DE2922523A1 - Neue aminothiazole und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
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Description
DR.A.VAN DERWERTH DR.FRANZ LEDERER REINER F.MEYER
8000 MÜNCHEN 80
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D
TELEGR.: LEDERERPATENT
9. Mai 1979 P.C. 6078
PFIZER INC.
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017 USA
Neue Aminothiazole und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung "bezieht sich auf neue substituierte Aminothiazole,
die zur Behebung oder Linderung von Entzündungszuständen und als Immunregulatoren brauchbar sind, sowie auf solche Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Von einer Reihe von Verbindungen ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß sie als entzündungshemmende Mittel brauchbar sind, zum Beispiel
die Corticosteroide, Phenylbutazon, Indomethacin und verschiedene 3>4-Dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazin-4-carboxamid-1,1-dioxide,
wie in der US-PS 3 591 584 offenbart. Daher sind
diese Verbindungen von therapeutischem Wert bei der Behandlung von arthritischen oder anderen Entzündungszuständen, wie rheumatoider
Arthritis. Solche Zustände sind auch durch Verabreichung von Immunoregulatoren behandelt worden, wie Levamisol,
beschrieben beispielsweise in Arthritis Rheumatism 20, 1445 (1977) und Lancet χ, 393 (1976). Bei Bemühungen, neue und ver-
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besserte therapeutische Mittel zur Behandlung dieser Zustände zu finden, wurde nun gefunden, daß die neuen, erfindungsgemäßen
Aminothiazole eine besonders wünschenswerte Kombination pharmakologischer Eigenschaften besitzen, daß sie nämlich sowohl
als entzündungshemmende Mittel als auch als Regulatoren der Immunoreaktion des Körpers wirksam sind. Sie sind daher
von besonderem Wert bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Zuständen, wo Linderung oder Abhilfe der
Entzündung und eine Regulation der Immunreaktion des Körpers gewünscht wird.
Die Synthese einer begrenzten Anzahl von 2-Aralkylaminothiazolen
ist auf dem Fachgebiet beschrieben worden, zum Beispiel 2-Phenethylaminothiazol, Chem. Abs. 5_9, 16i3e (1963); 2-Benzylaminothiazol,
J.A.C.S. 7J1, 2272 (1952) und 2-Benzylamino-4-phenyl-thiazol,
J, Ind. Chem. Soc. 44, 57 (1967). Diese
Veröffentlichungen offenbaren jedoch keinerlei pharmakologische
Aktivität solcher Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Aminothiazole, die als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der
Immunreaktion des Körpers brauchbar sind, insbesondere sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen solche der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R.J ausgewählt ist unter
X
-CH7 , -(CH2Jn-X, -CH2-CH2-NH-X und -(CH2)mX, worin X aus-
-CH7 , -(CH2Jn-X, -CH2-CH2-NH-X und -(CH2)mX, worin X aus-
gewählt ist unter Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, Y ausgewählt ist unter Thienyl, monosubstituiertem
Thienyl, Furyl und monosubstituiertem Furyl, der Substituent
ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
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atomen, Chlor, Brom und Fluor, η und m jeweils die ganze Zahl
1 oder 2 sind, R2 ausgewählt ist unter Phenyl, Thienyl und
monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, und R^ ausgewählt
ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent
ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, mit
der Maßgabe, daß η nicht 1 ist, wenn sowohl X als auch R2 Phenyl
und R, Wasserstoff sind. Bevorzugte Substituenten für Rp
sind Phenyl und p-Fluorphenyl und für R, Wasserstoff und Phenyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist die, bei der R1-(CH2)
-X ist, insbesondere für η = 2. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen X Phenyl oder p-Methoxyphenyl,
Rp Phenyl oder p-Fluorphenyl, R-* Phenyl, Methyl oder Wasserstoff
ist, einschließlich 2-Phenethyl-a.mlno-4-phenyl-thiazol,
2-Phenethyla.Tni.no-4-, 5-diphenyl-thiazol und 2-Phenethylamino~5-methyl-4-phenyl-thiazol·
Eine weitere Gruppe von Interesse ist die, bei der R- -(CH2)m-Y
ist, insbesondere für m = 1. Bevorzugte Gruppen für Y sind
Thienyl und Furyl, insbesondere solche Verbindungen, bei denen
R2 Phenyl oder p-Fluorphenyl und R, Wasserstoff, Methyl und
Phenyl ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen ist die, bei der R..
-CH ist, wobei bevorzugte Verbindungen solche sind, bei de-
nen X Phenyl, R2 Phenyl und R, Wasserstoff oder Phenyl ist.
Eine weitere Gruppe interessan_ter Verbindungen ist die, bei der R.. -CHp-CH2-IiH-X ist, insbesondere solche Verbindungen,
bei denen X Phenyl, R2 Phenyl und R~ Wasserstoff ist.
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Zur Erfindung gehören auch. Arzneimittel mit einem erfindungsgemäßen
neuen substituierten Aminothiazöl, wie oben beschrieben,
oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Bevorzugte Arzneimittel sind solche, die die bevorzugten, oben beschriebenen Verbindungen enthalten, insbesondere
bevorzugt solche mit 2-Ihenethylamino-4-phenyl-thiazol, 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol oder 2-(p-Methoxyphenethylamino)-4-(p-fluorphenyl)-thiazol
oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Behandlung rheumatoider
Arthritis in einem Patienten, wozu diesem eine wirksame antiarthritische Menge eines erfindungsgemäßen neuen Aminothiazols
verabreicht wird, insbesondere jener oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen und ganz besonders von 2-»Phenethylamino-4-phenyl-thiazol,
2-(p-Methoxyphenethylamino)-4-(pfluorphenyl)-thiazöl
oder 2-Thenylamino-4-(p-f luorphenyl) thiazol oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole werden aus einem geeignet
substituierten IT-Arylthioharnstoff der Formel
hergestellt, worin R1 wie zuvor definiert ist. Letztere Verbindungen
werden leicht aus bekannten und leicht zugänglichen
Aminen der Formel R1WH2 hergestellt. Ist zum Beispiel die Gruppe
R1' -(CHp)-X, werden unsubstituierte oder geeignet substituierte
Benzylamine (n = 1) und Phenethylamine (n = 2) verwendet. Entsprechende !Phenyl- oder Furyl-Analoga dieser Amine
werden zur Herstellung von Verbindungen verwendet, in denen R1
-(CH0) -Y ist. Ist R1 -CH , sind unsubstituierte oder substituierte
Diphenylmethylamine geeignete Ausgangsmaterialien,
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während wenn R^ -CH2GH2-NH-X ist, unsubstituierte oder substituierte
n-Hienethylendiamine verwendet werden» "Vorstehend
sind X, Y, η und m wie zuvor definiert. Das Ausgangs-Amin
wird zuerst in das Hydrochlorid oder ein anderes Hydrohalogenid durch Reaktion mit Chlorwasserstoff oder einem anderen
Halogenwasserstoff überführt, im allgemeinen, indem das Gas in eine Lösung des Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel,
typischerweise einem Äther, wie Diäthyläther, bei einer Temperatur von etwa -100C bis etwa 100C geleitet wird.
Das Amin-Hydrohalogenid wird dann mit Ammoniumthiocyanat oder
einem Alkalimetallthiocyanat, wie Kaliumthiocyanat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem aromatischen
Lösungsmittel, wie Brombenzol, Chlorbenzol, Xylol und dergleichen, zum gewünschten N-Aralkylthioharnstoff umgesetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff, bei einer Temperatur von etwa
1100C bis etwa 2500C, vorzugsweise 1500C bis 2000C, zum Beispiel
bei Rückflußtemperatur in Brombenzol. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 30 min bis etwa 6 h abgeschlossen, je
nach der angewandten Temperatur, im allgemeinen in etwa 1 bis 3 h bei 150 bis 20O0C. Bei der Herstellung der N-Aralkylthioharnstoffe,
wie oben beschrieben, findet man gewöhnlich, daß sich etwas bis-aralkyl-substituierter Thioharnstoff bildet,
dieser kann aber leicht vom gewünschten monosubstituierten Produkt abgetrennt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren.
Es wurde jedoch gefunden, daß die Umsetzung von substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylamin-Hydrohalogeniden und
Ammoniumthiocyanat überwiegend den bis-substituierten Thioharnstoff·
liefert, wenngleich geringere Mengen der monosubstituierten Verbindungen bei dieser Reaktion erhalten und nach Abtrennung
als Ausgangsmaterial für die neuen Aminothiazole verwendet werden können. Es wurde jedoch auch gefunden, daß die bis—
substituierten Thioharnstoffe als Ausgangsmaterial für die Bildung der erfindungsgemäßen, gewünschten Diphenylmethylaminothiazole
verwendet werden können, da sich der bis-substituierte Thioharnstoff in situ zersetzt und die monosubstituierte
Verbindung liefert.
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Der geeignete N-Aralkylthioharnstoff wird in das gewünschte
Aminothiazol durch Umsetzen mit einem geeignet substituierten oC-Halogenketon oder Aldehyd der Formel R2COCH(Z)R,, worin R2
und R^ wie zuvor definiert sind und Z Halogen, "vorzugsweise
Chlor oder Brom ist, überführt. Beispielsweise kann, wenn R2
Phenyl und R^ Wasserstoff ist, oc-Bromacetophenon eingesetzt
werden, während wenn R2 und R~ beide Phenyl sind, ein geeignetes
Reagens ein Desylhalogenid, zum Beispiel 2-Chlor-2-phenylacetophenon, ist. Andere geeignete tf-Halogenketone oder Aldehyde
sind leicht auszuwählen, um die gewünschten Substituenten R2 und R~ im Thiazolring zu ergeben. Die Umsetzung erfolgt in
einem inerten organischen Lösungsmittel, typischerweise einem n-Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in absolutem
Äthanol. Reaktionstemperaturen zwischen etwa 50 und 1750C
werden angewandt, vorzugsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die Reaktion erfolgt in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff oder einem anderen Inertgas. Sie
ist im allgemeinen in etwa 1 bis 15 h im wesentlichen beendet, je nach der angewandten Temperatur, zum Beispiel in etwa 1 bis
4 h bei Verwendung von Äthanol bei Rückflußtemperatur. Die gewünschte
Verbindung wird als Hydrohalogenid erhalten, und die freie Base kann dann aus dem Salz nach herkömmlichen Methoden
hergestellt werden, zum Beispiel durch Zusammenbringen mit einem Überschuß einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxide oder
-carbonate, mit anschließender Extraktion der gewünschten freien Base Aminothiazol mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
zum Beispiel einem Äther, wie Diäthyläther.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der neuen Amino thiazole gehören auch zur Erfindung und werden leicht
durch Zusammenbringen der freien Base mit der geeigneten Mineral- oder organischen Säure entweder in wässriger Lösung
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel hergestellt« Das feste Salz kann dann durch Fällen oder durch Verdampfen
des Lösungsmittels erhalten werden. Die pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze der Erfindung umfassen, aber nicht ausschließlich, das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat,
Bisulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fuma-
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rat, Oxalat, Citrat, Tartrat, Succinat, Gluconat, Methansulfonat
und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen neuen Aminothiazole und deren pharmazeutisch
annehmbare Säureadditionssalze sind als entzündungshemmende Mittel und als Regulatoren der Immunreaktion in Warmblütern
brauchbar. Die Kombination entzündungshemmender Aktivität und der Immunoregulator-Aktivität ist besonders wertvoll
für die Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis und anderer Erkrankungen, die mit mangelnder Immunreaktion
verbunden und von Entzündung begleitet sind. So wirken die erfindungsgemäßen
Verbindungen lindernd oder abbauend für Schmerzen und Schwellungen, die mit solchen Zuständen verbunden sind,
während sie auch die Immunreaktion des Patienten regulieren und dadurch die zugrundeliegende Immunstörung beheben, indem
sie die Immunfähigkeit aufrechterhalten. Daher gehört zur Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung rheumatoider Arthritis
in Warmblütern durch Verabreichen einer wirksamen antiarthritischen
Menge eines erfindungsgemäßen Aminothiazols oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Danach
können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem zu behandelnden Patienten auf herkömmlichen Wegen verabreicht werden, zum Beispiel
oral oder parenteral, wozu sich Dosen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise
etwa 0,15 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag eignen. Die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten
wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen anfangs geringere Dosen verabreicht
und diese allmählich gesteigert werden, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Dies variiert mit der speziell
verwendeten Verbindung und mit dem zu behandelnden Patienten.
Die Verbindungen können in Arzneimitteln mit der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon
in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch
annehmbare Träger sind zum Beispiel inerte feste Füllstoffe
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oder Verdünner und sterile wässrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung liegt in solchen Arzneimitteln in Mengen
vor, die ausreichen, die gewünschte Dosismenge in dem oben beschriebenen
Bereich zu ergeben. So können für orale Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen
Träger oder Verdünnungsmittel zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirups, Lösungen, Suspensionen und
dergleichen kombiniert werden. Die Arzneimittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Geschmacks- oder Aromastoff
e, Süßmittel, Exzipientien und dergleichen enthalten. Pur
parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer
Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen der Aminothiazole in Sesam- oder Erdnußöl,
wässrigem Propylenglykol und dergleichen verwendet werden, sowie wässrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer
Säureadditionssalze der Verbindungen. Die so hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal,
subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intravenöse und intraperitoneale Verabreichung bevorzugt werden. I1Ur
örtliche Behandlung von Entzündung können die Verbindungen auch topisch in J?orm von Salben, Cremes, Pasten und dergleichen
nach herkömmlicher pharmazeutischer Praxis verabreicht v/erden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als entzündungshemmende Mittel kann durch pharmakologische Tests bestimmt
werden, zum Beispiel durch den Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtest unter Anwendung der allgemeinen,
von C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, Band 111, S. 544 (1962) beschriebenen
Arbeitsweise. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der
Hinterpfote männlicher Albinoratten (im allgemeinen mit einem Gewicht von etwa 150 bis 190 g) als Reaktion auf eine subplantare
Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1 %ige wässrige Suspension 1 h nach oraler Verabreichung
des Wirkstoffs injiziert, normalerweise in Porm einer
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wässrigen Lösung oder Suspension gegeben. Die ÖdemMldung
wird dann 3 h nach der Carrageenin-Injektion durch Vergleich
des Anfangsvolumens der injizierten Pfote und des Volumens nach einer 3h-Periode ermittelt. Die Volumenzunahme 3 h nach
der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion
dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn die Ansprechreaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren
(6 Ratten pro Gruppe) und der Kontrollgruppe, das heißt den Tieren, die den Träger alleine erhalten, beim Vergleich
mit den durch Standardverbindungen, wie Acetylsalicylsäure mit 100 mg/kg oder Phenylbutazon mit 33 mg/kg, beide oral verabreicht,
erzielten Ergebnissen als bedeutsam festgestellt werden.
Die immunregulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann durch solche pharmakologischen Tests wie der in vitro-Stimulierung der Lymphozyten-Vermehrung von Mause-Thymuszellen
bestimmt werden, die in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) gezüchtet werden, unter Anwendung der allgemeinen
Auswertungsmethode von V. J. Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S. 486 (1975).
In dieser Untersuchung wurden vier verschiedene Werte der Lymphozytenstimulations-Testaktivität
(LSA) für die zu untersuchenden Verbindungen festgelegt bzw. solche, die Con A alleine
gleich waren; solche, die über der Con Α-Aktivität, aber unter
Levamisol lagen, der Standardverbindung der Wahl auf diesem Bereich,
solche mit gleicher Aktivität wie Levamisol und solche mit einer größeren Aktivität als Levamisol. Verbindungen werden
für die erfindungsgemäßen Zwecke als aktiv angesehen, wenn sie Concanavalin A überlegen sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Sie ist aber natürlich nicht auf die speziellen Einzelheiten
dieser Beispiele beschränkt.
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Phenethylamin (479 g, 3,96 Mol, Eastman Scintillation Grade) wurde in 3500 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung auf 00C
gekühlt. Trocknes Chlorwasserstoffgas wurde durch die gerührte lösung 10 min geleitet und die anfallenden Peststoffe filtriert.
Das Filtrat wurde dann gekühlt und Chlorwasserstoff 10 min durch die lösung geperlt und die Feststoffe gesammelt*
Dieses Vorgehen wurde wiederholt, bis ein weiteres Ansäuern des Filtrats mit trockenem Chlorwasserstoff keine weitere Fällung
mehr ergab. Die kombinierten Feststoffe wurden in luft und dann über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrocknet, um
514 g (82 %) Phenethylamin-HydrοChlorid, Schmp, 216-2180C, zu
liefern.
Phenethylamin-Hydrochlorid (257 g, 1,63 Mol) und Ammoniumthiocyanat
(123,6 g, 1,63 Mol) wurden auf 1600C in 340 ml Brombenzol
unter Stickstoff erhitzt. Nach 9Qminütigem Erhitzen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur und dann auf 50C gekühlt. Diese
Arbeitsweise wurde mit einem weiteren Ansatz von 257 g Phenethylamin-Hydrochlorid
wiederholt. Die vereinigten Feststoffe aus der obigen Reaktion wurden in 1,5 1 Wasser gerührt und
filtriert. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol lieferte 261,5 g (45 %) N-Phenethylthioharnstoff, Schmp. 132-134°.
N-Phenethylthioharnstoff (225 g, 1,25 Mol) und <*-Bromacetophenon
(250 g, 1,25 Mol) in 1500 ml absolutem Äthanol wurden 2,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach
Herabsetzen des lösungsmittelvolumens um 10 % wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und dann auf O0C in einem Eisbad
gekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, erneut in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und auf Rückfluß erhitzt. Das
lösungsmittelvolumen wurde auf 2000 ml reduziert und das Reaktionsgemisch
auf O0C gekühlt. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt, und nach der zweiten TJmkristallisation wurden die Feststoffe
gesammelt und unter Vakuum über Phosphorpentoxid ge-
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trocknet, um 365 g (81 %) 2-Phenethylamino-4-phenylthia25Ol-Hydrobromid,
Schmp. 169-1720C, zu liefern.
Analyse: ber. für C17H16N2S-HBr: C 56,50, H 4,74, N 7,68
gef.: C 57,36, H 5,04, N 7,83.
N-Phenethylthioharnstoff (140 g, 0,779 Mol) und Desylbromid
(225 g, 0,82 Mol) in 833 ml absolutem Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei während der
Reaktion weitere 300 ml abs. Äthanol zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100C gekühlt, die Feststoffe filtriert,
aus absolutem Äthanol umkristallisiert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 281,0 g (83 %) 2-Bb.enethylamino-4,5-diphenyl-thiazol-Hydrobromid,
Schmp. 171-1740C, zu ergeben.
Analyse: ber. für C23H20N2S-HBr: C 63,14, H 4,84, N 6,40
gef.: C 62,62, H 4,82, N 6,48.
N-Ehenethylthioharnstoff (2,0 g, 0,011 Mol) und oC-Brompropiophenon
(2,34 g, 0,011 Mol) in 10 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Äthanol
wurde dann unter Vakuum entfernt, Äthylacetat im Überschuß zugesetzt und die Feststoffe wurden filtriert und über Hiosphorpentoxid
getrocknet. Umkristallisieren aus abs. Äthanol lieferte 2,86 g (70 %) S-Methyl^-phenethylamino^-phenylthiazol-Hydrobromid,
Schmp. 172-1750C.
Analyse: ber. für C18H18N2S-HBr: C 57,59, H 5,10, N 7,46
gef.: C 57,67, H 5,11, N 7,39.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 2 wurden Hydrohalo-
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genide der folgenden Verbindungen hergestellt:
R2
S
| 3^\ / | NH-CH2-CH2-X | R1 | Schmp..0C | |
| ft al γ. | X. | R2 | H | 135-139 |
| HBr | Phenyl | p-Me thoxyphenyl | H | 163-165 |
| HCl | Phenyl | p-Fluorphenyl | H | 171-174 |
| HBr | p-Bromphenyl | Phenyl | CH5 | 150-151,5 |
| HBr | p-Bromphenyl | Phenyl | H | 169-171 |
| HBr | p-Me thoxyphenyl | Phenyl | /*tTT | 149-150,5 |
| HBr | p-Me thoxyphenyl | Phenyl | Phenyl | 201-205 |
| HBr | p-Me thoxyphenyl | Phenyl | H | 156-158 |
| HCl | p-Methoxyphenyl | p-ITuorphenyl | ||
| Beispiel 6 | ||||
Benzylamin-Hydrochlorid (90 g, 0,6 Mol) und Anmoniumthiocyanat
(50 g, 0,66 MoI) in 130 ml Brombenzol wurden 20 min auf 1550C
erhitzt, um eine gelbweiße Suspension zu ergeben. Nach dem Kühlen wurden die filtrierten Feststoffe dreimal mit Wasser und
dreimal mit Isopropylalkohol gewaschen·
Umkristallisieren aus Isopropylalkohol und Trocknen über Phosphorpentoxid
lieferte 38,26 g (38 %) N-Benzy!thioharnstoff,
Schmp. 16O-163°C.
N-Benzylthioharnstoff (2,0 g, 0,012 Mol) und aC-Chlor-p-fluoracetophenon
(2,07 g, 0,012 Mol) in 15 ml abs. Äthanol wurde 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden
die filtrierten Feststoffe mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,47 g (91 %) 2-Benzylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid,
Schmp. 192-195°C.
Analyse: ber. für C1Z-H1^NpSi
152 C 59,90, H 4,40, N 8,73
gef.: C 59,64, H 4,38, N 8,62. 909849/0920
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Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 6 und 7 wurden Hydrohalogenide
der folgenden Verbindungen hergestellt:
| 3 \s/ | ^ MH-CH2-X . | Si | Schmp.,0C | |
| Salz | X | R2 | Phenyl | 250-252 |
| HBr | Phenyl | Phenyl | H | 155-157 |
| HBr | Phenyl | p-Methoxyphenyl | H | 211-212 |
| HBr | Phenyl | p-Chlorphenyl | CH5 | 157-160 |
| HBr | Phenyl | Phenyl | H | 159-161 |
| 7/8 HBr | Phenyl | 2,5-Dimethoxyphenyl | H | 155-159 |
| HBr | Phenyl | p-Me thylphenyl | H | 100 |
| HBr | Phenyl | Thienyl | H | 84-85 |
| 7/8 HBr | p-ITuorphenyl | Phenyl | Phenyl | 225-227 |
| HBr | p-ITuorphenyl | Phenyl | H | 154-158 |
| HCl | p-ITuorphenyl | p-ITuorphenyl | H | 176-180 |
| HBr | p-Chlorphenyl | Phenyl | CH5 | 148-151 |
| HBr | p-Chlorphenyl | Phenyl | ||
| Beispiel 9 | ||||
2-Thenylamin (30 g, 0f265 Mol) wurden in 400 ml Diäthylather
gelöst und in einem Eisbad auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasserst
off gas wurde 5 min durch die Lösung geperlt. Die erhaltenen
Feststoffe wurden filtriert und über Phosphorpentoxid getrocknet, um 26,7 g(61 %) 2-Thenylamin-Hydrochlorid, Schmp. 186-190°C, zu
liefern.
2-Thenylamin-Hydrochlorid (13,35 g, 0,089 Mol) und Ammoniumthiocyanat
(7f4 g» 0,089 Mol) in 20 ml Brombenzol wurden 90 min auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die gefilterten Feststoffe dreimal mit Wasser gewaschen· Umkristallisieren
aus Chloroform und Trocknen über Phosphorpentoxid lieferte 5,0 g (33 %) N-Thenylthioharnstoff, Schmp. 99-1010C.
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Analyse: ber. für CgHgN2S2: C 41,83, H 4,68, N 16,26
gef.: C 41,56, H 4,58, N 16,07.
N-Thenylthioharnstoff (2,0 g, 0,0116 Mol) und «f-Bromacetophenon
(2,3 g, 0,0116 MoI) in 15 ml abs. Äthanol wurden 90 min
unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Äthanol unter Vakuum entfernt.
Beim Lösen des Rückstands in heißem Isopropylalkohol und Verdünnen mit Diäthyläther entstand ein Öl. Der Diäthyläther wurde
dekantiert, das Öl in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und gekühlt. Die erhaltenen Feststoffe wurden filtriert und
über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 3,20 g (78 %) 2-Thenyla.TTii.no-4-phenyl-thiazol-Hydrobromid,
Schmp. 115-1180C.
Analyse: ber. für C14H12N2S2^HBr: C 47,58, H 3,71, N 7,93
gef.: C 47,75, H 3,74, N 7,90.
N-Ihenylthioharnstoff (0,80 g, 0,0046 Mol) und οΛ-Chlor-p-fluoracetophenon
(0,80 g, 0,0046 Mol) in 11 ml abs. Äthanol wurden 90 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach
dem Kühlen wurde das Äthanol unter Vakuum entfernt, und die Peststoffe wurden mit Äthanol verrieben, filtriert und im Vakuum
über Phosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 0,848 g (56 %) 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid, Schmp·
184-1870C.
Analyse: ber. für C14H1 .,N2S2F-HCl: C 51,45, H 3,70, N 8,57
gef.: C 51,41, H 3,63, N 8,39.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 10 und 11 wurden Hydrohalogenide
der folgenden Verbindungen hergestellt:
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-JZ-
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\ -NH-CH // ν
| Salz | R2 | E | Schmp.,°C |
| HBr | p-Me thoxyphenyl | CH5 | 154-158 |
| HBr | Phenyl | H | 179,5-181,5 |
| HCl | Thienyl | Beispiel 13 | 157-142 |
Furfurylamin (25,0 g, 0,257 Mol) wurde in 1300 ml Diäthyläther
gelöst und in einem Eisbad auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde durch die Lösung geperlt, bis keine
weitere Fällung mehr erfolgte. Die Feststoffe wurden filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 33,46 g (97 %) Furfurylamin-Hydrochlorid,
Schmp· 147-1490C, getrocknet.
Furfurylamin-Hydrochlorid (33,46 g, 0,250 Mol) und Ammoniumthiocyanat
(38,14 g, 0,501 Mol) in 71 ml Brombenzol wurden 20 min unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann
auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 125 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt
und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wurde dann verdünnt, um 500 ml Äthylacetat und 350 ml Wasser zu ergeben,
und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht zur !Trockne eingedampft und Brombenzol unter Vakuum entfernt. Die
erhaltenen Feststoffe wurden mit Pistill in einer Reibschale vermählen und die feinen Teilchen in Diäthyläther gerührt, um
restliches Brombenzol zu entfernen. Die Feststoffe wurden dann filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxid
vakuumgetrocknet, Ausbeute 12,06 g (30 %) N-Furfurylthioharnstoff,
Schmp. 80-910C.
Analyse: ber. für CgH8N2OS: C 46,14, H 5,16, N 17,93
gef.: C 46,91, H 4,90, N 17,57. 909849/0920
N-Furfurylthioharnstoff (0,82 g, 0,005 Mol) und «r-Brompropiophenon
(1,07 g, 0,005 MoI) in 11 ml abs. Ithanol wurden 3 h
unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein dickes braunes Öl zu ergeben, das mit fünf
35 ml-Portionen unter Rückfluß siedenden Äthylacetats verrieben
wurde. Das Äthylacetat wurde volumenmäßig auf etwa 25 ml reduziert und auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgefallenen
Feststoffe wurden filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und über Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet und lieferten 0,585 g (33 %)
2-Furfurylamino-S-methyl^-phenyl-thiazol-Hydrobromid, Schmp·
150-1530C
Analyse: ber. für C15H141H2OS-HBr: C 51,29, H 4,30, N 7,97
gef.: C 51,97, H 4,47, N 8,42
Nach der Arbeitsweise der beiden Beispiele 13 "und 14 wurden
Hydrohalogenide der folgenden Verbindungen hergestellt:
| R2 | ^-NH-CH2 / | \ | Schmp.,0C | |
| Salz | Phenyl Phenyl |
R5 | 123-126 192-194 |
|
| HBr HBr ■ |
H Phenyl |
|||
| Beispiel 16 | ||||
Diphenylmethylamin (25,Og, 0,136 Mol) wurde in 660 ml Diäthyläther
gelöst und auf O0C gekühlt. Trockenes Chlorwasser-'
stoffgas wurde 10 min durch die Lösung geperlt, wobei dem Gemisch
weitere 300 ml Diäthyläther zugesetzt wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über
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Phosphorpentoxid vakuumgetrocknet, Ausbeute 28,3 g (95 %)
Diphenylmethylamin-Hydrochlorid, Schmp. 303-31O0C (Zersetzung).
Diphenylmethylamin-Hydrochlorid (28,3 g, 0,129 Mol) und Ammoniumthiocyanat
(9,81 g, 0,129 MoI) in 37 ml Brombenzol wurden 3,5 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann
auf Raumtemperatur gekühlt. Die Peststoffe wurden filtriert und zweimal mit 200 ml Wasser verrieben. Sie wurden dann in 850 ml
Äthanol gelöst, filtriert und auf ein Volumen von etwa 350 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen wurden die Peststoffe filtriert,
mit Äthanol gewaschen und über Phosphorpentoxid zu 14,72 g (56 %) N,N1 -Bis-(diphenylmethyl)-thioharnstoff, Schmp. 216-217,50C,
getrocknet.
Analyse: ber. für C27H24N2S: C 79,37, H 5,92, N 6,86
gef.: C 79,84, H 6,05, N 6,93
N,N'-Bis-(diphenylmethyl)-thioharnstoff (1,21 g, 0,005 Mol) und
Desylchlorid (1,21 g, 0,005 Mol) in 11 ml abs, Äthanol wurden 3 h unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, das erhaltene Öl mit etwa 40 ml Diäthyläther gemischt. Die Peststoffe
wurden filtriert, mit Diäthyläther gekühlt und über Hiosphorpentoxid
vakuumgetrocknet, Ausbeute 1,01 g (75 %) 4,5-Diphenyl-2-diphenylmethylamino-thiazol-Hydrochlorid,
Schmp. 195-1980C.
Analyse: ber. für C23H22N2S-HCl: C 73,91, H 5,09, N 6,16
gef.: C 73,12, H 5,28, N 6,06.
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 16 und 17 wurde 4-Hienyl-2-diphenylmethylamino-thiazol-Hyflrobromid
hergestellt, Schmp. 166-1680C.
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Beispiel 19
'
N-Ehenyläthylendiamin (25 g, 0,184 Mol) wurde in Diäthyläther
gelöst, auf O0C gekühlt, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde
durch die Lösung geperlt, bis keine weitere Ausfällung mehr eintrat. Die filtrierten Feststoffe wurden überPhosphorpentoxid
getrocknet, Ausbeute 31,2 g (98 %) N-Phenyläthylendiamin-Hydrochlorid·
N-Ihenyläthylendiamin-Hydro chi orid (31t2 g, 0,149 Mol) und Ammoniumthiocyanat
(11,3 g, 0,149 Mol) in 31 ml Brombenzol wurden unter Stickstoff 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurden die erhaltenen Peststoffe abfiltriert und das
Brombenzol unter Vakuum aus dem Eiltrat entfernt. Die erhaltenen Peststoffe wurden in 250 ml Wasser gerührt, filtriert und
in heißem Isopropylalkohol gelöst. Nach dem Kühlen wurden die
Feststoffe filtriert und überlhosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute
2,8 g (8 %) N-(2'-Anilinoäthyl)-thioharnstoff, Schmp.
137-1400C.
Analyse: ber. für C9H13N5S: C 55,35, H 6,71, N 21,52
gef.: C 55,64, H 6,75, N 21,03.
N-(2f-Anilinoäthyl)-thioharnstoff (0,90 g, 0,0046 Mol) und <*-
Bromacetophenon (0,92 g), 0,0046 Mol) in 6 ml abs. Äthanol wurden 2 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen
des Reaktionsgemische wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde in heißem Isopropylalkohol gelöst,
filtriert und gekühlt. Die Peststoffe wurden filtriert
und über Hiosphorpentoxid getrocknet, Ausbeute 1,25 g (73,5 %)
2-(2t-Anilinoäthylamino)-4-phenyl-thiazol, Schmp. 161-1650C,
Analyse: ber. für C17H17N5S-HBr: C 54,24, H 4,82, N 11,16
gef.: C 54,51, H 4,59, N 11,02.
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■_■■#-■_
2322523
!fach den Arbeitsweisen der Beispiele 19 und 20 wurden Hydrohalogenide
der folgenden Verbindungen hergestellt:
| "Λ | R2 | y | Phenyl Methyl |
Schmp.°C | |
| Ns- | Phenyl Phenyl |
Beispiel 22 | 139-143 133-136 |
||
| Salz | |||||
| HCl HBr |
|||||
Die Immunoregulatoraktivität der in den Beispielen 2, 3, 4, 5,
7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 und 21 beschriebenen Aminothiazole
wurde durch Bestimmung ihrer Fähigkeit zum Stimulieren der Lymphozytenvermehrung von Mäuse-Thymuszellen in vitro kultiviert
in Gegenwart von Concanavalin A (Con A) unter Anwendung der Arbeitsweise von V. J. Merluzzi et al., im wesentlichen wie
im Journal of Clinical and Experimental Immunology, Band 22, S. 486 (1975) beschrieben, ermittelt. Die Zellen stammten aus
männlichen C57B1 /6-Mäusen im Alter von 6 bis 8 Wochen (erworben von Jackson laboratories of Bar Harbor, Maine, und das Con A
stammte von Sigma Chemicals aus St. Iiouis, Missouri). Jede Zellkultur
(bestehend aus 0,10 ml Thymuszellen-Vorratslösung, 0,05 ml
Con A-Vorratslösung und 0,05 ml Wirkstofflösung) wurde vierfach
angesetzt und die Zellvermehrung nach 48 h Inkubation bei 370C
durch die Impulse jeder Kultur mit 3H-Thymidin (0,01 ml spezifische
Aktivität 1,9 C/mM) und anschließendes Bestimmen des Einbaus von -Ή-Thymidin in die Desoxyribonucleinsäure (DNS) der Zelle
durch eine Radioaktivitätsmessung unter Verwendung eines Plüssigkeits-Szintillationszählers
gemessen. Die so erhaltenen Ergebnisse werden quantitativ als Durchschnittszählimpulse pro Minute von
•z
in Wirkstoffmenge eingebautem -"Ή-Ihymidin mit Maximumaktivität
durch die Vierfach-Zellkulturen ausgedrückt« Diese Vierfach-Be-
909849/0920
2322523
Stimmungen erfolgen bei acht verschiedenen Wirkstoffkonzentrationen
im Bereich von 0,02 bis 50 ug/ml. Der höchste erzielte Wert für Zählimpulse/min wird im Bewertungssystem verv/ertet«
Auf dieser Grundlage wurden vier verschiedene Aktivitätswerte beim Lymphozytenstimulationstest (LSA) festgelegt, und diese
sind in der nachfolgend angegebenen Weise definiert, nämlich solche Werte entsprechend Con A alleine (6 000 t 300 I/min)
wurden als negativ oder null gewertet, solche über der Aktivität von Con A (10 000 ± 700 I/min), aber unter Levamisol, wurden
als positiv gewertet, während solche entsprechend Levamisol (22 000 ± 900 I/min) mit ++ und solche mit einer Aktivität mit
27 000 i 1 000 I/min) über Levamisol als +++ bewertet wurden. Die LSA-Aktivität für die in den obigen Beispielen beschriebenen
Verbindungen war in jedem Falle +++.
Die entzündungshemmende Aktivität von Aminothiazölen gemäß der
Erfindung wurde unter Anwendung des Carrageenin-induzierten Rattenfußödem-Standardtests nach der Arbeitsweise wie im wesent
lichen von C, A. Winter et al., Proceedings of the Society for
Experimental Biology and Medicine, Band 111, S. 544 (1962) beschrieben,
bestimmt. Die Verbindungen wurden oral in Form ihrer zuvor beschriebenen Hydrohalogenide mit einer Dosis von 33 mg/k
verabreicht. Die so erzielten Ergebnisse finden sich in der fol genden Tabelle, ausgedrückt als Prozent Hemmung der Ödembildung
durch jede Testverbindung, verglichen mit der nicht mit Wirkstoff·
behandelten Kontrolle (das heißt einer wässrigen Lösung ohne Verbindung):
HZ
90 9 849/0920
XSZ2S23
| R1 | R2 | h | % Odem-Hemmung HZ (33 ms/ke.-p.o.) |
33 |
| Benzyl | Phenyl | Phenyl | HCl | 41 |
| 4-ITuort>enzyl | Phenyl | H | HBr | 49 |
| 2-Thenyl | 4-I1luorphenyl | H | HBr | 47 |
| 2-Phenethyl | Phenyl | H | HBr | 48 |
| 2-Phenethyl | Phenyl | Phenyl | HBr |
4-Methoxyphenethyl 4-Fluorphenyl H HBr 29
909849/0920
Claims (14)
- 2322523P.C. 6078PatentansprücheAminothiazole der FormelR0
2^ N.NH-R1und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditions salze, worin R.. ausgewählt ist unterΛ
-GH^ , -(CHg)n-X, -CH2-CH2-HH-X und -(CHg)1nY,worin X ausgewählt ist unter Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor,Y ausgewählt ist unter Thienyl, monosubstituiertem Thienyl., Furyl und monosubstituiertem Furyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor,η und m jeweils die ganze Zahl 1 oder 2 sind,-.. . ::· 2322523ausgewählt ist unter Phenyl, Thienyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom und Fluor, undR, ausgewählt ist unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und monosubstituiertem Phenyl, der Substituent ausgewählt ist unter Alkyl mit t bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Brom, Chlor und Fluor, mit der Maßgabe, daß η nicht 1 ist, wenn sowohl X als auch R2 Phenyl und R~ Wasserstoff sind. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ -(CH2)n-X ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin η Z1 X Phenyl, R2 Phenyl und R, Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R, Wasserstoff ist.
- 5. Verbindung nach Anspruch 2, worin η 2, X p-Methoxyphenyl, Rp p-Pluorphenyl und R~ Wasserstoff ist*
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ -(CHp)-Y ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6,worin Y Thienyl, m 1, R2 Phenyl oder p-3?luorphenyl und R^ Wasserstoff ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, worin Y Puryl, m 1, R2 Phenyl und R5 Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist.
- 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ~ΰ^χ » X Phenyl, Phenyl und R-Wasserstoff oder Phenyl ist.
- 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 -CH2-CH2-HH-X, X Phe nyl, R2 Phenyl und R^ Wasserstoff ist.9098A9/092_ 3 ■■-2322523
- 11. Arzneimittel mit einer immunoregulierend wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- 12. Arzneimittel nach. Anspruch. 11, dessen Wirkstoff 2-Ph.enyläthylamino-4-phenyl-thiazol ist.
- 13. Arzneimittel nach Anspruch 11, dessen Wirkstoff 2-Thenylamino-4-(p-fluorphenyl)-thiazöl ist.
- 14. Arzneimittel nach. Anspruch. 11, dessen Wirkstoff 2-(p-Methoxyph.enethyla.mino)-4-(p-fluorphenyl)-thiazöl ist.909849/0920
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100018A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-02-08 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2-N,N-disubstituierten Aminothiazolen |
| WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US10106529B2 (en) | 2011-06-10 | 2018-10-23 | Calcimedia, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785A (zh) * | 2019-09-23 | 2019-12-20 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57501565A (de) * | 1980-10-24 | 1982-09-02 | ||
| WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
| DE3273781D1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-11-20 | Mitsui Toatsu Chemicals | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| CA2065399C (en) * | 1989-08-09 | 2001-07-31 | Stephen George Szirmai | Producing electrosuspensions |
| EP0592664B1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-07-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2195847A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU3740101A (en) | 2000-03-01 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| EP1423113A4 (de) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-nuklearrezeptorbindende verbindungen |
| EP1432706A2 (de) * | 2001-09-26 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl oder 4-isoquinolinylthiazole als c17,20 lyase-inhibitoren |
| PL211954B1 (pl) | 2002-01-11 | 2012-07-31 | Sankyo Co | Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej |
| EP1555264A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Fünfringheterocyclische Verbindungen als Inhibitoren der Familie der SRC Proteinkinasen. |
| KR20110136901A (ko) | 2004-02-24 | 2011-12-21 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 화합물 |
| EP1879575A2 (de) | 2005-05-09 | 2008-01-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolverbindungen und anwendungsverfahren dafür |
| CA2636077C (en) | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
| WO2009011880A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
| WO2009011871A2 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1557679A (de) * | 1966-09-26 | 1969-02-21 |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
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- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
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-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
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-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1557679A (de) * | 1966-09-26 | 1969-02-21 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Scherrer, Whitehouse, Antiin Flamm a tory Agents, Bd. 2, 1974, S. 126 * |
| Therapie der Gegenwart 117 (1978) S. 1793 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100018A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-02-08 | BASF Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2-N,N-disubstituierten Aminothiazolen |
| WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2012170951A3 (en) * | 2011-06-10 | 2013-04-25 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US10106529B2 (en) | 2011-06-10 | 2018-10-23 | Calcimedia, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785A (zh) * | 2019-09-23 | 2019-12-20 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
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| DE3218584C2 (de) | ||
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| DE2938990C2 (de) | ||
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| DE2831457C2 (de) | ||
| DE1957769C3 (de) | 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2721830A1 (de) | Arzneipraeparate mit einem gehalt an isothioharnstoffderivaten | |
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| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen |
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| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |