DE3405326A1 - New aminoglycosides, process for the preparation thereof and the use thereof - Google Patents
New aminoglycosides, process for the preparation thereof and the use thereofInfo
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Abstract
Description
Neue Aminqlykoside, Verfahren zu ihrer Hersteilunq und ihre VerwendungNew amine glycosides, processes for their preparation and their uses
Die Erfindung betrifft neue Aminglykoside der allgemeinen und worin R1 für eine Gruppe der Formeln oder wobei die Reste R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Hydroxyaikyl- oder eine niedere Aminoalkylgruppe und n für 2 oder 3 stehen, R2 für OH oder NH2, R3 für Wasserstoff oder OH, R4 für Wasserstoff oder OH, R5 für NH2 oder NHCH3 und, wenn R2 NH2 bedeutet, auch für OH, R6 für Wasserstoff oder CH3, R7 fiir Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln wobei R9 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln und R10 Wasserstoff oder die Gruppe der Formel bedeuten, und R8 für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten R7 und R8 Wasserstoff bedeuten muß, wobei jedoch in Verbindungen der Formel, wenn R8 für die Gruppe der Formel Vla, R1 für eine Gruppe der Formel II und R5 für NH2 stehen, R6 nicht Wasserstoff und in Verbindungen der Formel 1, wenn R1 für eine Gruppe der Formel II und R2, R3 und R4 für Hydroxy, R6 und R7 für Wasserstoff und R5 für Amino stehen, Ra nicht die Gruppe der Formel VI, sowie in Verbindungen der Formel Ia, wenn R1 für eine Gruppe der Formel lla, R8 für die Gruppe der Formel VIa und R5 für NH2 stehen, R6 nicht Wasserstoff bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.The invention relates to new amine glycosides in general and wherein R1 is a group of the formulas or where the radicals R11 are identical or different and stand for hydrogen, a lower alkyl, a lower hydroxyalkyl or a lower aminoalkyl group and n for 2 or 3, R2 for OH or NH2, R3 for hydrogen or OH, R4 for hydrogen or OH , R5 for NH2 or NHCH3 and, if R2 is NH2, also for OH, R6 for hydrogen or CH3, R7 for hydrogen or a group of the formulas where R9 is hydrogen or a group of the formulas and R10 is hydrogen or the group of the formula are, and R8 is hydrogen or a group of the formulas stand, where at least one of the two substituents R7 and R8 must be hydrogen, but in compounds of the formula when R8 is the group of the formula Vla, R1 is a group of the formula II and R5 is NH2, R6 is not hydrogen and in compounds of formula 1 when R1 is a group of formula II and R2, R3 and R4 are hydroxy, R6 and R7 are hydrogen and R5 is amino, Ra is not the group of formula VI, as well as in compounds of formula Ia when R1 is a group of the formula Ila, R8 stands for the group of the formula VIa and R5 stands for NH2, R6 is not hydrogen, as well as processes for their preparation and their use.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formeln I und Ia, indem man eine Verbinduna der Formeln oder worin R2 bis R8 obige Bedeutung besitzen, die an den Aminogruppen durch entsprechende Aminoschutzgruppen geschützt sein könnnen, mit einer Verbindung der Formeln wobei R11 und n obige Bedeutung besitzen und X für eine reaktive Abgangsgruppe steht, wobei gegebenenfalls Aminogruppen und Hydroxygruppen durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sind, und Y für eine geschützte Amino- oder eine potentielle Aminogruppe steht, umsetzt und aus dem erhaltenen Produkt eventuell vorhandene Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden abspaltet und/oder eine potentielle Aminogruppe in die Aminogruppe überführt.According to the invention, the compounds of the formulas I and Ia are obtained by adding a compound of the formulas or in which R2 to R8 have the above meaning, which can be protected on the amino groups by corresponding amino protective groups, with a compound of the formulas where R11 and n have the above meanings and X stands for a reactive leaving group, with amino groups and hydroxyl groups optionally being protected by appropriate protective groups, and Y stands for a protected amino or a potential amino group, and converts any protective groups that may be present from the product obtained known methods are split off and / or a potential amino group is converted into the amino group.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann nach in der Peptidchemie bekannten Methoden (E. Schröder und K. Lübke: The Peptides I, Academic Press 1965, S. 65 ff) ausgeführt werden, wie durch Aktivierung der COOH-Gruppe, z. B. durch gemischte Anhydride oder aktivierte Ester, oder durch direkte Verknüpfu-g, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid oder nach der Phosphazo-Methode.The method according to the invention can be carried out according to those known in peptide chemistry Methods (E. Schröder and K. Lübke: The Peptides I, Academic Press 1965, p. 65 ff) be carried out, such as by activating the COOH group, e.g. B. by mixed Anhydrides or activated esters, or by direct linkage, e.g. B. with dicyclohexylcarbodiimide or by the phosphazo method.
Als Schutzgruppen kommen sämtliche Gruppierungen infrage, die nach erfolgter Verknüpfung abgespalten werden können, ohne die CO-NH-Bindung anzugreifen (Literaturstelle wie oben, S. 3 ff, S. 52 ff und S. 207 ff). Ohne die Erfindung dadurch zu beschränken, seien einige solcher Schutzgruppen beispielsweise angeführt: Y bedeutet eine potentielle Aminogruppe, z. B. die Azidogruppe X kann beispielsweise für Halogen oder eine Gruppe der Formeln stehen.Suitable protective groups are all groups that can be split off after the linkage has taken place without attacking the CO — NH bond (reference as above, p. 3 ff, p. 52 ff and p. 207 ff). Without thereby limiting the invention, some of such protective groups are listed, for example: Y represents a potential amino group, e.g. B. the azido group X can, for example, represent halogen or a group of the formulas stand.
Die erfindungsgemäße Umsetzung kann z. B. in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen.The implementation of the invention can, for. B. in a solvent, such as dimethylformamide, chloroform or tetrahydrofuran, at room temperature or higher Temperature, preferably at room temperature.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII, VIIa und VIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.The starting products of the formula VII, VIIa and VIII are known or according to methods known per se or analogously to those described here or analogously can be produced by methods known per se.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen, unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, zeigen läßt. Diese Hemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 50 llg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.The compounds of formula 1 and their pharmacologically acceptable Salts have interesting biological, in particular antimicrobial, properties with low toxicity Properties and therefore can be used as a remedy will. They develop an inhibitory effect against bacteria, as shown by studies in in vitro with the serial dilution test and in vivo by experiments on mice, under Use of different bacterial strains, shows. This inhibitory effect was shown in In vitro from a concentration of approx. 0.01 to 50 μg / ml, in vivo from one dose from about 0.4 to 100 mg / kg body weight. Therefore, the invention Compounds used as antibacterial antibiotics.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.
Beispiel 1: 1 -N-Glycylgentamicin 01a 1,5 g 3,2',6'-Tri-N-tert.butoxycarbonylgentamicin ia werden in Chloroform gelöst und mit 600 mg N-tert.Butoxycarbonylglycin-N-hydroxysuccinimidester versetzt. Nach 20 Stunden bei 200 wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak (17/3/0,2) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung nach 5 Minuten mit Ather versetzt. Der flockige Niederschlag wird abgesaugt und über eine Säule mit Amberlite CG 50 (NH4+) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert. DC-einheitliche Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Man erhält ein amorphes Pulver. Rf = 0,2 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 1: 1 -N-glycylgentamicin 01a 1.5 g of 3,2 ', 6'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamicin ia are dissolved in chloroform and mixed with 600 mg of N-tert-butoxycarbonylglycine-N-hydroxysuccinimide ester offset. After 20 hours at 200, the solvent is distilled off and the residue Chromatographed on silica gel with chloroform / methanol / 25% ammonia (17/3 / 0.2). The product obtained is dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and the solution is added 5 minutes with ether. The flaky precipitate is suctioned off and over chromatographed a column of Amberlite CG 50 (NH4 +) with water and 0.5 N ammonia. TLC-uniform fractions are combined and lyophilized. An amorphous one is obtained Powder. Rf = 0.2 (chloroform / methanol / 25% ammonia = 1/1/1; lower phase).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 2 und 3): Beispiel 2: 1-N-(L-Alanyl)gentamicin 01a Rf = 0,31 (Chlorofo-m/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Analogously to that described in Example 1, the following compounds can also be used are obtained (Examples 2 and 3): Example 2: 1-N- (L-Alanyl) gentamicin 01a Rf = 0.31 (chlorofo-m / methanol / 25% ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 3: 1-N-(L-Leucyl)gentamicin 01a Rf = 0,52 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 3: 1-N- (L-Leucyl) gentamicin 01a Rf = 0.52 (chloroform / methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 4: l-N-(L-L-ysyl)qentamicin C la 1,4 g Di-N-tert.butoxycarbonyl-2-lysin-p-nitrophenylester und 1,88 g 3,2',6'-Tri-N-tert.butoxycarbonylgentarnicin Cia werden, in Chloroform gelöst, 20 Stunden bei 200 und eine Stunde bei 500 gehalten. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Chloroform/Athanol (8/2) chromatographiert. Das DC-einheitliche Produkt [Rf 0,26 (Chloroform/Athanol = 8/2)] wird mit 5 ml Trifluoressigsäure entschützt und über CG 50 (NH4+) chromatographiert. R = 0,21 (Chloroform /Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 4: l-N- (L-L-ysyl) qentamicin C la 1.4 g of di-N-tert-butoxycarbonyl-2-lysine-p-nitrophenyl ester and 1.88 g of 3,2 ', 6'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentarnicin Cia, in chloroform dissolved, held at 200 for 20 hours and at 500 for one hour. The one after evaporation the residue obtained from the solvent is chromatographed with chloroform / ethanol (8/2). The TLC-uniform product [Rf 0.26 (chloroform / ethanol = 8/2)] is treated with 5 ml of trifluoroacetic acid deprotected and chromatographed over CG 50 (NH4 +). R = 0.21 (chloroform / Methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 5: 1 -N-(L-Ornitliyl)gentamicin Cia 770 mg Di-N-tert.butoxycarbonylornithin werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 870 mg Triphenylphosphin und 770 mg 2,2'-Dithiodipyridin versetzt. Die erhaltene Lösung wird nach 20 Stunden bei 200 zu einer Lösung von 1,88 g 3,2',6'-Tri-N-tert.butoxycarbonylgentamicin Cia in Chloroform zugetropft. Nach 15 Stunden wird die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird zur Abspaltung der tert.Butoxycarbonylgruppen in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung nach 5 Minuten mit Äther versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wird über Amberlite CG 50 (NH4+) mit Wasser und einem linearen Gradienten Wasser/0,3 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches amorphes Produkt. Rf = 0,15 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 5: 1 -N- (L-ornitliyl) gentamicin Cia 770 mg di-N-tert-butoxycarbonylornithine are dissolved in 150 ml of chloroform and 870 mg of triphenylphosphine and 770 mg of 2,2'-dithiodipyridine offset. The resulting solution becomes a solution of after 20 hours at 200 1.88 g of 3,2 ', 6'-tri-N-tert-butoxycarbonylgentamicin Cia in chloroform were added dropwise. After 15 hours the solution is concentrated in a rotary evaporator. The residue is used to split off the tert.Butoxycarbonyl groups dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and the solution after Aether was added for 5 minutes. The precipitate obtained in this way is over amberlite CG 50 (NH4 +) chromatographed with water and a linear gradient water / 0.3 N ammonia. A DC-uniform amorphous product is obtained. Rf = 0.15 (chloroform / methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Analog wie in Beispiel 5 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 6 bis 9): Beispiel 6: 1-N-(2,3-Diaminopropionyl)gentamicin Cia Rf = 0,17 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Analogously to that described in Example 5, the following compounds can also be used are obtained (Examples 6 to 9): Example 6: 1-N- (2,3-diaminopropionyl) gentamicin Cia Rf = 0.17 (chloroform / methanol / 25% ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 7: 1-N-(L-Alanylglycyl)gentamicin C1a Rf = 0,29 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 7: 1-N- (L-alanylglycyl) gentamicin C1a Rf = 0.29 (chloroform / methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 8: 1-N-(L-Alanyl-L-alanyl)gentamicin Cia la Rf = 0,37 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 8: 1-N- (L-alanyl-L-alanyl) gentamicin Cia la Rf = 0.37 (chloroform / methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 9: 1-N-(Glycyl-L-alanyl)gentamicin Cia Rf = 0,31 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 9: 1-N- (Glycyl-L-alanyl) gentamicin Cia Rf = 0.31 (chloroform / methanol / 25% ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 10: 1-N-(LSeryl)qentamicin C1a la 510 mg N-tert.Butoxycarbonyl-L-serin und 290 mg 1-Hydroxybenztriazol werden in 150 ml CH3CN gelöst, auf 0° gekühlt und langsam mit einer Lösung von 620 mg Dicyclohexylcarbodiimid in CH3CN versetzt. Nach 2 Stunden bei 200 ist keine Ausgangssubstanz mehr nachweisbar. Die Lösung wird einrotiert, in Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 1,5 g 3,2',6'-Tri-N-tert.butoxycarbonylgentamicin Cia in 50 ml Chloroform getropft. Nach 10 Stunden bei 200 wird einrotiert und der Rückstand mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 7 Minuten wird mit Äther gefällt und der Niederschlag über Amberlite CG 50 (NH4+) mit Wasser und 0,3 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches amorphes Pulver. Rf = 0,17 (Chloroform/Äthanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 10: 1-N- (LSeryl) qentamicin C1a la 510 mg of N-tert-butoxycarbonyl-L-serine and 290 mg of 1-hydroxybenzotriazole are dissolved in 150 ml of CH3CN, cooled to 0 ° and slowly mixed with a solution of 620 mg dicyclohexylcarbodiimide in CH3CN. To 2 hours at 200 no more starting substance can be detected. The solution is rotated in, dissolved in chloroform and added to a solution of 1.5 g of 3.2 ', 6'-tri-N-tert.butoxycarbonylgentamicin Cia dropped into 50 ml of chloroform. After 10 hours at 200 is rotated and the 5 ml of trifluoroacetic acid are added to the residue. After 7 minutes, it is precipitated with ether and the precipitate is chromatographed over Amberlite CG 50 (NH4 +) with water and 0.3 N ammonia. A DC-uniform amorphous powder is obtained. Rf = 0.17 (chloroform / ethanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Analog wie in Beispiel 10 beschrieben, können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 11 und 12): Beispiel 11: 1-N-(Glycy l-L-leucyl)gentamicin C1 a la Rf = 0,42 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Analogously to that described in Example 10, the following compounds can also be used are obtained (Examples 11 and 12): Example 11: 1-N- (Glycy l-L-leucyl) gentamicin C1 a la Rf = 0.42 (chloroform / methanol / 25% ammonia = 1/1/1; lower phase).
Beispiel 12: 1-N-tGlycylglycyl)qentamicin C1a -ia Rf = 0,17 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 1/1/1; untere Phase).Example 12: 1-N-t-glycylglycyl) qentamicin C1a -ia Rf = 0.17 (chloroform / methanol / 25 % Ammonia = 1/1/1; lower phase).
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen erhalten werden: A) Di-N-tert.butoxycarbonyl-2,3-diaminopropionsäure 4,16 g 2,3-Diaminopropionsäure werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 3,4 g NaHCO3 versetzt. Zu dieser Lösung werden 11,5 g Di-tert.butyldicarbonat, gelöst in 50 ml Dioxan, zugetropft. Nach 3 Stunden wird das Dioxan abrotiert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Essigester iiberschichtet und unter Kühlen mit 10 % KHSO4-Lösung angesäuert. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Essigester extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein kristallines Produkt. Fp: 154-1550 (Methylenchlorid/n-Hexan).The required starting products can be obtained as follows: A) Di-N-tert-butoxycarbonyl-2,3-diaminopropionic acid 4.16 g of 2,3-diaminopropionic acid are dissolved in 50 ml of water and mixed with 3.4 g of NaHCO3. Become this solution 11.5 g di-tert-butyl dicarbonate, dissolved in 50 ml of dioxane, added dropwise. After 3 hours, the dioxane is spun off, the residue is diluted with water, with Covered with ethyl acetate and acidified with 10% KHSO4 solution while cooling. the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate. After the usual work-up a crystalline product is obtained. Mp: 154-1550 (methylene chloride / n-hexane).
B) N-tert.-Butoxycarbonyl-L-alany lglyc in 1,5 g L-Alanylglycin und 840 mg NaHCO3 werden in Wasser gelöst und mit einer Lösung von 2,84 9 Di-tert.butyldicarbonat in Dioxan versetzt. Nach vollständiger Umsetzung (24 Stunden, 200) wird mit Wasser verdünnt, das Dioxan abrotiert, mit 10 % KHSO3-Lösung unter Kühlen auf pH = 2 gestellt und mit Essigester mehrmals extrahiert. Nach Trocknen mit Na2SO4 wird das Lösungsmittel abdestilliert und der DC-einheitliche Rückstand weiterumgesetzt. R = 0,54 (Chloroform/Methanol/25 % Ammoniak = 17/3/0,4).B) N-tert-butoxycarbonyl-L-alanylglyc in 1.5 g of L-alanylglycine and 840 mg of NaHCO3 are dissolved in water and treated with a solution of 2.84 9 di-tert-butyl dicarbonate added in dioxane. When the reaction is complete (24 hours, 200), water is added diluted, the dioxane spun off, adjusted to pH = 2 with 10% KHSO3 solution with cooling and extracted several times with ethyl acetate. After drying with Na2SO4 the solvent becomes distilled off and the TLC-uniform residue reacted further. R = 0.54 (chloroform / methanol / 25th % Ammonia = 17/3 / 0.4).
Das N-tert.Butoxycarbonylglycyl-L-alanin und das N-tert.Butoxycarbonyl-L-alanyl-L-alanin werden analog, wie unter B) beschrieben, erhalten.The N-tert-butoxycarbonylglycyl-L-alanine and the N-tert-butoxycarbonyl-L-alanyl-L-alanine are obtained analogously as described under B).
C) N-tert.Butoxycarbonylgycy l-L-leuc in 9,4 g Glycyl-L-leucin werden in 150 ml Dioxan/Wasser (2/1) gelöst und mit 50 ml 1 N NaOH versetzt. Unter Eiskühlung und Rühren wird eine Lösung von 12 g Di-tert.butyldicarbonat in 30 ml Dioxan langsam zugetropft. Nach 2 Stunden wird das Dioxan abrotiert, die wäßrige Phase unter Kühlen mit 10 % KHSO3-Lösung angesäuert und mit Essigester mehrfach extrahiert.C) N-tert-butoxycarbonylgycy l-L-leuc in 9.4 g of glycyl-L-leucine dissolved in 150 ml of dioxane / water (2/1) and treated with 50 ml of 1N NaOH. Under ice cooling and stirring becomes a solution of 12 g of di-tert-butyl dicarbonate in 30 ml of dioxane slowly added dropwise. After 2 hours the dioxane is spun off, the aqueous phase with cooling acidified with 10% KHSO3 solution and extracted several times with ethyl acetate.
Nach Trocknen und Einrotieren erhält man ein kristallines Produkt. Fp: 139.1400 (Methanol/Wasser).After drying and rotating in a rotary evaporator, a crystalline product is obtained. M.p .: 139.1400 (methanol / water).
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