DE2944376A1 - Verfahren zur herstellung von 8-chlor-3-( beta -diethylaminoethyl) -4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-cumarin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 8-chlor-3-( beta -diethylaminoethyl) -4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-cumarin

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DE2944376A1
DE2944376A1 DE19792944376 DE2944376A DE2944376A1 DE 2944376 A1 DE2944376 A1 DE 2944376A1 DE 19792944376 DE19792944376 DE 19792944376 DE 2944376 A DE2944376 A DE 2944376A DE 2944376 A1 DE2944376 A1 DE 2944376A1
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Francesco Della Valle
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Fidia SpA
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Fidia SpA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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Description

29U376
G]nwe, Delia, McI] Λ :'.rtiicj - ]· 'J}<j>/7i> - i;ei1.t; 3
Beschreibung
Die En indung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-HyUroxycumarins, das selektiv verläuJt und ein im wesentlichen reines Produkt ergibt.
Es ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Grundderivaten der allgemeinen Formel I A
(IA)
und ihrer mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Salze bekannt, vobei in der allgemeinen Formel
R = basische Substituenten tragende Alkylreste, R0 = Wasserstoff oder eine Alkyl- bzv. Aryl-Gruppe, R = basische Substituenten tragende Alkylgruppen oder Alkenyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarboxy-alkyl-» Gruppen und
X = ein Halogenatom
bedeuten.
Die oben genannten Verbindungen können als Derivate des Car· bochromens, d.h. 3- (|i-Diethylaminoethyl )-^4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin-clilorhydrat, angesehen verden. Diese Verbindung ist aus der Literatur bekannt und vird als Geiäßerveiterndes Mittel eingesetzt Das wesentliche- Merkmal
030020/0806
C-. I'rTtier - ]> 'J:i':·['/l'J - ^eiio '»
dieser Verbindungen ist die Gegenwart eines Hnlo^enntonis in Position 8. Sie wurden mit dem oben genannten Verfahren erst mals in reiner Form erhalten, und zwar ohne Verunreinigungen durch andere hnloyenierte Isoniere, Dihalo^enderivate oder andere Verunreinigungen.
Die vorliegende Erl'indun^i betriii t ein selektives Verfahren, dessen Besonderheit darin ließt, daß es gewährleistet, daß sich das Halogen mit Sicherheit in Position b befindet, da das Ausgangsraaterial, aus dem das Cumarinmolekül gebildet werden soll, das Halogenresorcin (oder ein Derivat desselben) der allgemeinen Formel
in der R = H oder - CH COOC II und
X = Wasserstoff ι bedeuten, ist. Diese Verbindung wird dann mit einem substituierten /J-Ketoester in der vorgenann- , ten Veise umgesetzt.
Der wichtigste Gesichtspunkt ist, daß die erfindungsgemäß in reiner Form erhaltenen 8-Halogenderivate eine Aktivität aufweisen, die wesentlich höher ist als diejenige des Carbochromens . Tatsächlich ist das Derivat mit der größten Aktivität dasjenige, das ein Chloratom in Position 8 aufweist.
Das Verfahren der Erfindung erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:
030020/0806
Glnve, DeIJs, Mυ.Π. ο, l'iirtner - \. \)hy)/"(',> - S.-ito 3
a) Zunächst erfolgt die Heaktion zwischen 2-Chlorresorcin und w—Acetyl-Ti-butyrolacton in Gegenwart eines Gemisches von Bromwasserstoff und Essigsäure:
fH3
CO
CH-CH2 CH3
CH0 HBr , COOH
O = C-O
CH.
CH2-CH2Br
Cl
(I)
(dabei ist zu beachten, daß man bereits im ersten Reaktionsschritt die gewünschte Selektivität erhält, da das Chloratom sich bereits in der gewünschten Position befindet);
Anschließend setzt man das erhaltene 3-(/&-Bromethyl)-4-methyl-7-hydroxy-8-chlorcumarin (i) unter in folgendem beschriebenen Bedingungen mit Ethylchloracetat um:
CH,
Aceton
K2Co3
Cl
ClCH2— COOC2H5
H2-CH2Br
(II)
030020/0806
29U376
Glove, Dells, Moil A 1'nrt'icr - ρ 'J!lj*>/7<J - Seite (,
schließlich ergibt das erhaltene 3- (Ä-Bromethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-d-chlorcumarin (il) bei einer geeigneten Behandlung mit Diethylamin 8-Chlor-3- Ö^-diethylaminoethyl )-4-methyl-7-e thoxycarbonylniethoxycumarin, das letztlich mit Salzsäure (ill) in ein Salz überführt wird:
CH.
COOC2H
NH
Benzol K2CO3
Et
Et
COOC2H
HCl
Salzbildung (ill)
Das Verfahren der Erfindung wird im folgenden anhand von
Ausführungsbeispielen für die verschiedenen Reaktionsschritte näher erläutert:
Beispiel 1
3-(fl-Bromethyl)-4-methyl-7-hydroxy-o-chlorcumarin (i)
In eine Lösung von 3k g Bromwasserstoff in 116 ml Essigsäure gibt man 9|2 g 2-Chlorresorcin und anschließend bei 0 C tropfenweise 6,9 got-Acetyl-Y^butyrolacton. Das Reaktions-
030020/0806
29U376
Glove, Dells, M«»lj <v !"nrlner - ρ 1J1119/79 - ^f Me 7
gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht und anschliei3end auf Raumtemperatur abgekühlt.
Dei der Zugabe von 35° ml Vasser unter Rühren scheidet sich eine ölige Masse ab. Der ölige Rückstand ergibt bei der Kristallisation aus Methanol 3-(^-Bromethyl )-U-metliyl-7-hydroxyb-chlorcumarin mit einem Schmelzpunkt von 192 - 19^ C.
Beispiel 2
3- (ö -Bromethyl J-^-methyl-Y-ethoxycarbonylinethoxy-S-chlorcumarinilJ
Zu einer Lösung von 2,6 g 3(Ä-Bromethyl)-U-methyl-7-hydroxy-bchlorcumarin in 16 ml Aceton gibt man 2,36 g K„CO ; anschliessend vird das Gemisch I5 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann gibt man h g KJ und 2 g Ethylchloracetat hinzu, vobei man das Gemisch weitere 15 Minuten am Siedepunkt hält. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur setzt man 70 ml Wasser hinzu und rührt das Gemisch über Nacht. Es iällt ein kristallines Produkt bus, das abfiltriert und mit Vasser bis zu einem neutralen pH gevaschen vird. Der Rückstand ergibt nach der Umkristallisation aus Aceton/Vi asser 3~ (A-Bromethyl )-U-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-S-chlorcumarin mit einem Schmelzpunkt von 161 - 102 C
Beispiel 3
3- (A-Diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-8-chlorcumarin-chlorhydrat (ill)
Zu einer Lösung von 1 g 3- (/b-Brom ethyl )-^-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-ö-chlorcumarin in 5 ml Benzol gibt man 0,6 g wasserfreies K_CO, und 0,^5 g Diethylamin. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden am Rückfluß und kühlt anschließend auf Raumtemperatur. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend über Na„S0. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, den
030020/0806
Glnve, Dells, ΚυΙ] ά l'art.ier - ρ 91^j'.'/79 - beite
man in CH Cl0 löst. Die erhaltene Lösung wird mit HCl behandelt und anschließend eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aus absolutem Ethanol 3-(ß-Diethylamino ethyl) -k -methyl - 7- ethoxy carbonyl -nie t ho xy- ti -chi or cumarin mit einem Schmelzpunkt von 219 - 220 C.
030020/0806

Claims (2)

  1. GLAWE, DELFS, "MOLL & PARTNER
    Fidia S.p.A.
    Abano Terme (Padova)
    Italien
    Verfahren zur Herstellung von ö-Chlor-3-(/J-diethylaminoethyl)- ^-methyl-T-ethoxycarbonylmethoxycuraarin
    P 9^59/79 W/sc
    PATENTANWÄLTEq / / -, 7 λ
    t 3 '•j -t >) / vJ
    DR-ING. RICHARD GLAWE. MÖNCHEN DIPL-ING. KLAUS DELFS. HAMBURG DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL, MÖNCHEN DIPL-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG
    S MÖNCHEN 26 POSTFACH 37 LIEBHERRSTR. 20 TEL. (089) 22 65 « TELEX 52 25 05
    HAMBURG
    2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040) 4 10 20 08 TELEX 21 29 21
    Pn ten tanspriiche
    1 .j Verfahren zur Herstellung von 8-Chlor-3-(ß-diethylamino- y ethyl) -^-methyl-Y-ethoxycarbonylMethoxy-cunicrin der Formel
    a.
    Et
    0,
    i^^^^V- CH2-CH2-N
    C-CH0-O
    V-A
    Et
    Cl
    gekennzeichnet durch die folgenden Reaktionsschritte:
    a) Umsetzung von 2-Chlorresorcin mit oL-Acetyl-^-butyrolacton in Gegenwart von Bromwasserstoff und Essigsäure,
    030020/0806
    BANK: DRESDNER BANK. HAMBURG. 4 030 44» (BLZ 200 SOO 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147807-200 · TELEGRAMM: SPECHTZtES
    ORIGINAL INSPECTED
    Glnve, DcUf, MoU Λ l'artnor - j. f)hyj/T) - bei te -2»
    * 29AA376
    b) Umsetzung <ics ;-o erhnl tenon Produktes mit Ethylmonochloracetat in Gecenwart von KoCü und KJ unter Einiuhrun;; eines bubstituenten H = -CJI COOC II in Position 7t
    c) Umkristallisation des ro erhaltenen Produkts aus Aceton / Vi a s s e r
    d) Umsetzung des umkristnllisierten Produkts in benzolischer Losung mit Diethylamin in Gecenvart von wasserireieii! K^CO .
  2. 2. Verlahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das so erhaltene Produkt in ein Salz überiührt wird, indem man durch eine Lösung des Produktes in CH?C1 oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel HCl leitet.
    030020/0806
DE19792944376 1978-11-06 1979-11-02 Verfahren zur herstellung von 8-chlor-3-( beta -diethylaminoethyl) -4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxy-cumarin Withdrawn DE2944376A1 (de)

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