DE2930414C2

DE2930414C2 - Verfahren zur Herstellung von Metoclopramid

Info

Publication number: DE2930414C2
Application number: DE2930414A
Authority: DE
Inventors: Yohei Kurashiki Okayama Fukuoka; Joji Fuji Shizuoka Nishikido; Nobuhiro Chigasaki Kanagawa Tamura; Hiroyuki Nobeoka Miyazaki Yamane
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-26
Publication date: 1985-01-03
Also published as: IT7924598A0; GB2026481B; CH646416A5; FR2432504A1; US4250110A; JPS6058224B2; DE2930414A1; FR2479816A1; FR2479816B1; JPS5520706A; GB2026481A; FR2432504B1; US4297503A; IT1193209B

Description

(D

CONH₂ wobei man die Verfahrensstufen a), ei), C₁) und d) Io an sich bekannter Welse durchführt.

Es sind viele Methoden zur Herstellung von Metoclopramld, d. h. N-(/8-DiäthylamlnoäthyI)-2-methoxy-4-amIno-5-chlort*.nzamId bekannt, das man als antiemetisches Mittel und als Hilfsmittel für die Verdauung verwenden kam. Die meisten dieser Methoden verwenden p-AmlnnsallcylsSure als Ausgangsstoff. Insbesondere stellt man N-(0-dIäthylamInoäthyl)-2-methoxy-4-arn!no-5-chlorbenzamId über alle die folgenden Reaktionsstufen her. Methyllerung des Hydroxyrestes In Stellung 2 des Benzolringes des Ausgangsstoffs, Chlorierung In Stellung 5 des Benzolringes und Amldblldung der Carbonylgruppe mit Ν,Ν-Dläthyläthylendlamln.

Ein Musterbeispiel für diese übliche Methode 1st die folgende:

COOCH₃ OCH₃

NH · Acyl

Chlorierung

c.

COOCH₃ 1/OCH₃

NH · Acyl

Amidbildung

H₂N(CH₂)jN

/ CH₂CH₃
CH₂CH₃

CONHCHjCH₂N;

OCH₃

NH · Acyl

/ CH₂CH₃

^CH₂CH₃ Abspaltung des Säurerestes

CONHCH₂CH₂N
OCH₃

'CH₂CH₃
CH₂CH₃ so

Diese üblichen Methoden erfordern jedoch komplizierte Behandlungen bei der Reaktion, Abtrennung und Reinigung In den genannten Stufen und teuere Reagenzien.

Es Ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Metoclopramld In hoher Reinheit vorzusehen.

	29 30 414	(V)	COOR ι	(VI)
	Demgemäß betriff die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Metoclopramid der Formel (V),		JyOCH₃ c./y
5	j CH2CH3 CONHCH₂CH₂N^ I _OCH ^CH₂CH₃	gekennzeichnet durch die nachstehende Reaktionsfolge, wobei R In den angegebenen Formeln stets Ci- bis C₇- Alkyl oder Phenyl bedeutet, a) Umsetzung eines S-Chlar-S-niethoxy-teiephthalsäuremonoesters der Formel (VI)	COOH
IO	NH₂		zu dem entsprechenden Carbonsäurechlorid der Formel (III), Umsetzung des gemäß Verfahrensstufe a) erhaltenen Carbonsäurechlorids der Formel (III)
15			COOR	(ΙΠ)
			JyOCH₃ α/γ
2!)	b)	COCI	etwa
25		mit Ammoniakgas, wäßriger Ammoniaklösung oder Ammoniumcarbonat bei einer Temperatur von -2U° bis etwa 30° C zu dem entsprechenden Carbonamid der Formel (II), Umsetzung des gemäß Verfahrensstufe b) erhaltenen Carbonamlds der Formel (II)
		COOR
.-0		!/OCH,	(Π)
35	C₁)	α/γ
		CONH₂
40		mit 2-(N,N-Dläthylamlno)-äthylamln zu einem Carbonamid der Formel (I), oder anstelle der Stufen a) bis c,) Umsetzung eines Esters der Formel (IV)	(IV)
		s CH₂CH₃ CONHCH₂CH₂Ny 1/OCH₃ CH₂CH₃
■>5		COOR
	C)	mit Ammoniak zu dem Curbonamld der Formel (I).
50

60

d) Durchführung des Hofmann-Abbaus mit dem gemäß Verfahrensstufc c,) oder C₁) erhaltenen Carbomimkl
der Formel (I)

,CH₂CH₃
CONHCH₂CH₂N^

(I)

CONH₂
wobei man die Verfahrensstufen a), c,), Cj) und d) In an sich bekannter Welse durchführt.

Das Verfahren zur Herstellung von Metoclopramld der genannten Formel (V) aus der Verbindung der Formel
(I) Ist nachstehend beschrieben.

45

50

55

60

(VI)

COOH

Stute a)

Chlorierungsmillel

(1Π)

COCl

Stufe b)

Ammoniakg;is. wäßrige Ammoniaklösung oder Ammoniumcarbonat

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

/ CH2CH3

CH₂CH₃

(IV)

wäßrige Ammoniaklösung
oder Ammoniakgas

H₂NCH,CH,N

/CH₂CH₃

CH₂CH₃

(D

Stufe d)

CONH₂

CONHCH₂CH₂N OCH₃

Hofmann-Abbau
(Halogenierungsmittei und Alkali)

/CH₂CH₃

^CH₂CH₃

(V)

NH₂

In den genannten Formeln (I) bis (Vl), bedeutet R einen C|_₇-Alkylrest, oder einen Phenylrest. Geeignete Beispiele für die C,_₇-Alkylreste in den Formeln (I) bis (VI) sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und n-Pentylrest. Von diesen Resten bevorzugt man den Methylrest und den Äthylrest, Insbesondere den Methylrest.

Die Reaktionsbedingungen in jeder der Stufen (a) bis (d) sind nachstehend beschrieben.

Die Reaktion in Stufe (a) zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) kann man durchführen, indem man 2-Chlor-5-πlethoxylerephthalsaure-alkylmonoester der Formel (VI) mit einem Chlorierungsmittel ohne irgendein Lösungsmittel für die Reaktion oder In Gegenwart eines Losungsmittels umsetzt, z. B. Benzo! oder Aceton. Geeignete Chlorierungsmittel, die man in Stufe (a) verwenden kann, sind Thionylchlorid, Phosphorpenlachlorid, Phosphortrichlorld und Phosphoroxychlorld. Die Reaktionstemperatur liegt typischerweise Im Bereich von etwa 15" C bis etwa I00'^J C, und die Reaktionszeit liegt typischerweise Im Bereich von etwa 10 min bis etwa

5 h, vorzugsweise von etwa 30 min bis etwa 2 h.

In Stufe (b) kann man die Verbindung der Formel (II), i-Chlor-S-me'hoxyterephthalsäureamld-alkylester herstellen, Indem man 2-Chlor-5-methoxyterephthalsaurechlorldalkylester der Formel (III) mit Ammoniakgas, wässeriger Ammoniaklösung und Ammoniumcarbonat umsetzt. Die Reaktionstemperatur liegt typischerweise Im Bereich von etwa -2O⁰C bis etwa 30°C, und die Reaktionszeit liegt typischerweise Im Bereich von etwa 10 > min bis etwa 5 h, vorzugsweise von etwa 30 min bis etwa 2 h.

Die Reaktion der Stufe (Ci) zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) kann man leicht durchführen, Indem nan 2-Chlor-5-methoxyterephthalsaureamld-alkylester der Formel (II) mit Ν,Ν-Dläthyläthylendlamin ohne irgendein Lösungsmittel für die Reaktion oder In Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt. Geeignete Lösungsmittel, die man In Stufe (c,) verwenden kann, sind Wasser, Methanol, Dlchlormethan, Benzol. Toluol und Xylol. Die Reaktlonstemperatur liegt typischerweise Im Bereich von etwa 20⁰C bis etwa 180°C und vorzugsweise von etwa 50° C bis etwa 140" C. Die Reaktionszeit liegt typischerweise Im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 24 h und vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 10 h.

Ferner kann man In Stufe (cj) die neue Verbindung der Formel (1) herstellen, Indem man die Verbindung der Formel (IV) mit einer wässerigen Ammoniaklösung oder vorzugsweise mit Ammoniakgas In einem abgeschlossenen System i bis 10 h lang umsetzt. Die Reaktlonstemperatur liegt typischerweise Im Bereich von etwa 100⁰C bis etwa 200° C und vorzugsweise von etwa 130° C bis etwa 160° C. Wenn man eine wässerige Ammoniaklösung verwendet, verwendet man Wasser als Reaktionsmedium. Wenn man Ammontakgas verwendet, kann man ein Inertes Lösungsmittel, z. B. Methanol. Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dloxan als Reaktionsmedium verwenden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion In Stufe (cj) In Gegenwart einer geringen Menge eines Katalysators 2n durchführen, beispielsweise von Kallumhydroxld, Natriumhydroxid oder Natrlummethoxld. Die Menge an Ammoniak, die man In Stufe (ei) verwendet, liegt typischerweise Im Bereich von etwa 0,8 bis etwa 10 Mol, und vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5 Mol je Mol der Verbindung der Formel (IV).

Die Verbindung der Formel (IV) und (VI) kann man gemäß der nicht veröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 29 19 160.4 erhalten.

2-Chlor4-N-(/?-Dläthylamlnoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamld der Formel (I) besteht aus weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154° C und dem gleichen IR-Absorptlonsspektrum und dem gleichen NMR-Spektrum, wie In den nachstehenden Beispielen beschrieben 1st. Die Verbindung der Formel (I) Ist eine neue Verbindung, und man kann sie als Ausgangsstoff zur Herstellung von Metoclopramld der Formel (V) verwenden. -¹»

Metoclopramld der Formel (V) kann man erhalten, Indem man die Verbindung der Formel (I) den gleichen Reaktionsbedingungen wie beim Hofmann-Abbau unterwirft. Demgemäß kann man die Reaktion von Stufe (d) durchführen, Indem man die Verbindung der Formel (1) mit einem Halogenlerungsmlttel, wie z. B. Natrlumhyprobromlt, Kallumhypobromlt, Natriumhypochlorit, Kallumhypochlorlt, Brom oder Chlor und einer alkalischen Verbindung bzw. einem Alkall behandelt. Geeignete alkalische Verbindungen, die man In Stufe (d) verwenden kann, sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Menge der alkalischen Verbindung beträgt typischerweise etwa 1,0 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 6 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I). Die Menge an Halogenlerungsmlttel beträgt typischerweise etwa 1,0 bis etwa 1,5 Mol pro Moi der Verbindung der Formel (I).

Beispielsweise kann man die Reaktion der Stufe (d) durchführen, Indem man die Verbindung der Formel (I) -tu In einer alkalischen Lösung, In der man Natrlumhypobromlt oder Kallumhyprobromlt aufgelöst hat, und die man bei einer Temperatur von etwa 5° C hält, unter Rühren löst und allmählich bei einer Temperatur von 30 bis 90° C erwärmt. Danach trennt man das Metoclopramld aus der alkalischen Lösung ab und kann es leicht gewinnen. Das so erhaltene Metoclopramld kann man durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol oder Dloxan zu einem hohen Reinheitsgrad reinigen.

Erfindungsgemäß verläuft jede der genannten Stufen (a) bis (d) mit hoher Ausbeute und hoher Selektivität, und man kann die Produkte leicht abtrennen und reinigen und die gewünschten Produkte In hoher Reinheit erhalten.

Demgemäß ergibt das erfindungsgemäße Verfahren die gewünschten Produkte In höherer Reinheit und bei geringeren Kosten als die üblichen Methoden, was vom technischen Standpunkt her wünschenswert Ist.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert. Beispiel 1

Zu 200 ml absolutem Methanol gab man 11,5g 2-Chlor-5-methoxyterephthalsäure und löste sie darin. Zu der Lösung gab man tropfenweise 7,7 ml konzentrierte Schwefelsäure innerhalb von 60 min unter Kühlen zu. Nach der Zugabe rührte man die Lösung 5 h lang bei einer Temperatur von etwa 30° C. Die Reaktlonsiösung schüttete man In 800 g Els/Wasser-Mlschung und extrahierte danach mit 1000 ml Äther. Die Ätherschicht extrahierte man ferner mit 500 ml wäßriger Ammoniaklösung (596). Den Extrakt säuerte man mit Salzsäure (5%) an und fällte Kristalle aus. Diese Kristalle trennte man durch Filtrieren ab und erhielt 11,2 g weiße Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-caΓbomethoxy-5-methoxybenzoesäure, wie man mit den nachstehenden Werten des Schmelzpunktes, IR-Absorptionsspektrums und der Elementaranalyse bestätigte. Die Ausbeute an Kristallen betrug 92«.

Schmelzpunkt: 152 bis 153° C, IR-Absorptlonsspektrum: 3000 bis 2000 (-COOH), 1730 (-COOCHj), 1700 (-CO- oder -COOH) cm"¹.

Vverte der Elemeniaranalyse für C10H9CIO5:

Berechnet (%): C 49.10, H 3,68, Cl 14,49

gefunden (%): C 48,97 H 3,68, Cl 14,36.

> 2,45 g der 2-Ch!or-4-carborriethoxy-5-meihoxybenzoesäure liste man In 10 ml Thionylchlorid und erwärmte die Lösung unter Rückflußkochen 2 h lang. Nach der Reaktion entfernte man überschüssiges ThlonyiChiorlci aus der Lösung und erhielt 2,63 g gelbliche Kristalle. Diese Kristalle waren 2-ChlOΓ-4-carbomcthoxy-5-methoxybenzoesäurechlorld, wie man mit den nachstehenden Werten von Schmelzpunkt, Elementaranalyse, IR-Absorptlonsspektrum und NMR-Spektrum bestätigte. Die Ausbeute an Kristallen betrug 100%.

Schmelzpunkt: 84 bis 85° C,
Werte der Elementaranalyse für CoHiO^Cl.:
Berechnet (%): C 45,63, H 3,04, Cl 27,0,

gefunden (96): C 45,17, H 3,01, Cl 26,5,

'* IR-Absorptionsspektrum (KBr-Schelbe): 3400, 1762, 1700.1478, 1423, 1378, 1300 und 1240 cm"¹.
NMR-Spektrum (In CDCI₃, mit Tetramthylsllan als Internem Standard): In ppm

7,83 (IH Slngulett, Benzolring), 7,57 (IH, Slngulett, Benzolring), 3,98 (3H, Slngulett, -COOCH,), 3,92 (3H, Slngulett, -OCH)).

^Jn 2,63 g Z-Chlor^-carbomethoxy-S-methoxybenzoesäurechlorld aus der vorigen Stufe gab man zu 20 ml Aceton und gab ferner einen großen Überschuß einer wäßrigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung zu und erhielt 2,19g Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-carbomethoxy-5-methoxybenzamld, wie man mit den nachstehenden Werten des Schmelzpunktes, der Elementaranalyse, des IR-Absorptionsspektrums und des NMR-Spektrums bestätigte. Die Ausbeute an Kristallen betrug 90%.

Schmelzpunkt: 177 bis 178⁰C.
Werte der Elementaranalyse für C,oH₁₀N0₄Cl:
Berechnet (96): C 49,28, H 4,11, N 5,75,

gefunden (%): C 49,03, H 4,07, N 5,69.

■'" IR-Absorptlonsspektrum (KBr-Schelbe): 3400, 1720, 1660 und 1238 cm"¹.

NMR-Spektrum (In DMSO, TMS als Interner Standard): In ppm 8,00 bis 7,77 (2H, breit, -CONHA 7,60 (IH, Slngulett, Benzolring), 7,30 (IH, Slngulett, Benzolring), 3,80 (311, Slngulett, -COOCH₃), 3,75 (3H, Slngulett, -OCH₁).

2,10 g des 2-Chlor-4-carbomethoxy-5-methoxybenzamldes löste man In 8,6 ml N,N-Dläthyläthylendlamln und erwärmte es unter Rückflußkochen 2 h lang in einer Stickstoffatmosphäre. Nach der Reaktion entfernte man überschüssiges N.N-Dläthylathylendlamln aus der Lösung unter vermindertem Druck und erhielt eine ölige Substanz. Zu der derart erhaltenen öligen Substanz gab man 10 ml Wasser und fällte weiße Kristalle aus. Diese Kristalle trennte man durch Filtration ab, wusch mit Wasser und trocknete danach Die Ausbeute εη Kristallen

⁴ⁿ betrug 2,75 g (100%). Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-</3-dläthylamlnoäthyl)-amlnocarbor.yl-5-methoxybenzamld, wie die nachstehenden Werte des Schmelzpunktes, der Elementaranalyse, des IR-Absorptlonsspektrurns und des NMR-Spektrums bestätigten.

Schmelzpunkt: 153 bis 154° C.
⁴^ Werte der Elementaranalyse für CIsHi₂CIO₁Nj:

Berechnet (%): C 54.96, H 6,72, N 12,82,

gefunden <%): C 54,63, H 6,69, N 12,76.

IR-Absorptlonsspektrum (KBr-Schelbe): 3190 bis 3420 (-CONH-, -CONH₂), 2810 bis 2970 (-CH₂CH₂-, -CH₂CH₃)Cm¹.
NMR-Spektrum (In CDCl₃, mit TMS als Internem Standard): In ppm

8.56 bis 8,10 (1H, breit, - CONH-), 8,00 (1H, Singulett, Benzolring), 7,30 (IH, Singulett, Benzolring), 7,23 bis

6.60 (2H, breit.- CONH₂), 3.93 (3H, Singulett,- OCH₃), 3,67 bis 3,40 (2H, Multiplen,-NHCH₂CH₂N <), 2,90

bis 3.10 (6H. Multiplen, -CH₂N (CH₂-J₂), 1,70 bis 1,83 (6H, Triplett, CH₃CH₂-N-CH₂-CH₃).

In eine Lösungsmischung von 1,65 g Brom, 20 g Wasser, 5 g Eis und 1,83 g Natriumhydroxid gab man In kleinen Anteilen 2,75 g des S-Chlor^-N-iß-dläthylamlnoäthyO-amlnocarbonyi-S-methoxybenzarnldes der oben beschriebenen Stufe unter Rühren zu. Das Rühren setzte man 1 h lang fort, steigerte die Temperatur alimählich auf 50° C und hielt die Lösung der Reaktionsmischung bei 50° C lh lang. Nach der Reaktion kühlte man die Lösung der Reaktionsmischung bei 5° C 5 h lang und erhielt hellorange Kristalle. Diese Kristalle trennte man

so durch Filtrieren ab, löste sie in Methanol, Heß sie be! 20° C 10 h lang stehen und erhielt 2,2 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren Metoclopramid, und man Identlfzlerte sie durch Vergleich mit einer Im Handel erhältlichen Standardverbindung durch UV-Absorptionsspektralanalyse, IR-Absorptlonsspektralanalyse, Massenspektralanalyse und Messung des Schmelzpunktes.

UV-Absorptionsspektrum: Man führte die Messung unter Verwendung einer 10096igen Methanollösung durch. Die Maximum- und Minimumabsorptionen entsprachen jenen der Standardverbindung.
Maximumabsorption (um): 308, 274, 230, 213.
Minimumabsorption (μτη): 291, 251.

IR-AbsorpUonsspektrum: Man führte die Messung mit der KBr-Scheibenmethode durch. Jede der Absorptionen entsprach zahlenmäßig jenen der Standardverbindung. 3200 bis 3400 (3 Absorptionen -NH₂, -CONH-). 2800 bis 2960 (5 Absorptionen, CH₂-CHi-N(C₂Hj)₁),

1645 (1 Absorption, -CON-), 1637 (1 Absorption, -CON-), 1595 (1 Absorption, Benzolkem) cm"¹.

Massenspektruin: Das Molekulargewicht betrug 299, und jedes der nachstehenden Fragmente entsprach vollkommen jenen der Standardverbindung.

Fragmente: 270, 227, 201, 184, 167, 100, 99, 86, usw. Schmelzpunkt: 145 bis 146° C (Siandardv^rbindung: 147° C). in

Die genannten Ergebnisse bestätigten, daß die weißen nadelartigen Kristalle Metoclopramld waren. Beispiel 2

23 g 2-Chlor-5-methoxyterephthalsaure löste man in 500 ml absolutem Methanol. Zu der Lösung gab man 500 ml elnsr Losung von Diazomethan In Äther, die 4,2 g Diazomethan bei 20° C enthielt. Nachdem man die j§

Lösung 1 h lang stehen gelassen hatte, entfernte man den Äther aus der Losung unter vermindertem Druck. % Den Rückstand löste man In 2000 ml Äther, behandelte Ihn danach auf die gleiche Welse wie In Beispiel 1 und Ί

erhielt 20,7 g Kristalle von 2-CMor-4-carbonv»thoxy-5-rnethoxybenzoesäure. 20 ' j

20 g der 2-Chlor-4-CÄrboinethoxy-5-!nsiho5ybsnzees5ure !5sls msn in 500 m! Benzo!. Zu der Lösung gab man =i

11,0 g Thionylchlorid und erwärmte die Losung unter Rücknußkochen 2 h lang. Nach Beendigung der Reaktion ;J

machte man die Reaktionslosung durch Zugabe von Ammoniakgas unter Kohlen alkalisch und entfernte '

danach das Benzol aus der Reaktionslösung unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gab man 1000 ml Wasser, rührte die Mischung 2 h lang und erhielt weiße Kristalle, die in Wasser unlöslich waren. Die Ausbeute -^s : an Kristallen betrug 19,0 g (95%). Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-carbomethoxy-5-methoxybenzamld, wie man '-y

mit den gleichen Analysenmethoden wie In Beispiel 1 bestätigte.

4,9 g des 2-Chlor-4-cart)omethoxy-5-methoxybenzamldes lOste man In 200 ml Xylol. Zu der Lösung gab man ^:'

tropfenweise 11,6 g Ν,Ν-Diäthylathylendiamln, das in 10 ml Xylol gelöst war, unter Rückflußkochen im Verlauf :

von 1 h und führte die Reaktion bei 137 bis 140° C weitere 4 h lang durch. Nach Beendigung der Reaktion ^w Tj behandelte man die Reaktionslösung auf gleiche Weise wie In Beispiel 1 und erhielt 4,6 g Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-0?-Dläthylamlnoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamld, wie man mit den gleichen Analysemethoden wie in Beispiel 1 bestätigte. ,

Zu einer Lösungsmischung von 33 g einer wäßrigen NatriumhydroxldlOsung (10%) und 2,7 g Brom gab man in kleinen Anteilen 4,6 g des 2-Chlor-4-N-(ß-Diathylaminoathyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamldes aus der vorigen Stufe unter heftigem Rohren. Das Rühren setzte man etwa 30 min lang welter fort, steigerte die Temperatur allmählich auf 40° C und hielt die Lösung der Reaktionsmischung bei 40° C 30 min lang.

Nach der Reaktion kühlte man die Lösung der Reaktionsmischung bei 5° C 5 h lang und erhielt hellorange Kristalle. Diese Kristalle trennte man durch Filtration ab, löste sie in Methanol, ließ sie zum Kehlen bei 20° C 6 h lang stehen und erhielt 3,5 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren Metoclopramld, wie man mit 40 den gleichen Identifizierungsmethoden wie in Beispiel 1 bestätigte. <|

Beispiel 3 f]

23 g 2-Chlor-5-methoxyterephthals&ure löste man In 500 ml Aceton. Zu der Lösung gab man 9 g Kallumcarbo- ·»> |

nat und ferner 250 ml einer Acetonlösung, die 31 g Äthyljodld enthielt, und erwärmte danach die Lösungs- ^:

mischung unter Rückflußkochen 3 h lang. Nach Beendigung der Reaktion entfernte man das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung unter vermindertem Druck und löste den Rückstand In 1000 ml Wasser. Danach behandelte man die Lösung auf gleiche Welse wie In Beispiel 1 und erhielt 23,5 g Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-carbo&thoxy-5-methoxybenzoesäure, wie man mit den gleichen Analysemethoden wie In Beispiel 1 ?n bestätigte. Die Werte der Elementaranalyse der Kristalle waren die folgenden: (für C,iH_nCIOi)

Berechnet (%): C 51,08, H 4,29, Cl 13,71.

gefunden (%): C 50,06, H 4,20, Cl 13,25.

4,9 g 2- ChloM-carboäthoxy-S-methoxybenzoesäure löste man In 100 ml Aceton. Zu der Lösung gab man 100 ml einer Benzollösung, In der man 4,5 g Phosphorpentachlorld gelöst hatte, und erwärmte die LOsungsmlschung unter Rückflußkochen 2 h lang. Nach der Reaktion gab man zu der Reaktionslösung einen großen Überschuß einer gesättigten wäßrigen Ammonlumcarbonattösung und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle trennte man durch Filtration ab. Die Ausbeute an Kristallen betrug 4,3 g. Diese Kristalle waren 2-ChIQM-CaPbQaIhQXy-5-methoxybenzamld, wie man mit den gleichen Analysemethoden wie In Beispiel 1 bestätigte.

Zu 1000 ml einer wäßrigen Methanollösung (50%) gab man 4,3 g 2-Chlor-4-carboathoxy-5-methoxybenzamld und erwärmte die Lösung bis 65° C. Danach gab man zu der Lösung 4,0 g N.N-Dläthylüthylencllamln und rührte bei 65° C IO h lang. Nach Beendigung der Reaktion kühlte man die Reaktionslösung und erhielt 5.5 g Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-(/?-Dläthylamlnoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamld, wie man den glel- »5 chen Analysemethoden wie In Beispiel 1 bestätigte.

Zu einer Lösungsmischung von 3,2 g Brom, 5,8 g Kaliumhydroxid und 70 g Wasser gab man 5,5 g des 2-ChloM-N-i/J-DläthylamlnoäthyO-amlnocarbonyl-S-methoxybenzamldes aus der vorigen Stufe, rührte die

Mischung ausreichend bei 5° C 30 min lang und rührte welter unter Erwärmen bei 35° C 3 h lang. Nach Beendigung der Reaktion kühlte man die Reaktionslösung bei 5° C 10 h lang und erhielt Kristalle. Diese Kristalle trennte man aus der Lösung ab, löste sie In Methanol, ließ sie danach zum Kühlen bei 20° C S h lang stehen und erhielt 4,3 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren Metoclopramld, wie man mit den gleichen Identifizierungsmethoden wie in Beispiel 1 bestätigte.

Beispiel 4 In einen 200 ml-Autoklaven setzt» man 26 g Dlmethyl^S-dlchlorterephthalat, 6,5 g Natrlummethoxid und

ίο 100 g Methanol ein und führte die Reaktion bei 160° C 6 h lang durch. Nach der Reaktion kühlte man die

Lösung der Reaktionsmischung auf 20° C und filtrierte. Einen Teil des Methanols destillierte man aus dem Flltrat ab, engte danach die zurückbleibende Lösung ein, ließ bei 10° C 5 h zum Kühlen stehen und fällte weiße

nadelartige Kristalle aus. Diese rohen Kristalle trennte man ab, kristallisierte sie aus Methanol um und erhielt 18,2 g nadelartige Kristalle von DlmethyU-chlor-S-methoxyterephthalat mit den nachstehenden Werten der

Elementaranalyse: Berechnt (96): C 51,07, H 4,26, 0 30,95,

gefunden {%): C 51,11, H 4,20, 0 30,73.

M In einen 200 ml-Autoklaven gab man ISg des Dlmethyl^-chlor-S-methoxyterephthalates der vorigen Stufe, 8,3 g N,N-D!Sthy!äih>:cndiamir. und 100 g Xylol und führte die Reaktion in einer Siickstoffatmcsphäre bei 100° C 2 h lang und weiter bei 145° C 4 h lang durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Xylol in der Lösung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ab. Zu dem Rückstand gab man Methanol, löste ihn darin unter Erwärmen, gab Salzsäure zu, UeB bei 5 bis 10° C 10 h lang zum Kühlen stehen und fällte

« weiße nadelartige Kristalle aus. Diese Kristalle trennte man durch Filtration ab, trocknete sie und erhielt 22,2 g Methyl-2-chlcr-4-N-(/J-diäthylam!noäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzoathydrochlorld mit den nachstehenden Werten des IR-Absorptionsspektrums und der Elementaranalyse.

IR-Absorptionsspeklrum: 3350 und 1640 (-CONH-), 2980 und 2950 (-CK,-, -CHjCHi), 2500 bis 2730 (Ammoniumsalz), 1730(-COOCH₁)Cm¹. Werte der Elementaranalyse:

Berechnet (%): C 50,79, H 6,08, N 7,41, 0 16,93,

gefunden (Si): C 50,68. H 6,11, N 7,37, 0 16,84.

Ji In einen 200 ml-Autoklaven gab man 10 g des Methyl^-chloM-N-i/f-DläthylamlnoäthyO-amlnocarbonyl-S-methoxybenzcathydrochlorldes der vorigen Stufe, 2,0 g Ammoniakgas und 100 g Methanol, und man führte die Reak'.ion In einer Stlckstoffatmosphäre bei 180° C 3 h lang durch. Nach Beendigung der Reaktion machte man die Lösung der Reaktionsmischung durch Zugabe einer Methanol'ösung von Kaliumhydroxid schwach alkalisch, filtrierte die Lösung und destillierte danach nicht umgesetztes Ammoniak und einen Teil des Methanols aus

•»o dem Flltrat ab. Das zurückbleibende Flltrat engte man ein, ließ es zum Kühlen stehen und fällte weiße Kristalle aus. Diese Kristalle kristallisierte man aus Methanol um und erhielt 7,5 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-(/}-dläthylamlnoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzarnld, wie man mit den gleichen Analysemethoden wie In Beispiel 1 bestätigte. Die Werte der Elementaranalyse der Kristalle waren die folgenden:

Berechnet <*): C 55,05, H 6,73, N 12,84, O 14,68,

gefunden (%): C 54,97. H 6,66, N 12,68, O 14,77.

3,8 g Kallumhydroxid löste man In 40 ml Wasser und gab zu der Lösung 4,1 g Brom unter Küi.ien mit Eis, und man löste das Brom darin vollständig. Zu der Lösung gab man 7,5 g 2-Chlor-4-N-(/?-dläthylaminoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamld, löste es darin auf und gab ferner 10 ml Wasser zu, worin man 5,4 g Kallumhydroxid aufgelöst hatte. Die Reaktion führte man unter Kühlen mit Eis 1 h lang durch, steigerte die Reaktloiutemperatur allmählich auf 70" C und setzte die Reaktion bei 70° C 2 h lang fort. Nach der Reaktion Heß man die Reaktionsmischung zum Kühlen hei 5° C 10 h lang stehen und erhielt 6,6 g Kristalle. Diese Kristalle s? waren Metoclopramld, wie man mit den gleichen Identifizierungsmethoden wie in Beispiel 1 bestätigte.

Beispiel 5 In einen 20C ml-Autoklaven setzte man 10 g des Methyl-2-chlor-4-N-(y3-dlät'nylam!noäthyl)-amlnocarbonyl-5-

methoxybenzoates vom Beispiel 4, 3,3 g einer wäßrigen Ammoniaklösung (30%) und 0,1 g Kallumhydroxid ein und führte die Reaktion In einer Stlckstorfatmosphäre bei 140° C 7 h lang durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man nicht umgesetztes Ammoniak und einen Teil des Methanols aus der Lösung der Reaktlonsml schung ab, engte die zurückbleibende Lösung ein, ließ sie danach zum Kühlen stehen und fällte weiße Kristalle aus. Diese Kristalle kristallisierte man aus Methanol um und erhielt 9,7 g weiße nadelartige Kristalle. Diese

*' Kristalle waren 2-Chlor-4-N-(/J-dUUhyl;imlnoäthyl)-arnlnocarbonyl-5-rnethoxybenzamld, wie man mit den glel ehen Analysemcihodcn wie In Beispiel ! bestätigte. Die Werte der Elementaranalyse der Kristalle waren die folgenden:

Berechnet (96): C 55,05, H 6,73, N 12,84 O 14,66,

gefunden (96): C 55,10, H 6,67, N 12,85, 0 14,71.

9,7 g des 2-Chlor-4-N-(j5-dläthylamInoäthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamldes der vorigen Stufe behandelte man auf gleiche Weise wie In Beispiel 1 und erhielt 7,9 g Metoclopramid. >

Beispiel 6

Zur Herstellung von 2-Chlor-4-carbopentoxy-5-methoxybenzamld wurde Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, daß n-Pentylalkohol an Stelle von Methanol verwendet wurde. Ausbeute: 97%. io

Werte der Elementaranalyse für C₁₄HnNO₄CI: Berechnet (96): C 54,64; H 5,60; N 4,90; O 22,42

gefunden (56): C 54,70; H 5,57; N 4,79; 0 22,31

IR-Absorptlonsspektrum (KBr-Schelbe): 3400, 2860 bis 2930, J720, 1660 und 1227 cm"¹. i> NMR-Spektrum in DMSO, Innerer TMS-Standard: In ppm

7,90 - 7,70 2H breit (- CONH₂)

7,63 IH SinguleU (Benzolring)

7,25 IH SinguleU (Benzolring)

4,32 2H Triplett (CÜO - CH₂ -)

3,82 3H Singulett (- COOCH₃)

3,73 3H Singulett (-OCH₃) ₂₅

1,20-1,90 4H Multiple« (- COOCH₂ CH₂CH₂ -)

1,11 3H Triplett (- COOCh₂CH₂CH₂CH₃)

Beispiel 7 J<>

Zur Herstellu^ von 2-ChloΓ-4-carbophenoxy-5-methoxybenzamld wurde Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, daß Phenol an Stelle ve, Methanol verwendet wurde. Ausbeute: 100%.

Werte der Elementaranalyse für C₁₃F ,NO₄CI: 35 Berechnet (96): C 58,92; H 3,93; N 4,58; 0 20,95

gefunden (96): C 58,88; H 3,90; N 4,40; O 20,86

IR-Absorptlonsspektrum (KBr-Schelbe): 3400, 1734, 1658, 1237 cm-¹ NMR-Spektrum (In DMSO, innerer TMS-Standard): In ppm

7,95 bis 7,50 (2H, breit -CONHj), 7,20 bis 7,70 (7H, Benzolring), 3,76 (3H, Singulett, -OCH,) 4u

Beispiele 8 und 9

Zur Herstellung von 2-Chlor-4-N-(^-dläthyIamlnoathyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzamld (I) wurde Beispiel 4 wiederholt, wobei verschiedene 2-Chlor-4-N-08-dläthylamlnoflthyl)-amlnocarbonyl-5-methoxybenzoesäureester 45 der Formel (IV) verwendet wurden.

Die Bedeutung der Reste R In der Formel (IV) sowie die Ausbeuten an Carbonamld (1) ergeben sich aus der folgenden Tabelle:

50 Beispiel Bedeutung von R in der Formel (IV) Anbeute (%) an (I)

8 w-Pentyl 88,5

9 Phenyl 93,6

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Metoclopramld der Formel (V)

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CH₂CH₃

(V)

NH₂

gekennzeichnet durch die nachstehende Reaktionsfolge, wobei R In den angegebenen Formeln stets Ci- bis C₇-Alkyl oder Phenyl bedeutet,

a) Umsetzung eines 2-Chlor-5-methoxy-terephthalsäBremonoesters der Formel (VI) COOR

/OCH₃

(VD

COOH

zu dem entsprechenden Carbonsäurechlorid der Formel (III), b) Umsetzung des gemäß Verfahrensstufe a) erhaltenen Carbonsaurechlorlds der Formel (III)

mit Ammoniakgas, wäßriger Ammoniaklösung oder Ammoniumcarbonat bei einer Temperatur von etwa -20° bis etwa 30° C zu dem entsprechenden Carbonamld, der Formel (II), ε,) Umsetzung des gemäß Verfahrensstufe b) erhaltenen Carbonamids der Formel (II)

OD

CONH₂

mit 2-(N,N-Dläthylamlno)-äthy!amln zu einem Carbom.mld der Formel (I), oder anstelle der Stufen a) bis c,) Umsetzung eines Esters der Formel (IV)

f CH2CH3

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CH₂CH₃

COOR mit Ammoniak zu dem Carbonamld der Formel (I),

(IV)

hi

d) Durchführung des Hofmann-Abbaus mit dem gemäß Verfahrensstufe C|) oder c₂) erhaltenen Carbonamid der Formel (I)

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CH₂CH₃

CH₂CH₃