DE2920413B2

DE2920413B2 - Verfahren zur Herstellung von a - [4(4-Chlorbenzoyl- amino-äthyl)-phenoxy] -isobuttersäure

Info

Publication number: DE2920413B2
Application number: DE19792920413
Authority: DE
Inventors: Peter Dr.Rer.Nat. 6800 Mannheim Beyer
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1978-05-25
Filing date: 1979-05-19
Publication date: 1981-02-12
Also published as: JPS54154728A; DE2920413A1; DE2920413C3

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure (= *-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxyj-isobuttersäure der Formel

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-CO-NH-CH₂-CH₂ -O —C(CHj)₂-CO₂H

sowie dessen pharmakologisch verträglichen Salzen. Diese Verbindung besitzt sehr wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hat lipid- und cholesterinsenkende Wirkung und ist dem bekannten Clofibrat weit überlegen. Bei dem bisher beschriebenen Herstellungsverfahren wird gemäß DE-PS 21 49 070 Tyramin mit 4-Chlor-benzoylchlorid umgesetzt, die erhaltene Di-(4-chlorbenzoyl)-Verbindung mit Kalilauge in Methanol zu N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin verseift und dieses mit einer reaktiven Carbonsäure bzw. dem entsprechenden Ester umgesetzt. Als reaktive Verbindung hat sich z. B. die «-Bromisobuttersäure bzw. deren Ester bewährt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die eingesetzte α-Bromisobuttersäure bzw. deren Ester relativ teuer sind. Außerdem bedarf es einer langen Reaktionszeit zwischen dem Phenol und der «-Bromisobuttersäure bzw. deren Ester, und zwar etwa 70 Stunden, weiterhin ist eine hohe Maschinenzeit und hoher Energieverbrauch erforderlich.

Bei der bevorzugten Umsetzung mit a-Bromisobuttersäure bzw. deren Ester entsteht eine schwer zu reinigende Zwischenstufe, bei der Aufarbeitung sind Reste des giftigen «-Bromisobuttersäureesters zu beseitigen, was problematisch ist aus Gründen des Umweltschutzes und der lachrymatorischen Wirkung. Die Zwischenstufe muß hydrolysiert werden, wobei organische Lösungsmittel als Lösungsvermittler eingesetzt werden müssen und zusätzliche Energiekosten entstehen. Da das Endprodukt in starkem Umfang mit dem Ausgangsphenol verunreinigt ist, muß ferner mittels Natriumcarbonat die Säure vom Phenol getrennt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, das obige Verfahren zur Herstellung von *-[4-(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-isobuttersäure so zu modifizieren, daß es bei niedriger Raumtemperatur durchführbar ist und trotzdem zu hohen Ausbeuten und einem reinen Produkt führt und somit wirtschaftlicher ist als die üblichen Verfahren und möglichst umweltfreundliche jo und preiswerte Reaktionskomponenten verwendet.

Diese Aufgabe wird überraschend dadurch gelöst, daß man die reaktive Carbonsäurekomponente nicht als solche einsetzt, sondern daß man sie vielmehr intermediär sich bilden läßt. Demgemäß setzt man N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit Aceton und Chloroform in Gegenwart von Alkalihydroxid um.

Erfindungsgemäß setzt man hierbei 1 Mol N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit 20—100 Mol Aceton, 2—10 vorzugsweise 3-6 Mol Chloroform und 3—4 vorzugsweise 3,2—3,5 Mol Alkali pro Mol Chloroform im Temperaturbereich von ungefähr 10—40°C, bevorzugt 15-3O⁰C, besonders bevorzugt 20-25°C, um. Als Alkali wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat verwendet. Der Acetonüberschuß dient gleichzeitig als Lösungsmittel.

Die Bildung der reaktiven Carbonsäurekomponenten ist beschrieben in Ch. Weizmann et al., J. American Chemical Society, VoI. 70 (1948), 1153 und A. Merz et al, Chem. Ber. 110, 96. Wie aus A. Merz et al, Chem. Ber.

110, 96, insbesondere Seiten 99 und 100 hervorgeht, entstehen bei ca. 56° C aus Aceton und Chloroform in alkalischem Medium Gemische aus a-Hydroxyisobuttersäure (Ausbeute 55%), Methacrylsäure (ca. 10%) und nur wenig «-Chlorisobuttersäure. Da «-Hydroxyisobuttersäure und Methacrylsäure mit Phenol nicht in der gewünschten Weise reagieren, war es überraschend, daß bei den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen das gewünschte Endprodukt 2-[4-(4-Chlorbenzoylamino-ethyl)-phenoxy]-isobuttersäure in einer Ausbeute

so entsteht, welche um mehr als 20% d. Th, maximal mehr als 40% d. Th. gegenüber den bisher angewandten Verfahren gesteigert wird. Es ist deshalb anzunehmen, daß unter diesen Bedingungen die «-Chlorisobuttersäure bzw. entsprechend reagierende Vorstufen wie

b5 2,2-Dichlor-3,3-dimethyloxiran und 2-Oxo-3,3-dimethyloxiran als labile Zwischenstufen in wesentlich höherer Konzentration entstehen als nach der obigen Literatur zu erwarten war.

Die Ausgangssubstanzen sind bei diesem Verfahren insgesamt billiger. Die Reaktionszeit ist wesentlich kürzer, sie beträgt maximal 2 Stunden bei Rückflußtemperatur, ansonsten kann auf Energiezufuhr verzichtet werden. Es entsteht sofort das Endprodukt, welches leicht zu reinigen ist Bei der Aufarbeitung sind nur relativ harmlose Nebenprodukte, z. B. Hydroxyisobuttersäure, zu beseitigen.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher erläutert:

Beispiel
N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin

Eine Lösung von 205,5 g (1,5 Mol) Tyramin in 2,251 Wasser und 310 g (7,75 Mol) Natriumhydroxyd wird mit 5 g Α-Kohle gekohlt, auf 5°C abgekühlt, innerhalb von ca. 40 Minuten mit 600 g (3,428 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid bei 5⁰C unter gutem Rühren versetzt und anschließend 15 Minuten bei 5°C nachgerührt. Man rührt dann zwei Stunden ohne Außenkühlung nach; die Innentemperatur steigt dabei langsam auf ca. 28° C an. Nach Zugabe von 4,51 Methanol wird drei Stunden bei einer Außentemperatur von, 55" C gerührt. Die Reaktionslösung bleibt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wird dann auf 5° C abgekühlt, mit ca. 350 ml konz. Salzsäure bei 5— 10⁰C auf pH 4,3—4,5 gestellt und 15 Minuten nachgerührt. Hierbei fällt N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin im Gemisch mit 4-Chlorbenzoesäure aus. Man saugt ab, wäscht portionsweise mit 800 ml Wasser nach, trägt den feuchten Rückstand in 6 I gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung portionsweise ein und rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden nach. Anschließend wird abgesaugt, mit 800 ml Wasser portionsweise gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 60⁰C über Nacht getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 358 g (87% d. Th, bezogen auf eingesetztes Tyramin); Fp. 168/170-172⁰C. Durch Umkristalbsation aus 1750 ml Äthanol erhält man 314 g (76% d. Th. bezogen auf Tyramin, Fp. 170/171-172⁰C). Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen auf ein Volumen von ca. 300 ml eine Ausbeute von 23 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (5,6% d. Th., bezogen auf Tyramin, Fp. 166/168-170⁰C).

Zurückgewinnung von 4-Chlorbenzoesäure

Aus der Mutterlauge nach Ausrühren mit Natriumcarbonat erhält man durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 1—2, Absaugen und dreimaligem Waschen mit je 300 ml Wasser nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 60" C 4-Chlorbenzoesäure in einer Ausbeute von 318 g (59,5% d. Th., bezogen auf eingesetztes 4-Chlorbenzoylchlorid, Fp. 234/235-236° C).

2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-rnethylpropionsäure

Variante '

Zur Suspension von 265 g (0,961 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin in 4,61 Aceton gibt man bei einer Innentemperatur von 10— 15°C 560 g (14 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxyd; die Innentemperatur steigt dabei auf 25—28° C an. Anschließend werden 520 g (4,356 Mol) Chloroform innerhalb von 4 Stunden so zugetropft, daß bei gleichzeitiger Außenkühlung mit Fließwasser eine Innentemperatur von 35—37°C eingehalten wird. Man rührt 30 Minuten bei 35—37°C nach, erhitzt anschließend 2,5 Stunden unter RückfluB und läßt dann Ober Nacht bei Raumtemperatur stehen.

Man destilliert das Aceton im Wasserstrahlvakuum soweit wie möglich ab, versetzt den breiartigen

in Rückstand bei Raumtemperatur mit 8,71 Wasser, rührt 15 Minuten gut durch, versetzt mit 600 ml Aceton, stellt mit 350 ml halbkonzentrierter Salzsäure pH 3,5 ein (bei ca. 20⁰C) und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur nach. Der Niederschlag wird abgesaugt, portionsweise

is mit 1,21 Wasser gewaschen, wasserfeucht mit 250 ml Aceton angeteigt, abgesaugt und mit 250 ml Aceton portionsweise auf der Nutsche gewaschen. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 70⁰C erhält man 314 g [903% d.Th, bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin] rohes Endprodukt, Fp. 177/178—180° C; im Dünnschichtchromatogramm werden neben 0,5% N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin ein bis zwei sehr schwache Verunreinigungen nachgewiesen. Durch Umkristallisation aus 5,5 1 Aceton, wobei die heiße Acetonlösung dabei mit 10 g Α-Kohle gekohlt wird, erhält man nach dem Absaugen, portionsweisem Waschen mit 150 ml eiskaltem Aceton und Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 70°C über Nacht 237,2 g [68,2% d. Th., bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin], Fp. 182/183— 184" C.

Durch Einengen der Umkristallisationsmutterlauge auf ein Volumen von ca. 800 ml und Kühlung im Eisbad erhält man noch eine Ausbeute von 62 g 2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure [17,8% d. Th., bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin], Fp. 180-182° C.

2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure

Variante 2 (Umsetzung bei 20—25° C)

Zur Suspension von 72 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyi amin (0,262 Mol) in 1,76 I Aceton trägt man unter Außenkühlung (Eisbad) bei einer Innentemperatur von 10° C 184 g pulverisiertes Natriumhydroxyd (4,6 Mol) innerhalb von 5 Minuten unter Rühren ein; die Innentemperatur kann dabei auf maximal 21⁰C ansteigen. Anschließend tropft man 171,6g Chloroform (1,44 Mol) innerhalb von 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 20 bis maximal 25° C zu. Man kühlt während der Chloroform-Zugabe anfangs mit Fließwasser, nach ca. 1,5 Stunden mit Eiswasser. Nach ca. 2 Stunden wird die Reaktionsmischung während der Chloroform-Zugabe dickflüssig und relativ schwer rührbar. Man verwendet am besten ein kräftiges Rührwerk aus V4A-Material, um einerseits gut durchrühren zu können, wenn der Kolbeninhalt dickflüssig wird, und um andererseits während der Zugabe des restlichen Chloroforms für eine gute Wärmeabfuhr und gute Durchmischung der Reaktionspartner zu sorgen. Nach Zugabe der gesamten Chloroformmenge wird unter Fließwasserkühlung über Nacht nachgerührt; die Innentemperatur fällt dabei auf

fa5 15" C (Temperaturschreiber). Anschließend destilliert man im Wasserstrahlvakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 25° C das restliche, nicht umgesetzte Aceton weitgehend ab, rührt den Rückstand mit 750 ml

Toluol eine Stunde kräftig durch und saugt ab. Der Rückstand wird mit 250 ml Toluol portionsweise nachgewaschen und anschließend im noch feuchten Zustand in 2 I Wasser suspendiert Man stellt mit ca. 138 ml halbkonzentrierter Salzsäure >iie Suspension auf pH 1 und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend saugt man das Produkt ab, wäscht zweimal mit 50 ml Wasser nach und trocknet im Umlufttrockenschrank bei 60° C über Nacht; Ausbeute 87 g 2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure, das entspricht 91,5% d. Th„ bezogen auf N-(4-ChIorbenzoyl)-tyramin, Smp. 178 — 180° C.

2-[4-(p-ChIorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-rnethylpropionsäure

Variante 3 (Umsetzung bei 16—19°C)

Bei dieser Temperatur erhält man die Verbindung in einer Ausbeute von 81,4% d.Th.

Die Reaktion läßt sich selbstverständlich auch noch bei niedrigeren Temperaturen als 10°C durchführen. Bei einer Reaktionstemperatur von 0°C ist die Umsetzung

ίο unvollständig, im Rohprodukt lassen sich neber. 50-70% ca. 30-40% N-(4-Chlorbeiizoyl)-tyramin dünnschichtchromatographisch nachweisen.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(4-ChIorbenzoylaniinoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure der Formel

-<T V- CO —NH- CH₂-CH₂-(^ V-O-C(CH₃J₂-CO₂H

durch Umsetzen von N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit einer «-Halogen-isobuttersäure dadurch gekennzeichnet, daß man das N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin statt mit a-Halogen-isobuttersäure mit Aceton und Chloroform in Gegenwart von Alkalihydroxid im Temperaturbereich von ungefähr 10 bis 40⁰C umsetzt, wobei man 20 bis 100 Mol Aceton und 2 bis 10 Mol Chloroform je Mol N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin und 3 bis 4 Mol Alkali je Mol Chloroform einsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit 3 bis 6 Mol Chloroform und mit 3,2 bis 3,5 Mol Alkali je Mol Chloroform durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Temperaturbereich von 15 bis 30⁰C durchführt