DE2928022A1 - Verfahren zur herstellung des 2-(n- benzyl-n-methylamino)-aethylesters der 2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung des 2-(n- benzyl-n-methylamino)-aethylesters der 2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsaeureInfo
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Description
2828Q22
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure
der folgenden Formel (I):
CH OCO.
und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Die Verbindung I ist in der Literatur unter der Bezeichnung
"YC-9311 bekannt und sie ist besonders im Hinblick auf ihre
pharmakologischen Eigenschaften interessant. Von T. Takenaka
et coil. (Kiso to Rinsho, 8, 1 (1974); Arzneimitt.Forsch.,
26. 2172 (1976)) ist gezeigt worden, daß die erfindungsgemäß
herstellbare Verbindung den Zerebral- und Koronar-Fluß erheblich
beeinflußt. Es ist festgestellt worden, daß die Verabreichung der Verbindung I an den Menschen eine Erhöhung des
Blutflusses hervorruft. Der erhaltene Effekt hängt von der Dosis ab und er ist ungefähr 100- bis 300-mal höher als derjenige
von bekannten Vasodilator en, wie z.B. von Papaverin, Cinnarizin und anderen Verbindungen. Diese Eigenschaften machen die Verbindung I zu einem wirksamen Vasodilator, der
gut vertragen wird.
ÖO988S/Ö74t
Zur Herstellung der Verbindung I sind zwei Methoden bekannt, die zueinander im wesentlichen komplementär sind:
Die erste dieser Methoden wird beispielsweise in der BE-PS 811 324 beschrieben. Hierbei setzt man 3-Nitrobenzaldehyd II
mit 3-Aminocrotonsäuremethylester III und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamlno)-äthylester
der Acetessigsäure IV nach folgender Reaktionsgleichung:
(II)
CHO
(III)
OH-OOO-OH
CO-CH
miteinander um.
Die zweite Methode, die ebenfalls in dieser Patentschrift beschrieben wird, ist dazu analog und sie besteht darin, daß
man den 3-Nitrobenzaldehyd II mit dem Methylester von Acetoessigsäure V und dem 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester
der 3-Aminocrotonsäure umsetzt.
(II)
CH3OOO-CH2
CH3-CO
(ν)
CHO
I2N' CH3
Θ09885/07Α?
CH2
(VI)
Die zwei beschriebenen Methoden können als äquivalent angesehen werden, wenn man die Tatsache in Erwägung zieht, daß die
Neigung von Enaminen, Umaminierungsreaktionen einzugehen, bekannt ist. In der Praxis ist es von relativ geringer Bedeutung,
welcher der zwei Bestandteile, nämlich die Enaminform oder die Carbonylform, verwendet wird.
In der Literatur werden Ausbeuten zwischen 19 und kk% beschrieben.
Die Nachteile der beschriebenen Synthesewege sind evident. Wie bei allen Reaktionen, bei denen zwei analoge Verbindungen
miteinander umgesetzt werden, führen sie zu einem Gemisch von Produkten: Tatsächlich ist es bei den genannten
Verfahren möglich, daß der 3-Nitrobenzaldehyd sich ähnlich umsetzt
und sich weiterhin im gewünschten Sinne mit 2 Hol der genannten Verbindung umsetzt. In diesem Falle werden als Nebenprodukte
die symmetrischen Ester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
erhalten. Versuche der Anmelderin haben gezeigt, daß die genannten Nebenprodukte
immer in einer Menge vorhanden sind, die bis zu 20 MoI-Jo des Bruttoreaktionsprodukts betragen können.
Wenn man dessen Menge und die pharmazeutische Verwendung des
Endprodukts in Betracht zieht, dann sind diese Verunreinigungen absolut untragbar und sie müssen durch komplizierte
IMcristallisationsverfahren oder durch säulenchromatographische
Reinigungsmethoden entfernt werden. Im ersteren Falle entstehen unvermeidbar große Materialverluste, während im
zweiten Falle das Verfahren sich als kompliziert und aufwendig wegen der Notwendigkeit einer mehrmaligen rechromatographischen
Behandlung des Produkts gestaltet.
909885/0747
" ö " 2S28022
Es 1st bekannt und steht mit den oben beschriebenen Ausführungen
im Einklang, daß die symmetrischen Ester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
leicht und mit hohen Ausbeuten erhalten werden können. So wird z.B. in der US-PS 3 485 847 die Herstellung des Dimethylesters
der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
VII beschrieben.
Es ist daher ein Verfahren anzustreben, um einen einzigen
der Methoxylreste des Esters VII durch den 2-(N-Benzyl-N-methyl)-aminoäthoxylrest
zu ersetzen, um die erfindungsgemäß in Betracht gezogene Verbindung I zu erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß man bei der Umsetzung des Dirnethylesters
der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl^"!^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure VII mit N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin
VIII das gewünschte Produkt, nämlich den 2-(N-Benzyl-N-methylamino
)-äthylester der 2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl
)-3-methoxycarbonyl-i, 4-dihydropyridin-5-carbonsäure I
nach folgender Reaktionsgleichung:
/«3
VIII
90988Β/07Λ7
ORIGINAL INSPECTED
erhält.
Han führt die Reaktion in der Weise durch, daß man eine Suspension
oder eine Lösung des Ausgangsprodukts VII in einem geeigneten Losungsmittel mit dem Aminoalkohol VIII und dem
Katalysator versetzt und daß man das Gemisch erhitzt, während das Methanol, das bei der Reaktion freigesetzt wird,
nach und nach abdestilliert.
Geeignete Lösungsmittel für die beschriebene Reaktion sind alle Lösungsmittel, die bei den angewendeten Bedingungen
inert sind, wie z.B. aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther und Ketone.
Es wird bevorzugt, aromatische Kohlenwasserstoffe in dem Reaktionsgemisch zu verwenden, wo sie ein Azeotrop mit Methanol
bilden. Insbesondere wird Toluol bevorzugt.
Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Im
Hinblick auf die Notwendigkeit, das freigesetzte Methanol zu entfernen, sollte die Reaktionstemperatur nicht unter
700C liegen. Andererseits ist es nicht vorteilhaft, Temperaturen,
die über 180 bis 200°C hinausgehen, zu verwenden.
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Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt 100 bis 1300C, wobei
die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels besonders
vorteilhaft ist.
Wie bereits zum Ausdruck gebracht wurde, soll die Reaktion in Gegenwart eines Umesterungskatalysators vorgenommen werden.
Hierzu sind besonders gut die Alkoxide von Erdmetallen geeignet, insbesondere die Aluminiumalkoxide der allgemeinen Formel
Al(OR),, worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht. Insbesondere
wird Aluminiumisopropoxid (R *= i-C^H™) bevorzugt.
Der Umesterungskatalysator wird in einer Menge von 1 bis 10
MoI-Ji, bezogen auf den Dimethylester VII, zugesetzt.
Wie es bei allen Umesterungsreaktionen gut bekannt ist, ist
auch die erfindungsgemäße Reaktion eine Gleichgewichtsreaktion. Das Endreaktionsprodukt enthält daher Immer drei Produkte:
die Ausgangsverbindung III und das erfindungsgemäße Produkt VIII und im Bruttoreaktionsgemisch findet sich auch
eine bestimmte Menge des Bis-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylesters]
der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1, ^dihydropyridine,
5-dicarbonsäure IX, der sich offenbar als Zwischenprodukt einer doppelten Ifasetzung der Umesterung bildet.
Trotzdem kann man bei geeigneter Auswahl der Reaktionsbedingungen die Menge des Nebenprodukts IX innerhalb annehmbarer
Grenzen halten.
Die Auftrennung des Reaktionsgemisches kann ohne Schwierigkeiten
erfolgen. Die Ausgangsverbindung besitzt saure Eigenschaften, während die zwei Produkte basisch sind. Es ist daher
ausreichend, wenn man das rohe Reaktionsprodukt mit einer
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wäßrigen Lösung einer Mineralsäure, z.B. mit Salz- oder Schwefelsäure,
behandelt und die wäßrige Phase, die die Produkte enthält, abtrennt. Die organische Phase enthält die Ausgangsverbindung
VII, die in praktisch quantitativer Menge in die lÄnesterungsreaktion zurückgeführt werden kann.
Zur Abtrennung der Verbindung I von dem Nebenprodukt IX ist besonders gut eine Fraktionierung auf einem Ionenaustauscherharz
in der H+-Form geeignet. Dieses Harz hält nur die basischen
Verbindungen zurück.
Durch Elution mit Wasser ist es möglich, die letzten Spuren der Verbindung VII, die noch in dem Produkt vorliegen, vollständig
zu entfernen. Durch aufeinanderfolgende fraktionierte Elution trennt man mit hoher Reinheit das erfindungsgemäß
vorgesehene Produkt I und das Nebenprodukt IX voneinander ab.
Die fraktionierte Elution kann in der Weise durchgeführt werden, daß man eine Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, in zwei
verschiedenen Konzentrationen zur Elution einer ersten Fraktion, die die Verbindung I enthält, und einer zweiten Fraktion,
die die Verbindung IX enthält, verwendet. Bei Verwendung von O,1N-Salzsäure zur Elution der Verbindung I und bei
Verwendung von 1N-Salzsäure zur Elution der Verbindung IX sind gute Ergebnisse erhalten worden. Zufriedenstellende Ergebnisse
werden auch erhalten, wenn man zur Elution der ersten Fraktion, die die Verbindung I enthält, eine Pufferlösung
mit einem pH-Wert zwischen 3f5 und 4,5 verwendet. Optimale Ergebnisse
werden mit einem 0,1 N-Acetatpuff er mit einem pH-Wert
von 4,0 erhalten.
Als Ionenaustauscherharze sind alle Harzsäuren, bestehend
aus vernetzten Polystyrolpolymeren, die Sulfongruppen enthalten, geeignet.
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Handelsprodukte hiervon sind Amberlite CG-50 (H+) und Dowex
1x3 (H+) und sie haben sich als besonders gut geeignet erwiesen.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem Stand der Technik liegen auf der Hand.
Die erfindungsgemäße Verfahrensweise gestattet es, das angestrebte
Produkt mit erhöhter Ausbeute und in relativ einfacher Weise zu erhalten, ohne daß es notwendig ist, von teuren
Verbindungen, wie IV oder VI, auszugehen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Beispiel 1
(a) 346 g (1 Mol) Dimethylester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure
VII, hergestellt nach Literaturangaben (z.B. US-PS 3 485 847), werden
in 2 1 wasserfreiem Toluol in einem 5-1-Kolben in Suspension
gebracht. Der Kolben ist mit einem mechanischen Rührer und einer Einrichtung zur kontinuierlichen Abdestillation
des Methanols versehen.
Zu der Suspension werden 150 g N-(Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin
VIII und 15 g sublimiertes Aluminiumisopropoxid gegeben.
Es wird 12 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt, wobei am Kolonnenkopf das Azeotrop von Toluol/Methanol abgenommen
wird.
Nach dem Abkühlen werden 5 1 5ftLge HCl zugesetzt und es wird
30 min lang gerührt. Danach werden die Phasen getrennt.
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Die organische Phase enthält nicht-umgesetztes Ausgangsprodukt
(VII, 150 g), das gewonnen, gereinigt und zurückgeführt
wird.
Die saure Phase, die das Produkt I und das Nebenprodukt IX enthält, wird zur Trennung auf das nachstehend unter (b) beschriebene
Harz aufgegeben.
(b) Die saure Losung wird mit 1.0 1 Methanol verdünnt und
mit 20#igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt.
Es wird filtriert und das FiItrat wird in eine Säule mit einem Durchmesser von 20 cm gegeben, die zuvor bis zu
einer Höhe von 400 cm mit Amberlite CG-50 (H+) gefüllt worden
war. Der Ionenaustauscher liegt in saurer Form vor und er ist durch ein Sieb mit einer lichten Haschenweite von
150 bis 75 jam hindurchgeleitet worden.
Die basischen Produkte I und IX werden auf der Säule fixiert, wobei die geringen Mengen der Ausgangsverbindung VII, die
noch in dem Rohprodukt vorhanden sind, nicht zurückgehalten werden.
Die Säule wird mit entionisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 m u gewaschen.
Hierauf wird die Säule mit einer O,1N-Salzsäurelösung eluiert,
bis das Eluat bei 360 mn keine Absorption mehr zeigt.
Die Lösung wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und
es wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
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Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand wird in
Äthanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist, aufgelöst.
Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgelöst. Hierzu werden unter langsamem Rühren 250 ml
Petroläther gegeben. Es wird ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1400C, bestehend aus dem
Chlorhydrat des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der
2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl )-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure,
erhalten.
Die Ausbeute an angestrebtem Produkt beträgt 140 g (theoretische Ausbeute 27,296, bezogen auf die Ausgangssubstanz, 48%,
bezogen auf die umgewandelte Verbindung VXI).
Durch eine letzte Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion abgetrennt, die das Nebenprodukt IX enthält.
(a) Es wird wie im Beispiel 1 verfahren.
(b) Die saure Lösung wird mit 10 1 Methanol verdünnt und auf einen pH-Wert von 6,5 mit 20#iger Natriumhydroxidlösung
eingestellt. ¥ie im Beispiel 1 (b) beschrieben, wird filtriert und das Filtrat in die gleiche Säule überführt. Nach
der Fixierung der Produkte auf der Säule wird mit entionisiertem Wasser bis zum Verschwinden der Absorption bei
360 in (Spuren der Ausgangsverbindung X) gewaschen.
Es wird mit einer Ο,ΙΝ-Acetatpufferlösung mit einem pH-Wert
von 4,0 bis zum Verschwinden der Absorption bei 360 mti
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gewaschen. Auf diese Weise wird die gewünschte Verbindung abgetrennt.
Sie wird, wie im Beispiel 1(b) beschrieben, isoliert und gereinigt.
Auf diese Weise werden 136 g (26,4%, bezogen auf die Ausgangs
substanz, 46,696, bezogen auf die umgewandelte Ausgangsverbindung VII) des Chlorhydrats des Produkts I erhalten.
Durch Elution mit 1N-Salzsäure wird eine zweite Fraktion, die
das Produkt IX enthält, erhalten.
(a) Es wird genau, wie im Beispiel 1(a) beschrieben, verfahren.
(b) Es wird, wie im Beispiel 2 (b) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Säule mit einer äquivalenten
Menge eines Gemisches aus gleichen Teilen Amberlite CG-50 (R+)
(durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 Jim hindurchgehend) und Dowex 1x8 (durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 150 bis 75 Jim hindurchgehend)
beschickt wird. Es wird das Chlorhydrat des Produkts I mit
einer Ausbeute von 141 g (27,4%, bezogen auf die Ausgangssubstanz,
und 48,3%, bezogen auf die umgesetzte Verbindung VII)
erhalten.
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel 1 (a) beschrieben,
verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit des Reaktionsgemisches auf 9 h vermindert wird.
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Nach der im Beispiel 1 (a) beschriebenen Behandlung werden
165 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine
saure Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt wie in 1 (b). Es werden 127 g des Chlorhydrats der Verbindung I erhalten.
Ausbeute: 24,65#, bezogen auf die Ausgangsverbindung; 47,596,
bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII.
(a) Es wird im wesentlichen, wie im Beispiel 1 (a) beschrieben, verfahren, jedoch mit der Ausnahme, daß die Rückflußzeit
des Keaktionsgemisches auf 15 h verlängert wird.
Nach der im Beispiel 1 (a) beschriebenen Behandlung werden 139 g Verbindung VII, die zurückgeführt werden, und eine saure
Lösung, die der Trennung auf der Säule unterworfen wird, erhalten.
(b) Die Abtrennung des Produkts I erfolgt, wie oben unter 1 (b) beschrieben. Es werden 152 g des Chlorhydrats der Verbindung
I erhalten.
Ausbeute: 29 »5#, bezogen auf die Ausgangsverbindung; 49,396,
bezogen auf die umgewandelte Verbindung VII.
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ORIGINAL INSPECTED
Claims (13)
- KRAUS & WEISERTPATENTANWÄLTE* V fc V U <t <UDR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-φΟΟΟ MÜNCHEN 71 -TELEFON O89/79 7Ο77-7Θ 7O78 · TELEX O5-212156 kpet αTELEGRAMM KRÄUSPATENT2218 WK/rmAUSONIA FARMACEUTICI S.R.L. 1-00040 - Pomezia-Roma, ItalienVerfahren zur Herstellung des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridln-5-carbonsäureP a te η t an s ρ r ü c h eVerfahren zur Herstellung des 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylesters der 2t6-Dimethyl-4-(3"nitrophenyl)-3-methoxycarbonyl-i^-dihydropyridin-S-carbonsäure der Formel:909885/07A7(I)2328022dadurch 'gekennzeichnet , daß man die Verbindung der Formel I durch eine Umesterungsreaktion herstellt, bei der man den Dimethylester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl )-1,4-dihydropyridin-3 » 5-dicarbonsäure (VII) mit N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylbenzylamin (VIII) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators nach folgender Reaktionsgleichung:COOCH3 /CÜ3OHCH2OH Ntvn)umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch das nicht-umgewandelte Ausgangsmaterial VII, das angestrebte Produkt I und das Nebenprodukt, nämlich den Bis-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylesterj der 2,6-Dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1, ^dihydropyridine ,5-dicarbonsäure (IX) abtrennt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umesterungsreaktion in der Weise durchführt, daß man die Ausgangsprodukte VII und VIII in einem Lösungsmittel zum Sieden erhitzt und daß man kontinuierlich ein Gemisch aus Lösungsmittel und während der Reaktion freigesetztem Methanol abdestilliert.90988S/074?ORIGINAL INSPECTED
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen wasserfreien Kohlenwasserstoff verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Toluol verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man die Ausgangsstoffe VII und VIII in äquimolaren Mengen einsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet » daß man als Katalysator ein Aluminiumalkoxid der allgemeinen Formel Al(OR), verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Aluminiumtriisopropoxid verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet , daß man den Katalysator in einer Menge von 1 bis 10 Mol-J6 einsetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Auftrennung des Reaktionsgemische in der Welse durchführt, daß man das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure behandelt, die organische Phase, welche die nicht-umgesetzte Ausgangsverbindung VII enthält, und die wäßrige Phase, die das angestrebte Produkt I und das Nebenprodukt IX enthält, voneinander abtrennt, die wäßrige Phase neutralisiert und daß man diese auf eine Säule aufgibt, welche ein Ionenaustauscher-0.09 8 0.8/.07414 " 2323022harz enthält, und nacheinander Mengen des noch vorhandenen Ausgangsprodukts VII, des angestrebten Produkts I und des Nebenprodukts IX eluiert.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man als Harz vernetztes Polystyrol, das Sulfongruppen enthält, in der Form der Säure verwendet.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Elution mit entionisiertem Wasser bis zur vollständigen Entfernung des Ausgangsprodukts VII, sodann mit 0,1N-SaIzsäure bis zur vollständigen Elution des angestrebten Produkts I und sodann mit 1N-Salzsäure bis zur vollständigen Elution der Verbindung IX durchführt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 9f dadurch gekennzeichnet, daß man die Elution mit entionisiertem Wasser bis zur vollständigen Entfernung des Ausgangsprodukts VII, hierauf mit einem O,1N-Acetatpuffer mit pH 4,0 bis zur vollständigen Elution des angestrebten Produkts I und sodann mit 1N-Salzsäure bis zur vollständigen Elution der Verbindung IX durchführt.
- 13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthylester der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -3-methoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäure in Form des Chlorhydrate isoliert.809885/07AfORIGINAL INSPECTED
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