 Volumen Chloroform verdünnt. Die Chloroformacetonschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Abtrennung des Lösungsmittels und zweifaches Umkristallisieren aus Aceton ergab das Methyl- 2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranolsyluronat von 2,4-Dinitrophenol.

Die freie Säure der Verbindung wurde hergestellt, indem man das 2,4-Dinitrophenyl-methyl(tri-O-acetyl-β-D- glucopyranosylbromid)uronat mit der halbmolaren Menge an Bariumhydroxid zur Herstellung des Bariumsalzes umsetzte. Dieses Bariumsalz des Glucuronids fiel als weißer, amorpher Niederschlag aus. Eine äquimolare Lösung von Schwefelsäure setzte das freie Glucuronid frei. Destillation des Überstandes ergab helle, gelbbraune Kristalle mit einem Fp von 179 bis 180°C. Diese Verbindung wurde mit β-Glucuronidase inkubiert und ergab 2,4-Dinitrophenol, womit bestätigt wurde, daß das Endprodukt tatsächlich 2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure war.

Die anderen erfindungsgemäßen Glucuronide, beispielsweise Chlor-m-kresol-β-D-glucuronsäure, 4,6-Dinitro-o-kresol-β-D- glucuronsäure, 4-Chlor-3,5-xylenol-β-D-glucuronsäure, Chlorthymol-β-D-glucuronsäure, 2-Phenyl-6-chlorphenol-b- D-glucuronsäure, sowie Podophyllotoxin-β-D-glucuronsäure, ebenso wie p-Jodphenol-β-D-glucuronsäure und Phenylsulfazol-β-D- glucuronsäure, können auf ähnliche Weise hergestellt werden, indem man einen stöchiometrischen Überschuß des Aglycons mit dem Methyl-(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat in 5n Kaliumhydroxid umsetzt und die Reaktionslösung 24 h bei Raumtemperatur hält. Die Lösung wird dann mit dem 3fachen Volumen Chloroform verdünnt und die Chloroformacetonschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit einer halb-molaren Menge Bariumhydroxid zur Herstellung des Bariumsalzes behandelt, welches dann mit einer äquimolaren Lösung von Schwefelsäure zur Erzeugung des freien Glucuronids umgesetzt wird.

Die freie Säureform des Glucuronids oder ein Salz davon, das unter den Anwendungsbedingungen ionisiert ist, stellen die bevorzugten Formen der Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Es können jedoch auch pharmazeutisch brauchbare Ester verwendet werden, obwohl man in den meisten Fällen erwarten würde, daß ihre Aktivität etwas niedriger wäre, und zwar aufgrund ihren relativ niederen Affinität zu β-Glucuronidase. Dies trifft besonders auf Aglycone zu, welche starke Elektronenakzeptoren sind. Dementsprechend ist bei Verwendung des Begriffs "Glucuronidverbindung" in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen hierunter nicht nur die freie Glucuronsäure des Konjugates, sondern auch pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester hiervon, wie oben erwähnt, zu verstehen.

Beispiel 2 Synthese von Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure

Im allgemeinen besteht das bevorzugte Verfahren bei der direkten Kondensation des Aglykons darin, einen stöchiometrischen Überschuß des Aglykons (im Fall von Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure Methacrylnitril) mit den Methyl(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid)uronat in 5n Kaliumhydroxid umzusetzen und die Reaktionslösung 24 h bei Raumtemperatur zu halten. Die Lösung wird dann mit dem 3fachen Volumen Chloroform verdünnt und die Chloroformacetonschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden die erhaltenen Kristalle mit einer halbmolaren Menge von Bariumhydroxid behandelt, wodurch das Bariumsalz erzeugt wird, welches dann mit einer äquimolaren Lösung von Schwefelsäure unter Stellung des freien Glucuronids umgesetzt wird.

Beispiel 3 Antibakterielle Therapie

Die Glucuronidgabe kann zur Behandlung von bakteriellen Infektionen angewandt werden, falls es sich hierbei um Bakterien handelt, von denen eine β-Glucuronidase-Aktivität bekannt ist. Beispiele für solche Bakterien sind Streptokokken, Staphylokokken und Escherichia coli. Für die Behandlung solcher bakteriellen Infektionen ist keine Übersäuerung notwendig, weil bakterielle β-Glucuronidase bei höheren pH-Werten als die β-Glucuronidase normaler, gesunder innerer Organe wirksam ist. Darüber hinaus würde ein solcher Übersäuerungsschritt den pH-Wert der Bakterien nicht beeinflussen, da sein Mechanismus spezifisch für Tumorzellen ist.

Der erste Schritt der antibakteriellen Behandlung besteht in einer intravenösen Infusion von destilliertem Wasser mit 60 Milliäquivalenten Natriumbicarbonat. Man gibt ca. 1 Liter und der pH-Wert des Urins wird geprüft, so daß man feststellen kann, wenn er einen pH-Wert von ca. 7,4 erreicht hat. Man gibt dann einen weiteren Liter der gleichen Bicarbonatlösung, die jedoch auch die gewünschte Menge an Glucuronid enthält. Diese Behandlung kann nötigenfalls täglich wiederholt werden.

Das Alkalisierungsmittel kann auch oral verabfolgt werden und man kann jedes beliebiges Mittel verwenden, das den Körper in solchem Ausmaß alkalisiert, daß der pH-Wert des Urins ca. 7,4 ist. Das Glucuronid sollte nicht oral verabreicht werden, es kann jedoch auf jede Art von parenteraler Verabfolgung gegeben werden.

Claims

1. Die Glucuronide Chlor-m-kresol-β- D-glucuronsäure, 4,6-Dinitro-o-kresol-β-D-glucuronsäure, 4-Chlor-3,5-xylenol-β-D-glucuronsäure, Chlorthymol-β-D-glucuronsäure, 2-Phenyl-6-chlorphenol-β-D-glucuronsäure, Podophyllotoxin-β-D-glucuronsäure, p-Jodphenol-β-D-glucuronsäure, Phenyl-sulfazol-β-D-glucuronsäure, Methacrylnitril-β-D-glucuronsäure und 2,4-Dinitrophenol-β-D-glucuronsäure.

2. Verfahren zur Herstellung von Glucuroniden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Aglykon mit Methyl(tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl)halogenuronat unter Bildung des Methylesters der Aglykon-tri-O-acetyl-β-D-glucuronsäure kondensiert, dem Produkt dieser Kondensation eine zur Niederschlagsbildung ausreichende Menge Bariumhydroxid zusetzt, diesen Niederschlag abtrennt und mit einer zur abschließenden Ausfällung von Bariumsulfat ausreichenden Menge Schwefelsäure behandelt, den Überstand entfernt und zur Gewinnung des Glucuronids trocknet.

3. Pharmazeutisches Mittel für die Tumor- bzw. antibakterielle Therapie, enthaltend eine Glucuronidverbindung nach Anspruch 1, ein hyperglycämisierendes und ein alkalisierendes Mittel sowie ggfs. übliche weitere Arznei-, Zusatz- und Hilfsstoffe.