DE69825879T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen welche aryl-substituierte olefinische amin-verbindungen enthalten - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Verbindungen, die zur Beeinflussung der cholinergischen Nicotin-Rezeptoren befähigt sind. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Störungen und insbesondere von Zuständen und Störungen, die mit einer Dysfunktion des zentralen und des automatischen Nervensystems verbunden sind.
  • Nicotin werden eine Reihe von pharmakologischen Wirkungen zugeschrieben; vergl. z. B. Pullan et al., N. Engl. J. Med., Bd. 330 (1994), S. 811–815. Darunter stehen bestimmte Wirkungen im Zusammenhang mit Einflüssen auf die Neurotransmitter-Freisetzung; es wird beispielsweise verwiesen auf Sjak-shie et al., Brain Res., Bd. 624 (1993), 5. 295, wo auf neuroprotektive Wirkungen von Nicotin hingewiesen wird. Es wurde über die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen, die nach Verabreichung von Nicotin erfolgt, hingewiesen; Rowell et al., J. Neurochem., Bd. 43 (1984), S. 1593; Rapier et al., J. Neurochem., Bd. 50 (1988), S. 1123; Sandor et al., Brain Res., Bd. 567 (1991), S. 313; und Vizi, Br. J. Pharmacol., Bd. 47 (1973), S. 765. Hall et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 21 (1972), S. 1829, berichten über die Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin. Über die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin berichten Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd. 296 (1977), S. 91. Über die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen bei Verabreichung von Nicotin berichten Toth et al., Neurochem. Res., Bd. 17 (1992), S. 265. Ferner wird darüber berichtet, dass Nicotin das pharmakologische Verhalten bestimmter pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung von bestimmten ZNS-Störungen verwendet werden, verstärkt; vergl. Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Bd. 46 (1993), S. 303; Harsing et al., J. Neurochem., Bd. 59 (1993), S. 48 und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., (1994), S. 40. Ferner wurde auch auf verschiedene andere günstige pharmakologische Wirkungen von Nicotin hingewiesen; vergl. Decina et al., Biol. Psychiatry, Bd. 28 (1990), S. 502; Wagner et al., Pharmacopsychiatry, Bd. 21 (1988), S. 301; Pomerleau et al., Addictive Behaviors, Bd. 9 (1984), S. 265; Onaivi et al., Life Sci., Bd. 54(3) (1994), S. 193; und Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Bd. 15, S. 36.
  • Es wurde berichtet, dass sich verschiedene Nicotinverbindungen zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Störungen eignen; vergl. z. B. Williams et al., DN & P, Bd. 7(4) (1994), S. 205–227; Arneric et al., CNS Drug Rev., Bd. 1(1) (1995), S. 1–26; Arneric et al., Exp. Opin, Invest. Drugs, Bd. 5(1) (1996), S. 79–100; Bencherif et al., JPET, Bd. 279 (1996), S. 1413; Lippiello et al., JPET, Bd. 279 (1996), S. 1422; PCT-WO 94/08992; PCT-WO-96/31475; US-5 583 140 (Bencherif et al.); US-5 597 919 (Dull et al.); und US-5 604 231 (Smith et al.). Nicotinverbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS).
  • ZNS-Störungen stellen einen Typ von neurologischen Störungen dar. ZNS-Störungen können durch Arzneistoffe herbeigeführt worden sein, sie können genetischen Veranlagungen, Infektionen oder Traumata zuzuschreiben sein oder sie können von unbekannter Ätiologie sein. ZNS-Störungen umfassen neuropsychiatrische Störungen, neurologische Krankheiten und mentale Krankheiten, Hierzu gehören ferner neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitive, affektive Störungen. Es gibt verschiedene ZNS-Störungen, deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion zugeschrieben werden (d. h. Störungen, die sich durch einen unangemessenen Grad der Neurotransmitter-Freisetzung, unangemessene Eigenschaften von Neurotransmitter-Rezeptoren und/oder unangemessene Wechselwirkungen zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitter-Rezeptoren ergeben). Verschiedene ZNS-Störungen können einem cholinergischen Mangelzustand, einem dopaminergischen Mangelzustand, einem adrenergischen Mangelzustand und/oder einem serotonergischen Mangelzustand zuzuschreiben sein. Zu ZNS-Störungen, die relativ häufig auftreten, gehören präsenile Demenz (frühes Einsetzen der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus, einschließlich Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Manie, Störungen mit Aufmerksamkeitsdefiziten, Angstzustände, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette-Syndrom.
  • Die senile Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) ist eine zur Debilität führende neurodegenerative Krankheit, von denen hauptsächlich ältere Personen betroffen sind. Sie ist durch einen zunehmenden Verfall des Intellekts und der Persönlichkeit, sowie durch Verlust von Gedächtnis, Wahrnehmung, Argumentationsfähigkeit, Orientierungsvermögen und Beurteilungsvermögen gekennzeichnet. Ein Merkmal dieser Krankheit besteht in einem zu beobachtenden Verfall der Funktionen von cholinergischen Systemen und insbesondere in einer starken Verarmung an cholinergischen Neuronen (d. h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen, von dem angenommen wird, dass es sich um einen Neurotransmitter handelt, der bei Lern- und Gedächtnisvorgängen beteiligt ist); vergl. Jones, et al., Intern. J. Neurosci., Bd. 50 (1990), S. 147; Perry, Br. Med. Bull., Bd. 42 (1986), S. 63; und Sitaram et al., Science, Bd. 201 (1978), S. 274. Es wurde beobachtet, dass Nicotin-Acetylcholin-Rezeptoren, die Nicotin und andere Nicotin-Agonisten mit hoher Affinität binden, bei fortschreitender SDAT einer Verarmung unterliegen; vergl. Giacobini, J. Neurosci. Res., Bd. 27 (1990), S. 548; und Baron, Neurology, Bd. 36 (1986), S. 1490. Somit wäre es erstrebenswert, therapeutische Verbindungen bereitzustellen, die entweder direkt Nicotin-Rezeptoren anstelle von Acetylcholin aktivieren oder eine Minimierung des Verlustes an diesen Nicotin-Rezeptoren bewirken.
  • Es wurden verschiedene Versuche gemacht, SDAT zu behandeln. Beispielsweise wurde darauf hingewiesen, dass Nicotin die Fähigkeit besitzt, bei akuter Verabreichung cholinergische Nicotin-Rezeptoren zu aktivieren und bei chronischer Verabreichung an Tiere eine Erhöhung der Anzahl an derartigen Rezeptoren herbeizuführen; vergl. Rowell, Adv. Behav. Biol., Bd. 31 (1987), S. 191; und Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 226 (1983), S. 817. Ferner wurde darauf hingewiesen, dass Nicotin direkt eine Freisetzung von Acetylcholin in Hirngewebe hervorrufen kann, um koginitive Funktionen zu verbessern und die Aufmerksamkeit zu verstärken; vergl. Rowell et al., J. Neurochem., Bd. 43 (1984), S. 1593; Sherwood, Human Psychopharm., Bd. 8 (1993), S. 155; Hodges et al., Bio. of Nic., Hrsg. Lippiello et al., (1991), S. 157; Sahakian et al., Br. J. Psych., Bd. 154 (1989), S. 797; US-4 965 074 (Leeson) und US-5 242 935 (Lippiello et al.). Weitere Verfahren zur Behandlung von SDAT wurden vorgeschlagen, z. B. in folgenden Druckschriften: US-5 212 188 (Caldwell et al.); US-5 227 391 (Caldwell et al.); EP-A-588 917; und PCT-WO-96/30372. Ein weiterer Behandlungsvorschlag für SDAT besteht in der Verabreichung von COGNEXR, einer Kapsel mit einem Gehalt an Tacrinhydrochlorid (Produkt der Fa. Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company), das vorhandene Acetylcholin-Spiegel bei den behandelten Patienten bewahren soll.
  • Bei der Parkinson-Krankheit (PD) handelt es sich um eine zur Debilität führende neurodegenerative Krankheit, deren Ätiologie derzeit unbekannt ist und die durch Tremor und Muskelsteifheit gekennzeichnet ist. Ein Merkmal der Krankheit besteht offensichtlich in einer Degeneration von dopaminergischen Neuronen (die Dopamin sezernieren). Es wurde festgestellt, dass es sich bei einem Symptom der Krankheit um einen gleichzeitigen Verlust von Nicotin-Rezeptoren handelt, die mit derartigen dopaminergischen Neuronen verbunden sind und von denen angenommen wird, dass sie den Vorgang der Dopamin-Sekretion modulieren; vergl. Rinne et al., Brain Res., Bd. 54 (1991), S. 167; und Clark et al., Br. J. Pharm., Bd. 85 (1985), S. 827. Ferner wurde berichtet, dass Nicotin die Symptome von PD bessern kann; vergl. Smith et al., Rev. Neurosci., Bd. 3(1) (1992), S. 25.
  • Es wurden bestimmte Versuche zur Behandlung von PD gemacht. Ein Behandlungsvorschlag für PD besteht in der Verabreichung von SINEMET CRR, einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die ein Gemisch aus Carbidopa und Levodopa enthält (Produkt der Fa. DuPont Merck Pharmaceutical Co.). Ein weiterer Vorschlag zur Behandlung von PD besteht in der Verabreichung von ELDEPRYLR, einer Tablette mit einem Gehalt an Selefilin-hydrochlorid (Produkt der Fa. Somerset Pharmaceuticals, Inc.). Ein weiterer Vorschlag zur Behandlung von PD besteht in der Verabreichung von PARLODELR, einer Tablette mit einem Gehalt an Bromocriptin-mesylat (Produkt der Fa. Sandoz Pharmaceuticals Corporation). Ein weiteres Verfahren zur Behandlung von PD und einer Vielzahl von anderen neurodegenerativen Krankheiten wird im US-Patent 5 210 076 (Berliner et al.) vorgeschlagen.
  • Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine autosomale, dominante, neuropsychiatrische Störung, die durch verschiedene neurologische und verhaltensmäßige Symptome gekennzeichnet ist. Zu typischen Symptomen gehören (i) das Einsetzen der Störung in einem Alter unter 21 Jahren, (ii) vielfache motorische und phonetische Ticks, wenngleich diese nicht notwendigerweise gleichzeitig auftreten, (iii) Variationen der klinischen Phänomenologie der Ticks und (iv) das Auftreten von fast täglichen Ticks während eines Zeitraums von mehr als einem Jahr. Zu motorischen Ticks gehören im allgemeinen Blinzeln, Kopfschütteln, das Hochziehen der Schultern und Grimassenschneiden. Zu phonetischen oder vokalen Ticks gehören Räuspern, Schnüffeln, Aufschreien, Zungenschnalzen und Ausstoßen von zusammenhanglosen Wörtern.
  • Die Pathophysiologie von TS ist derzeit unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass die Störung mit einer Dysfunktion der Neurotransmission verbunden ist; vergl. Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Bd. 8(2) (1993), S. 176; und OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE, Hrsg. Weatherall et al., Kapitel 21.218 (1987).
  • Es wurde darauf hingewiesen, dass die pharmakologische Verabreichung von Nicotin günstig bei der Unterdrückung der mit TS verbundenen Symptome ist; vergl. Devor et al., The Lancet, Bd. 8670 (1989), S. 1046; Jarvik, British J. of Addiction, Bd. 86 (1991), S. 571; McConville et al., Am. J. Psychiatry, Bd. 148(6) (1991), S. 793; Newhouse et al., Brit. J. Addic., Bd. 86 (1991), S. 521; McConville et al., Biol. Psychiatry, Bd. 31 (1992), S. 832; und Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic., (1994), S. 39. Ferner wurde eine Behandlung von TS unter Verwendung folgender Mittel vorgeschlagen: HALDOLR, Haloperidol der Fa. McNeil Pharmaceutical; CATAPRESR, Clonidin der Fa. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; ORAPR, Pimozid der Fa. Gate Pharmaceuticals; PROLIXINR, Fluphenazin der Fa. Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co.; und KLONOPINR, Clonazepam der Fa. Hoffmann-LaRoche Inc.
  • Bei Störungen mit Aufmerksamkeitsdefizit (ADD) handelt es sich um eine Störung, die hauptsächlich Kinder betrifft, obgleich ADD auch bei Heranwachsenden und Erwachsenen auftreten kann; vergl. Vinson, Arch. Fam. Med., Bd. 3(5) (1994), S. 445; Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Bd. 19(3) (1994), S. 193; Faraone et al., Biol. Psychiatry, Bd. 35(6) (1994), S. 398 und Malone et al., J. Child Neurol., Bd. 9(2) (1994), S. 181. Personen, die an der Störung leiden, haben typischerweise Schwierigkeiten bei Konzentrations-, Hör-, Lern- und Ausführungsaufgaben. Sie sind ruhelos, zappelig, impulsiv und zerstreuungsanfällig. Eine Störung mit Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität (ADHD) umfasst die Symptome von ADD mit einem hohen Grad an Aktivität (z. B. Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang). Versuche zur Behandlung von ADD beinhalten die Verabreichung von DEXEDRINER, eine Kapsel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung mit einem Gehalt an Dextroamphetamin-sulfat, Produkt der Fa. SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALINR, Tablette mit einem Gehalt an Methylphenidat-hydrochlorid, Produkt der Fa. Ciba Pharmaceutical Company; und CYLERTR, Tablette mit einem Gehalt an Premolin, Produkt der Fa. Abbott Laboratories. Ferner wurde berichtet, dass eine Verabreichung von Nicotin an Personen, die selektive und anhaltende Aufmerksamkeit der Person bessert; vergl. Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources, Europsychobiology, Hrsg. Mendlewicz et al., (1993), S. 43–46; und Levin et al., Psychopharmacology, Bd. 123 (1996), S. 55–63.
  • Schizophrenie ist durch psychotische Symptome, einschließlich Delusionen, katatonisches Verhalten und starke Halluzinationen gekennzeichnet und führt letztlich zu einem starken Verfall der psychosozialen Affekte der an dieser Krankheit leidenden Person. Herkömmlicherweise wird Schizophrenie mit folgenden Mitteln behandelt: KLONOPINR, Tablette mit einem Gehalt an Clonezepam, erhältlich von der Fa. Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINER, Tablette mit einem Gehalt an Chlorpromazin, Produkt der Fa. SmithKline Beecham Pharmaceuticals; und CLORAZILR, Tablette mit einem Gehalt an Clozapin, Produkt der Fa. Sandoz Pharmaceuticals. Es wird angenommen, dass die Wirkung derartiger Neuroleptika das Ergebnis einer Wechselwirkung mit den dopaminergischen Wegen des ZNS darstellt. Ferner wurde darauf hingewiesen, dass Personen, die an Schizophrenie leiden, möglicherweise eine dopaminergische Dysfunktion aufweisen; vergl. Lieberman et al., Schizophr. Bull., Bd. 19 (1993), S. 371; und Glassman, Amer. J. Psychiatry, Bd. 150 (1993), S. 546. Es wurde die Theorie vertreten, dass Nicotin eine Neurotransmitter-Dysfunktion in Verbindung mit Schizophrenie bewirkt (vergl. Merriam et al., Psychiatr. Annals., Bd. 23 (1993), S. 171; und Adler et al., Biol. Psychiatry, Bd. 32 (1992), S. 607; vergl . auch Freedman et al., Proc . Natl . Acad. Sci., Bd. 94 (1997), S. 587–592.
  • Es wäre erstrebenswert, über ein geeignetes Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von derartigen Störungen zu verfügen, indem man einer Person, die für eine derartige Störung empfänglich ist oder daran leidet, eine Nicotinverbindung verabfolgt. Es wäre von großem Nutzen, bei Personen, die an bestimmten Störungen (z. B. ZNS-Krankheiten) leiden, für eine Unterbrechung der Symptome der Störungen zu sorgen, indem man den Personen eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die einen Wirkstoff mit den pharmakologischen Wirkungen von Nicotin enthält und eine günstige Wirkung ausübt (z. B. auf die Funktionsweise des ZNS), die aber keine erheblichen Nebenwirkungen hervorruft (z. B. Erhöhung der Pulsfrequenz und des Blutdrucks im Zusammenhang mit einer Einwirkung dieser Verbindungen auf kardiovaskuläre Stellen). Ferner wäre es hochgradig erstrebenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung enthält, die in Wechselwirkung mit Nicotin-Rezeptoren tritt, z. B. mit solchen Rezeptoren, die ein Potential zur Beeinflussung der Funktionsweise des ZNS besitzen, wobei die Verbindung aber nicht in signifikanter Weise die Rezeptoren beeinflusst, die ein Potential zur Herbeiführung von unerwünschten Nebenwirkungen besitzen (z. B. merkliche kardiovaskuläre Pressoreffekte und merkliche Aktivitäten auf Skelettmuskelstellen).
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft arylsubstituierte, olefinische Aminverbindungen. Derartige Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe oder Therapie von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt an wirksamen Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten jeweils eine Verbindung, die dazu befähigt ist, mit Nicotin-Rezeptorstellen eines Patienten in Wechselwirkung zu treten und dadurch als therapeutisches Mittel bei der Prophylaxe oder Therapie von ZNS-Störungen zu wirken.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Therapie einer Störung des Zentralnervensystems.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich zur Prophylaxe und Therapie von ZNS-Störungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten einen therapeutischen Nutzen für Personen, die an bestimmten ZNS-Störungen leiden und klinische Manifestationen derartiger Störungen zeigen, und zwar insofern, als die Verbindungen in diesen Zusammensetzungen die Fähigkeit besitzen, (i) eine Nicotin-Pharmakologie zu entfalten und Nicotin-Rezeptorstellen im ZNS zu beeinflussen (z. B. als pharmakologische Agonisten zur Aktivierung von Nicotin-Rezeptoren) und (ii) eine Neurotransmitter-Sekretion hervorzurufen, wodurch die mit diesen Krankheiten verbundenen Symptome verhindert und unterdrückt werden. Ferner ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen das Potential besitzen, (i) die Anzahl an cholinergischen Nicotin-Rezeptoren des Gehirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroprotektive Wirkungen zu entfalten und (iii) keine merklichen schädlichen Nebenwirkungen hervorzurufen (z. B. eine erhebliche Zunahme von Blutdruck und Herzfrequenz und erhebliche Einflüsse auf die Skelettmuskulatur. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gelten als sicher und wirksam in Bezug auf eine Prophylaxe und Therapie von ZNS-Störungen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel I
    Figure 00100001
    worin
    R' Isopropyl oder Phenyl bedeutet; und
    E' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl bedeutet.
  • Eine repräsentative Verbindung ist (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, bei der R' Phenyl bedeutet und E' H bedeutet.
  • Eine weitere repräsentative Verbindung ist (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, bei der R' Isopropyl bedeutet und E' H bedeutet.
  • Die Art und Weise, in der die erfindungsgemäßen arylsubstituierten olefinischen Aminverbindungen bereitgestellt werden, kann variieren. (E)-meta-Nicotin kann gemäß den von Löffler et al., Chem. Ber., Bd. 42 (1909), S. 3431, und Laforge, J.A.C.S., Bd. 50 (1928), S. 2477, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bestimmte neuartige, 6-substituierte Verbindungen vom meta-Nicotintyp lassen sich aus den entsprechenden, 6-substituierten Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Bd. 2 (1980), S. 579, herstellen. Die erforderlichen Vorstufen für derartige Verbindungen, d. h. 6-substituierte Verbindungen vom Nicotintyp, lassen sich aus 6-substituierten Nicotinsäureestern unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Rondahl, Acta Pharm. Suec., Bd. 14 (1977), S. 113, herstellen. Bestimmte 5-substituierte Verbindungen vom meta-Nicotintyp lassen sich aus den entsprechenden, 5-substituierten Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Bd. 2 (1980), S. 579, herstellen: Verbindungen vom 5-Halogennicotintyp und Verbindungen vom 5- Aminonicotintyp lassen sich unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Rondahl, Act. Pharm. Suec., Bd. 14 (1977), S. 113, herstellen. Verbindungen vom 5-Trifluormethylnicotintyp lassen sich unter Anwendung der Verfahren und Materialien gemäß Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 38(9) (1990), S. 2446, und Rondahl, Acta Pharm. Suec., Bd. 14 (1977), S. 113, herstellen. Bestimmte Verbindungen vom meta-Nicotintyp (z. B. Verbindungen vom 3-(5-Phenylpyridin)-yl-3-alkenamintyp) lassen sich unter Anwendung der Syntheseverfahren von Miyaura et al., Synth. Commun., Bd. 11 (1981), S. 513 und Guthikonda et al. (US-5 409 920) herstellen. Ferner kann die Herstellung bestimmter Verbindungen vom meta-Nicotintyp unter Anwendung einer durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und eines terminalen Olefins mit einem Gehalt an einem geschützten Aminsubstituenten, durch Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung eines primären Amins und gegebenenfalls durch Alkylierung zur Bereitstellung eines sekundären oder tertiären Amins erreichen. Insbesondere lassen sich bestimmte Verbindungen vom meta-Nicotintyp herstellen, indem man eine 3-halogensubstituierte, 5-substituierte Pyridinverbindung oder eine 5-halogensubstituierte Pyrimidinverbindung einer durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion unter Verwendung eines Olefins mit einer geschützten funktionellen Amingruppe (z. B. einem Olefin, dass durch Umsetzung eines Phthalimidsalzes mit 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1-buten, 5-Halogen-1-penten oder 6-Halogen-1-hexen erhalten worden ist) unterwirft; vergl. Frank et al., J. Org. Chem , Bd. 43 (15) (1978), S. 2947, und Malek et al., J. Org. Chem., Bd. 47 (1982), S. 5395. Alternativ lassen sich bestimmte Verbindungen vom meta-Nicotintyp durch Kupplung eines N-geschützten, modifizierten Aminosäurerestes, wie 4-(N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl)-aminobuttersäuremethylester, mit einer Aryllithiumverbindung, die aus einem entsprechenden Arylhalogenid und Butyllithium erhältlich ist, herstellen. Das erhaltene N-geschützte Arylketon wird sodann chemisch zum entsprechenden Alkohol reduziert, in das Alkylhalogenid umgewandelt und anschließend dehydrohalogeniert, um die funktionelle Olefingruppe einzuführen. Die Entfernung der N-Schutzgruppe liefert die erwünschte Verbindung vom meta-Nicotintyp.
  • Es gibt eine Reihe unterschiedlicher Verfahren zur Bereitstellung von Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp. Bei einem Verfahren lassen sich Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp aus Nicotin in Form eines Gemisches der E- und Z-Isomeren herstellen. Die Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp lassen sich dann durch Chromatographie unter Anwendung von Techniken gemäß Sprouse et al., Abstracts of Papers, Coresta/TCRC Joint Conference, (1972), S. 32, abtrennen. Gemäß einem anderen Verfahren lässt sich (Z)-meta-Nicotin durch kontrollierte Hydrierung der entsprechenden Acetylenverbindung (z. B. N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butinylamin) herstellen. Beispielsweise lassen sich bestimmte, 5-substituierte Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp und bestimmte 6-substituierte Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp aus 5-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden bzw. 6-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden herstellen.
  • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, repräsentative Ausgangsmaterialien und Verfahren zur Synthese repräsentativer Verbindungen und geeigneter Salze davon sind in folgenden Druckschriften aufgeführt: US-5 597 919 (Dull et al.; US-Patentanmeldung SN-08/631,762; US-Patentanmeldung SN-08/635,165; und PCT-WO-96/31475.
  • Die Verbindung (E)-N-Methyl-4-(3-[5-(ethylthio)-pyridinyl])-3-buten-1-amin wird aus N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin und 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin unter Anwendung der Verfahren von W. C. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43(15) (1978), S. 2947, hergestellt, wonach die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe entfernt wird. Speziell wird N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin folgendermaßen hergestellt: (i) 4-Brom-1-buten wird im Maßstab von 0,035 Mol mit einem 10-fachen Überschuss von kondensiertem Methylamin in N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von N-Methyl-3-buten-1-amin in einer Ausbeute von 97 % hergestellt; (ii) das auf diese Weise hergestellte Amin wird im Maßstab von 0,030 Mol mit 1 Prquivalent Di-tert.-butyldicarbonat in Tetrahydrofuran umgesetzt, wodurch man in einer Ausbeute von 68 % N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin erhält. 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin wird durch Umsetzung von Natriumethanthiolat mit 3,5-Dibrompyridin in N,N-Dimethylformamid in einer Ausbeute von 86 % gebildet. N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin und 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin werden unter Anwendung der Heck-Reaktion im Maßstab von 1,6 mmol in Acetonitril:Triethylamin (2:1) unter Verwendung eines Katalysators aus 1 Mol-% Palladiumacetat und 4 Mol-% Tri-o-tolylphosphin umgesetzt. Man erhält N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-(3-[5-(ethylthio)-pyridinyl])-3-buten-1-amin in einer Ausbeute von 59 %. Die Schutzgruppenentfernung vom Produkt kann mit 6 N Salzsäure:Tetrahydrofuran (1:1) erfolgen.
  • Zu weiteren Verbindungen gehören (E)-N-Methyl-4-[3-(5-acetamidopyridinyl)]-3-buten-1-amin und (E)-N-Methyl-4-[3-(5-carbamoylpyridinyl)]-3-buten-1-amin. Diese Verbindungen lassen sich gemäß den Verfahren von C. V. Greco et al., J. Heterocyclic Chem., Bd. 7(4) (1970), S. 761, herstellen. Im Einzelnen wird das handelsübliche Ausgangsmaterial 5-Bromnicotinsäure in 5-Bromnicotinamid und 3-Amino-5-brompyridin umgewandelt. Das 3-Amino-5-brompyridin lässt sich mit Essigsäureanhydrid unter Bildung von 3-Acetamido-5-brompyridin acylieren. 3-Acetamido-5-brompyridin lässt sich sodann mit N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin (hergestellt gemäß den vorstehenden Techniken) unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Heck-Reaktion, die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43(15) (1978), S. 2947, beschrieben wurde, umsetzen. Die Umsetzung ergibt (E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-[3-(5-acetamidopyridinyl)]-3-buten-1-amin. Die Heck-Reaktion von 5- Bromnicotinsäure mit N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin ergibt (E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-[3-(5-carbamoylpyridinyl)]-3-buten-1-amin. Durch Behandlung beider Produkte mit wässriger Säure erreicht man die Entfernung der tert.-Butoxycarbonylgruppen von diesen Verbindungen, wodurch man die 5-acetamidosubstituierte bzw. 5-carbamoylsubstituierte meta-Nicotinverbindung erhält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe einer ZNS-Störung bei einem Subjekt, das für eine derartige Störung empfindlich ist, und zur Erzielung einer Therapie bei einem Subjekt, das an einer ZNS-Störung leidet. Das Arzneimittel kann einem Patienten in einer Menge verabreicht werden, die ein bestimmtes Ausmaß einer Prophylaxe bezüglich der Progression der ZNS-Störung (d. h. Bereitstellung einer Schutzwirkung), eine Besserung der Symptome der ZNS-Störung und eine Besserung des Wiederauftretens der ZNS-Störung ergibt. Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die Verbindungen sind normalerweise nicht optisch aktiv. Jedoch können bestimmte Verbindungen Substituentengruppen aufweisen, deren Charakter so beschaffen ist, dass diese Verbindungen optisch aktiv sind. Optisch aktive Verbindungen lassen sich in Form von razemischen Gemischen oder in Form von Enantiomeren einsetzen. Diese Verbindungen können in Form einer freien Base oder in Salzform (z. B. als pharmazeutisch verträgliche Salze) verwendet werden. Zu Beispielen für geeignete, pharmazeutisch verträgliche Salze gehören Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate, Salze mit organischen Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Lactate, Glykolate, Malate, Tartrate, Citrate, Maleate, Fumarate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und Ascorbate, Salze mit Aminosäuren, wie Aspartate und Glutamate, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Trimethylaminsalze, Triethylaminsalze, Pyridinsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, und Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysinsalze und Argininsalze. Diese Salze können in einigen Fällen als Hydrate oder Ethanolsolvate vorliegen.
  • Zu ZNS-Störungen, die behandelt werden können, gehören präsenile Demenz (frühes Einsetzen der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus, einschließlich Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, späte Dyskinesie, Hyperkinesie, Manien, Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen, Angstzustände, Dyslexie, Schizophrenie und Tourette-Syndrom.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann verschiedene andere Bestandteile, wie Additive oder Hilfsstoffe, umfassen. Zu Beispielen für pharmazeutisch verträgliche Bestandteile oder Hilfsstoffe, die unter entsprechenden Umständen verwendet werden, gehören Antioxidantien, Mittel zum Abfangen von freien Radikalen, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, bakteriostatische Mittel, Immunosuppressiva, Antikoagulantien, Pufferungsmittel, entzündungshemmende Mittel, Antipyretika, Bindemittel zur Erzielung einer zeitverzögerten Freisetzung, Anästhetika, Steroide und Corticosteroide. Derartige Bestandteile können einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bewirken, die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder etwaige Nebenwirkungen verhindern, die sich als Folge einer Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung ergeben können. Unter bestimmten Umständen kann eine erfindungsgemäße Verbindung als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit anderen Verbindungen, die zur Prophylaxe oder Therapie einer speziellen ZNS-Störung vorgesehen sind, verwendet werden.
  • Die Art und Weise, in der die Arzneimittel verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können beispielsweise folgendermaßen verabreicht werden: durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder unter Verwendung von Abgabevorrichtungen des im US-Patent 4 922 901 (Brooks et al.) beschriebenen Typs; topisch (z. B. in Form einer Lotion); oral (z. B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel, z. B. einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder in einem festen Träger); intravenös (z. B. in einer Dextrose- oder Kochsalzlösung); durch Infusion oder Injektion (z. B. als Suspension oder als Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Gemisch von Flüssigkeiten); oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Pflasters). Obgleich es möglich ist, die Verbindungen in Form des reinen Wirkstoffes zu verabreichen, ist es bevorzugt, die einzelnen Verbindungen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Zubereitung für eine wirksame Verabfolgung darzureichen. Beispiele für Verfahren zur Verabreichung derartiger Verbindungen sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise können die Verbindungen in Form einer Tablette, einer Hartgelatinekapsel oder als Kapsel mit zeitverzögerter Freisetzung verabreicht werden. Ferner lassen sich die Verbindungen beispielsweise transdermal unter Anwendung von Pflastertechniken, die von der Ciba-Geigy Corporation und der Alza Corporation bereitgestellt werden, verabreichen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann intermittierend oder mit einer allmählichen, kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Geschwindigkeit an einen Warmblüter, z. B. an einen Menschen, erfolgen. Ferner können die Tageszeit und die Anzahl der täglichen Verabreichungen für die pharmazeutische Zubereitung variieren. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise so, dass die Wirkstoffe der pharmazeutischen Zubereitung mit den Rezeptorstellen im Körper des Subjekts, die die Funktionsweise des ZNS beeinflussen, in Wechselwirkung treten.
  • Bei der Dosis der Verbindung handelt es sich um die Menge, die ein Auftreten der Symptome des zu verhindernden Zustands verhindert oder die eine Behandlung einiger Symptome des Zustands, an dem der Patient leidet, gewährleistet. Unter "wirksamer Menge", "therapeutischer Menge" oder "wirksamer Dosis" ist eine Menge zu verstehen, die ausreicht, die angestrebten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen herbeizuführen, so dass sich eine wirksame Prophylaxe oder Therapie der ZNS-Störung ergibt. Somit handelt es sich bei einer wirksamen Menge der Verbindung um eine Menge, die ausreicht, die Blut-Hirn-Schranke des Subjekts zu überwinden, eine Bindung mit entsprechenden Rezeptorstellen im Gehirn des Subjekts einzugehen und neuropharmakologische Wirkungen hervorzurufen (z. B. eine Neurotransmitter-Sekretion hervorzurufen, so dass sich eine wirksame Prophylaxe oder Therapie der Störung ergibt). Eine Prophylaxe der Störung macht sich durch eine Verlängerung oder Verzögerung des Einsetzens der Symptome des Zustands bemerkbar. Eine Therapie des Zustands macht sich durch eine Verringerung der Symptome, die mit der Störung verbunden sind, oder durch eine Besserung des Wiederauftretens der Symptome der Störung bemerkbar.
  • Die wirksame Dosis kann in Abhängigkeit von Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Symptome beim Patienten und der Art und Weise, in der die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Bei humanen Patienten erfordert die wirksame Dosis von typischen Verbindungen im allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, häufig mindestens von etwa 10 und besonders häufig von mindestens etwa 25 mg/24 Stunden/Patient. Bei humanen Patienten erfordert die wirksame Dosis von typischen Verbindungen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von im allgemeinen nicht mehr als etwa 500, häufiger von nicht mehr als etwa 400 und besonders häufig von nicht mehr als etwa 300 mg/24 Stunden/Patient. Ferner ist die Verabreichung der wirksamen Dosis so beschaffen, dass die Konzentration der Verbindung im Plasma des Patienten normalerweise eine Menge von 500 ng/ml und häufig von 100 ng/ml nicht übersteigt.
  • Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke des Patienten zu überwinden. Somit besitzen die Verbindungen die Fähigkeit, in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die log P-Werte von typischen Verbindungen, die sich zur Ausführung der vorliegenden Erfindung eignen, sind im allgemeinen größer als –0,5, häufig größer als etwa 0 und besonders häufig größer als etwa 0,5. Die log P-Werte derartiger typischer Verbindungen betragen im allgemeinen weniger als etwa 3,5, häufig weniger als etwa 3,0 und besonders häufig weniger als etwa 2,5. Log P-Werte stellen ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung dar, eine Diffusionsbarriere, z. B. eine biologische Membran, zu überwinden; vergl. Hansch, et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 1.
  • Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen besitzen die Fähigkeit, in Wechselwirkung mit bestimmten cholinergischen Nicotin-Rezeptoren im Gehirn des Patienten zu treten. Somit besitzen diese Verbindungen die Fähigkeit, die pharmakologischen Wirkungen von Nicotin zu entfalten und insbesondere als Nicotin-Agonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten typischer erfindungsgemäßer Verbindungen sind im allgemeinen größer als etwa 1 nM, häufig größer als etwa 5 nM und besonders häufig größer als etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten derartiger typischer Verbindungen sind im allgemeinen kleiner als etwa 1000 nM, häufig kleiner als etwa 500 nM, besonders häufig kleiner als etwa 200 nM und insbesondere kleiner als 100 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung dar, eine Bindung mit entsprechenden Rezeptorstellen bestimmter Zellen des Patienten einzugehen; vergl. Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 22 (1973), S. 3099.
  • Die erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen entfalten die pharmakologischen Wirkungen von Nicotin, indem sie in wirksamer Weise die Neurotransmitter-Sekretion aus Nervenendenpräparaten (d. h. Synaptosomen) anregen. Somit besitzen diese Verbindungen die Fähigkeit, entsprechende Neuronen dazu zu veranlassen, Acetylcholin, Dopamin und andere Neurotransmitter freizusetzen oder zu sezernieren. Im allgemeinen ergeben die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeigneten Verbindungen eine Sekretion von Dopamin in Mengen von mindestens etwa 10 %, häufig von mindestens etwa 25 %, besonders häufig von mindestens etwa 50 % und insbesondere von mehr als 75 % der Menge, die durch eine gleiche Molmenge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können eine Sekretion von Dopamin in einer Menge ergeben, die die Menge übersteigt, die von einer gleichen Molmenge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird.
  • Den erfindungsgemäßen Verbindungen fehlt bei Verwendung in wirksamen Mengen die Fähigkeit, die Aktivierung von Nicotin-Rezeptoren von menschlichen Muskeln in einem erheblichen Ausmaß hervorzurufen. Diesbezüglich zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Fähigkeit, einen isotopen Rubidium-Ionenfluss durch Nicotin-Rezeptoren in aus Muskelpräparaten erhaltenen Zellpräparaten hervorzurufen. Somit zeigen derartige Verbindungen Rezeptoraktivierungskonstanten oder EC50-Werte (d. h. die ein Maß für die Konzentration der Verbindung angeben, die zur Aktivierung der Hälfte der einschlägigen Rezeptorstellen des Skelettmuskels eines Patienten erforderlich ist), die relativ hoch sind. Im allgemeinen aktivieren typische Verbindungen, die sich zur Durchführung der vorliegenden Erfindung eignen, den isotopen Rubidium-Ionenfluss um weniger als 20 %, häufiger um weniger als 15 % und besonders häufig um weniger als 10 %, bezogen auf den Ionenfluss, der durch eine äquimolare Menge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Verwendung in wirksamen Mengen gegenüber bestimmten einschlägigen Nicotin-Rezeptoren selektiv, bewirken aber keine signifikante Aktivierung von Rezeptoren, die in Verbindung mit unerwünschten Nebenwirkungen stehen. Darunter ist zu verstehen, dass eine bestimmte Dosis einer Verbindung, die eine Prophylaxe und/oder Therapie einer ZNS-Störung ergibt, im wesentlichen in Bezug auf eine Aktivierung bestimmter Nicotin-Rezeptoren vom Gangliontyp unwirksam ist. Diese Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Rezeptoren, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch die mangelnde Fähigkeit dieser Verbindungen zur Aktivierung der Nicotin-Funktion von adrenalem Chromaffin-Gewebe bewiesen. Dabei besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Fähigkeit, den isotopen Rubidium-Ionenfluss durch Nicotin-Rezeptoren in aus der Nebennierendrüse abgeleiteten Zellpräparaten hervorzurufen. Im allgemeinen aktivieren erfindungsgemäß geeignete Verbindungen den isotopen Rubidium-Ionenfluss um weniger als 25 %, häufig um weniger als 15 %, besonders häufig um weniger als 10 % und sogar im wesentlichen um 0 des Ionenflusses, der durch eine äquimolare Menge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken bei Verwendung in wirksamen Mengen in gewissem Umfang eine Prophylaxe von ZNS-Störungen, eine Besserung der Symptome bei derartigen Störungen und in gewissem Umfang eine Besserung des Wiederauftretens derartiger Störungen. Jedoch reichen derartige wirksame Mengen dieser Verbindungen nicht aus, merkliche Nebenwirkungen hervorzurufen, die sich durch verstärkte Einflüsse auf das kardiovaskuläre System und durch Einflüsse auf den Skelettmuskel zeigen. Somit wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen für ein therapeutisches Fenster gesorgt, bei dem eine Behandlung von ZNS-Störungen erreicht wird und Nebenwirkungen vermieden werden. Somit reicht eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung dazu aus, die gewünschten Wirkungen auf das ZNS zu erreichen, reicht jedoch nicht aus (d. h. liegt nicht in einer ausreichend hohen Konzentration vor), um unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Vorzugsweise erfolgt eine wirksame Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zu einer Behandlung einer ZNS-Störung führt, in einer Menge von weniger als 1/5, häufig weniger als 1/10 und besonders häufig weniger als 1/15 der Menge, die Nebenwirkungen in einem signifikanten Ausmaß hervorruft.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sind nicht als eine Beschränkung anzusehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche Teil- und Prozentangaben in den Beispielen auf das Gewicht.
  • Beispiel 1 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 1 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das gemäß dem nachstehend angegebenen Verfahren hergestellt wurde.
  • 3-Brom-5-benzyloxypyridin: Unter einer Stickstoff-atmosphäre wurden kleine Natriumstücke (1,48 g, 64,4 mmol) zu Benzylalkohol (17,11 g, 158,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und auf 70 °C erwärmt. Zu dem gerührten, viskosen Gemisch wurden 3,5-Dibrompyridin (5,00 g, 21,1 mmol), Kupferpulver (255 mg, 4,0 mmol) und Benzylalkohol (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 48 Stunden auf 100 °C erwärmt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, verdünnte es mit Wasser (50 ml) und extrahierte es mit Diethylether (5 × 50 ml). Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Durch Vakuumdestillation wurde überschüssiger Benzylalkohol entfernt; Kp. 68–72 °C, 2,6 mmHg. Durch weitere Vakuumdestillation erhielt man 3,17 g (38,0 %) 3-Brom-5-benzyloxypyridin in Form eines weißen, kristallinen Feststoffes vom F. 64–66 °C.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,28 (2H, m), 7,42–7,34 (6H, m), 5,08 (2H, s).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 155,20, 143,21, 136,71, 135,44, 128,79, 128,55, 127,55, 126,97, 124,37, 70,65.
    HRMS: ber. für C12H10BrNO (M+): m/z 262,994575;
    gef.: 262,995321.
  • (E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (151 mg, 2,1 mmol), 3-Brom-5-benzyloxypyridin (528 mg, 2,0 mmol), Palladium(II)-acetat (5 mg, 0,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin (25 mg, 0,08 mmol), Triethylamin (0,5 ml) und Acetonitril (1,0 ml) 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Man erhielt ein dunkelgelbes Öl (527 mg). Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat erhielt man 387 mg (75, 8 %) (E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form eines farblosen kautschukartigen Produkts.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,21 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,41–7,33 (5H, m), 7,25 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,0, 7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,44 (2H, dq, J = 6,2, 1,0 Hz) , 1, 67 (1H, br s).
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0 °C), gerührte Lösung von (E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (368 mg, 1,44 mmol), Dichlormethan (1,5 ml) und Pyridin (1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (302 mg, 1,58 mmol) behandelt. Nach Erwärmen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch 16 Stunden gerührt. Sodann wurde die Lösung unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde zusätzlich unter Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und mit 40%igem wässrigem Methylamin (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann durch Rotationsverdampfung zu einem dunklen kautschukartigen Produkt eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH-Lösung (10 ml) und Chloroform (10 ml) ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Öl (445 mg) eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in Methanol gereinigt. Man erhielt 162 mg (41,9 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,20 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43–7,33 (5H, m), 7,22 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,24 (1H, dt, J = 15,9, 6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,46–2,39 (2H, m), 2,44 (3H, s) , 1,76 (1H, br s).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 154,92, 140,88, 136,73, 136,17, 133,70, 131,03, 128,71, 128,29, 127,91, 127,53, 117,93, 70,32, 51,03, 36,29, 33,47.
    HRMS: ber. für C17H20N2O (M+): m/z 268,157563;
    gef.: 268,157420.
  • Beispiel 2 (nicht Gegenstand der Erfinduag)
  • Bei der Probe Nr. 2 handelt es sich um (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • N-3-Buten-1-phthalimid wurde gemäß dem Verfahren von W. C. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2947, hergestellt.
  • (E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus N-3-Buten-1-phthalimid (8,74 g, 43,5 mmol), 3,5-Dibrompyridin (10,00 g, 42,2 mmol), Palladium(II)-acetat (190 mg, 0,84 mmol), Tri-o-tolylphosphin (514 mg, 1,69 mmol) und Triethylamin (8,55 g, 84,4 mmol) 48 Stunden bei 100–107 °C (Ölbadtemperatur) gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der braune Rückstand abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und in heißem N,N-Dimethylformamid (45 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch CeliteR-Filtrierhilfe filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 5 °C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und anschließend mit kaltem 2-Propanol (10 ml) gewaschen und bei 50 °C unter Vakuum getrocknet. Man erhielt ein gelbstichigbraunes, halbfestes Produkt (13,69 g). Dieses Produkt wurde 2-mal aus Toluol (40 ml) umkristallisiert, filtriert, mit kaltem Toluol (5 ml) und kaltem 2-Propanol (5 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhielt 2,11 g (14,0 %) (E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid in Form eines hell beigefarbenen Pulvers vom F. 145–148 °C.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 82 (2H, m), 7, 74 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,69 (2H, m), 6,33 (2H, d, J = 15,9 Hz), 6,25 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,62 (2H, m).
  • (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von (E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid (2,16 g, 6,1 mmol), Hydrazinhydrat (0,91 g, 18,2 mmol), Methanol (40 ml) und Chloroform (80 ml) 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dünnschichtchromatographisch an Kieselgel (Chloroform/Methanol (99:1, Vol./Vol.)) verfolgt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit weiterem Hydrazinhydrat (0,45 g, 9,1 mmol) versetzt und insgesamt 45 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dickflüssige Gemisch wurde in 1 M NaOH-Lösung (750 ml) gegossen, 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Chloroform (3 × 100, 2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Durch weiteres Trocknen unter Vakuum bei Umgebungstemperatur erhielt man ein goldfarbenes Öl (1,11 g). Nach Reinigung durch Vakuumdestillation erhielt man 0,57 g eines hellgelben Öls vom Kp. 109 °C bei 0,05 mmHg. Nach weiterer Reinigung durch Vakuumdestillation erhielt man 180 mg (13,1 %) (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines hellgelben Öls vom Kp. 108–115 °C bei 0,03 mmHg.
    1H-NMR (CD3OD): δ 8, 49 (1H, d, J = 1, 8 Hz), 8, 45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,48 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (2H, m).
    EI-MS: m/z (relative Intensität) 227 (M+, 0,1 %).
  • (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat: (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin (173 mg, 0,76 mmol) in einem geringen Volumen an 2-Propanol wurde zu einer warmen Lösung von Fumarsäure (95,6 mg, 0,82 mmol) in 2-Propanol gegeben. Das weiße Gemisch wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol umkristallisiert. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 5 °C gehalten. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem 2-Propanol und kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhielt ein hell beigefarbenes Pulver. Eine zweite Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 103 mg (Ausbeute 47, 4 %) (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat in Form eines cremefarbenen Pulvers vom F. 175–176,5 °C.
    1H-NMR (D2O, 300 MHz): δ 8,51 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,12 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,51 (1H, s), 6,39 (1H, dt, J = 16,0, 7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,0 Hz) .
    13C-NMR (D2O, 75 MHz): δ 174,62, 148,36, 145,32, 136,50, 135,32, 134,73, 129,24, 128,42, 120,64, 38,67, 30,30.
    Analyse ber. für C9H11BrN2·0,5 C4H4O4: C, 46,33; H, 4,59; Br, 28,03; N, 9,83;
    gef.: C, 46,20; H, 4,71; Br, 27,92; N, 9,75.
  • Beispiel 3
  • Bei der Probe Nr. 3 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das nach dem folgenden Verfahren hergestellt wurde.
  • 3-Brom-5-pheaoxypyridin: Natriumphenoxid-trihydrat (7,50 g, 44,1 mmol) wurde 18 Stunden bei 65 °C und 0,6 mmHg getrocknet. Man erhielt 5,08 g Natriumphenoxid. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,5-Dibrompyridin (4,00 g, 16,9 mmol) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid (40 ml) zum Natriumphenoxid (5,08 g, 43,8 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 44 Stunden bei 110 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Wasser (75 ml) zugegeben. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von 30%iger NaOH-Lösung auf 13,0 eingestellt. Sodann wurde die Lösung mit Diethylether (4 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem braunen Öl (4,0 g) eingeengt. Das Öl wurde unter Vakuum destilliert, wobei ein Vorlauf (317 mg) vom Kp. 48–65 °C bei 0,05 mmHg gewonnen wurde. Durch weitere Destillation erhielt man 3,35 g (79,8 %) 3-Brom-5-phenoxypyridin in Form eines blassgelben Öls vom Kp. 75–112 °C bei 0,05 mmHg (Lit.: Kp. 110–115 °C bei 1,7 mmHg; vergl. K. Fujikawa et al., Agr. Biol. Chem., Bd. 34 (1970), S. 68).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,39 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42–7,35 (3H, m), 7,22–7,17 (1H, m), 7,05–7,01 (2H, m).
  • (E)-4-[3-(5-Phenoxypyridin)-yl]-3-butea-1-ol:
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3-Brom-5-phenoxypyridin (1,80 g, 7,23 mmol), Palladium(II)-acetat (15 mg, 0,067 mmol), Tri-o-tolylphosphin (80,9 mg, 0,266 mmol), 3-Buten-1-ol (494 mg, 6,85 mmol), Triethylamin (2,5 ml) und Acetonitril (5 ml) gerührt und 22 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol (98:2, Vol./Vol.) überwacht. Weiteres Palladium(II)-acetat (7,5 mg) und Tri-o-tolylphosphin (44 mg) wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, das weitere 2 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt wurde. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem dunkelgelben Öl (1,85 g) eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Chloroform/Methanol (94:6, Vol./Vol.) eluiert. Ausgewählte Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Nach Reinigung durch Vakuumdestillation erhielt man 0,468 g (E)-4-[3-(5-Phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form eines viskosen, gelben Öls vom Kp. 155–175 °C bei 0,15 mmHg. Durch weitere Destillation erhielt man zusätzliche 1,270 g Produkt in Form eines viskosen, gelben Öls vom Kp. 165–175 °C bei 0,15 mmHg. Gesamtausbeute 1,738 g (100 %).
    1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz): δ 8,31 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41–7,34 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,46 (2H, m), 1,58 (1H, br s).
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (0,66 g, 5,8 mmol) tropfenweise unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von (E)-4-[3-5-(Phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (1, 27 g, 5, 3 mmol) , Triethylamin (1, 07 g, 10, 5 mmol) und Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dunkelbraune Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Chloroform (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhielt ein goldfarbenes Öl (0,873 g).
  • Wässriges Methylamin (20 ml, 40%ige Lösung) wurde zu dem Öl gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung mit 30%iger NaOH-Lösung auf einen alkalischen pH-Wert von 11–12 gebracht und mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem gelben Sirup eingeengt. Zur Reinigung des Produkts wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit einer 30%igen HCl-Lösung auf ~8,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Nach Einstellen des pH-Werts mit 30%iger NaOH-Lösung auf 12,5 wurde die alkalische Lösung mit tert.-Butylmethylether (3 × 25 ml) extrahiert. Eine dünnschichtchromatographische Analyse an Kieselgel unter Elution mit Methanol/Ammoniumhydroxid (10:1, Vol./Vol.) ergab, dass die verbrauchte Dichlormethanphase einen gewissen Anteil an Produkt enthielt. Daher wurde der Dichloromethanextrakt mit Wasser (25 ml) versetzt und auf den pH-Wert 8,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Nach Einstellen des pH-Werts mit 30%iger NaOH-Lösung auf 12,5 wurde die Lösung mit tert.-Butylmethylether (2 × 25 ml) extrahiert. Sämtliche tert.-Butylmethyletherphasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhielt 106,5 mg (8,0 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines dunkel-goldfarbenen Öls.
    1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz): δ 8,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,38 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,16 (1H, m), 7,06–7,02 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,0, 6,7 Hz), 2,69 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,42–2,35 (2H, m), 1,60 (1H, br s).
    13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz): δ 156,96, 154,27, 143,19, 140,14, 134,59, 131,77, 130,39, 127,86, 124,36, 122,09, 119,30, 51,03, 35,85, 33,20.
    HRMS: ber. für C16H18N2O (M+): m/z 254,141913;
    gef.: 254,142750.
  • Beispiel 4
  • Bei der Probe Nr. 4 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • 3-Brom-5-isopropoxypyridin: Unter einer Stickstoff-atmosphäre wurde bei 0 °C 2-Propanol (30 ml) zu Kalium (2,4 g, 61,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 3,5-Dibrompyridin (4,74 g, 20, 0 mmol) und Kupferpulver (250 mg, 3,9 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 70 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter Hochvakuum zu einem Feststoff eingeengt, der mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Öl (3,71 g) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 10 20 (Vol./Vol.) Diethylether in Benzol erhielt man 1,38 g (31,9 %) 3-Brom-5-isopropoxypyridin in Form eines flüchtigen, farblosen Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 2,1 Hz), 4,54 (1H, Septett, J = 6,0 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,0 Hz).
  • (E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (296 mg, 4,1 mmol), 3-Brorn-5-isopropoxypyridin (864 mg, 4,0 mmol), Palladium(II)-acetat (9,0 mg, 0,04 mmol), Tri-o-tolylphosphin (50,0 mg, 0,16 mmol), Triethylamin (1,0 ml) und Acetonitril (2,0 ml) 27 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem orangefarbenen Öl (843 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0→4 % (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat erhielt man 498 mg (60,1 %) (E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form eines dickflüssigen, hellgelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,13 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 7, 14 (1H, t, J = 2, 3 Hz) , 6, 43 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,26 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 4,57 (1H, Septett, J = 6,0 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,49 (2H, dq, J = 6,1, 1,2 Hz), 1,66 (1H, br s), 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz).
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0 °C), gerührte Lösung von (E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (466 mg, 2,25 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (2 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (540 mg, 2,83 mmol) behandelt. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Lösung unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum weiter getrocknet. Sodann wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit einer 2N-Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde die Lösung mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser (10 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem Rückstand (470 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in absolutem Ethanol erhielt man 153 mg (30,9 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines rotstichig-bernsteinfarbenen Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,13 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,23 (1H, dt, J = 15,9, 6,9 Hz), 4,57 (1H, Septett, J = 6,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,46–2,40 (2H, m), 2, 45 (3H, s), 2,19 (1H, br s), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 154,09, 140,41, 137,77, 133,67, 130,56, 128,17, 119,05, 70,62, 50,90, 36,06, 33,26, 21,94.
    HRMS: ber. für C13H20N2O (M+): m/z 220, 157563.
    gef.: 220,157686.
  • Beispiel 5 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 5 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • 3-Brom-5-methoxymethylpyridin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 5-Bromnicotinsäure (5,05 g, 25,0 mmol) und Thionylchlorid (10 ml) gerührt und erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde kurz unter Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene hellgelbe Feststoff wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre mit Natriumborhydrid (1,90 g, 50,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C gerührt und sodann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch zu einer kalten, gesättigten, wässrigen NH4Cl-Lösung (100 ml) gegeben und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem halbfesten Produkt (2,77 g) eingeengt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse an Kieselgel ergab eine große Menge an 5-Bromnicotinsäure. Daher wurde das halbfeste Produkt mit Ether und gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt. Die Etherphase wurde abgetrennt und durch Rotationsverdampfung zu einem Rückstand (0,75 g), eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:1, Vol./Vol.) erhielt man 379 mg (8,1 %) 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin (379 mg, 2,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Umgebungstemperatur mit Natriumhydrid (160 mg, 4,0 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt. Nach 5-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das undurchsichtige gelbe Gemisch mit Methyliodid (342 mg, 2,4 mmol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch zu kaltem Wasser (30 ml) gegeben und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem orangefarbenen Öl (429 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 15 % (Vol./Vol.) Ethylacetat in Hexan erhielt man 266 mg (65,3 %) 3-Brom-5-methoxymethylpyridin in Form eines farblosen Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, s), 7,83 (1H, m), 4,43 (2H, s), 3,40 (3H, s).
  • (E)-4-[3-(5-Methoxymethylpyridia)-yl]-3-buten-1-ol: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (108 mg, 1,5 mmol), 3-Brom-5-methoxymethylpyridin (240 mg, 1,2 mmol), Palladium(II)-acetat (5,0 mg, 0,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin (25,0 mg, 0,08 mmol), Triethylamin (0,5 ml) und Acetonitril (1,0 ml) 21 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem Öl (240 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0→4 % (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat erhielt man 148 mg (64,5 %) (E)-4-[3-(5-Methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form eines Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,66 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,47 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,32 (1H, dt, J = 16,0, 6,9 Hz), 4,44 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 6, 2 Hz), 3,39 (3H, s), 2, 50 (2H, dq, J = 6,3, 1,2 Hz), 1,66 (1H, br s).
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0 °C), gerührte Lösung von (E)-4-[3-(5-Meth-oxy-methylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol (140 mg, 0,72 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) und Pyridin (1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (172 mg, 0,90 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 12-stündigem Rühren wurde die Lösung unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum weiter getrocknet. Sodann wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit einer 40%igen wässrigen Methylaminlösung (1 ml) bei 0 °C behandelt. Nach 7-stündigem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurde die Lösung zu einer 1 M NaOH-Lösung (10 ml) gegeben und mit Diethylether (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem Rückstand (99 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in Methanol erhielt man 24 mg (16, 1 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines hellgelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,47 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,65 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,0, 6,7 Hz), 4,44 (2H, s), 3,39 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,43 (2H, m), 1,56 (1H, br s).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 147,54, 147,50, 133,29, 132,88, 131,82, 131,08, 127,88, 72,08, 58,39, 51,14, 36,36, 33,56.
    HRMS: ber. für C12H18N20 (M+): m/z 206,141913;
    gef.: 206,142612.
  • Beispiel 6 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 6 handelt es sich um (E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin-difumarat, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • (E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amia: Diese Verbindung wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren von W. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2947, hergestellt.
  • (E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin-difumarat: (E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin wurde in das Difumarat vom F. 164,5–167 °C umgewandelt.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,70 (1H, d), 8, 52 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 6,65 (4H, s), 6,63 (1H, d), 6,49 (1H, dt), 2,96 (2H, t), 2,52 (2H, m)
    13C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz): δ 167,2, 148,3, 147,7, 134,7, 132,6, 132,5, 128,7, 128,4, 123,7, 38,2, 30,5.
  • Beispiel 7 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 7 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin-sesquifumarat, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren der US-Patentanmeldung SN 08/631,762, auf die bereits verwiesen wurde, hergestellt.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Fumarsäure (165 mg, 1,18 mmol) zu einer Lösung von (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin (244 mg, 1,18 mmol) in 2-Propanol (15 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung zu einem hellbraunen Öl eingeengt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 2-Propanol (6 ml) und Ethanol (1 ml) unter Erwärmen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Kohlenstoff zur Entfärbung behandelt, filtriert und 5 Tage auf –20 °C gekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert, gewonnen und in einem Gemisch aus Ethanol (3 ml) und Methanol (1 ml) gelöst. Die Lösung wurde zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen durch eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol (4 ml) verdünnt und auf –20 °C gekühlt. Der kristalline Feststoff wurde gewonnen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 102 mg (26, 8 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin-sesquifumarat in Form eines hell gelbbraunen kristallinen Pulvers vom F. 126–127 °C.
    1H-NMR (D2O, 300 MHz): δ 8,33 (1H, br s), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, t, J = 2,1 Hz) , 6,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,62 (2H, s), 6,52 (1H, dt, J = 16,1, 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,70 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).
    13C-NMR (D2O, 75 MHz): δ 175,36, 159,89, 139,88, 137,87, 136,28, 134,56, 132,20, 130,30, 129,07, 68,96, 50,81, 35,73, 32,17, 16,58.
    Anal. ber. für C12H18N2O·1,5 C4H4O4: C, 56,83; H, 6,36; N, 7,37;
    gef.: C, 56,88; H, 6,43; N, 7,34.
  • Beispiel 8 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 8 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
  • 3-Brom-5-phenylpyridin: Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (15,00 g, 63,3 mmol), Phenylborsäure (8,11 g, 66,5 mmol), Natriumcarbonat (14,09 g, 133,0 mmol), Wasser (100 ml), Toluol (400 ml), absolutem Ethanol (100 ml) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (3,66 g, 3,17 mmol) wurde 19 Stunden bei 92 °C (Ölbadtemperatur) gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde mit gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Durch Vakuumdestillation unter Verwendung einer Kurzwegvorrichtung erhielt man 10,58 g eines weißen Feststoffes vom Kp. 70–110 °C bei 0,05 mmHg (Lit. Kp. 100–101 °C bei ~0,1 mmHg (vergl. R. N. Guthikonda, F. P. DiNinno, 2-(3-Pyridyl)-carbapenam Antibacterial Agents, US-Patent 5 409 920 (Merck und Co. Inc.), 950425). Nach weiterer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (5:1, Vol./Vol.) erhielt man 8,23 g (55,5 %) 3-Brom-5-phenylpyridin in Form eines weißen Feststoffes vom F. 45–46 °C. Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat (5:1, Vol./Vol.)).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,74 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,01 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,56–7,38 (5H, m).
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 149,35, 146,38, 138,27, 136,86, 136,31, 129,20, 128,69, 127,18, 120,91.
    HRMS: ber. für C11H8BrN (M+): m/z 232,984010;
    gef.: 232,984177.
  • (E-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (476 mg, 6,6 mmol), 3-Brom-5-phenylpyridin (1,50 g, 6,4 mmol), Palladium(II)-acetat (14,4 mg, 0,064 mmol), Tri-o-tolylphosphin (78,0 mg, 0,256 mmol), Triethylamin (2,5 ml) und Acetonitril (5,0 ml) 18 Stunden bei 90 °C (Ölbadtemperatur) gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelgrünen Öl (1,69 g) eingeengt. Nach Vakuumdestillation unter Verwendung einer Testrohrvorrichtung erhielt man 873 mg eines gelben Öls vom F. 60–80 °C bei 0,05 mmHg. Nach weiterer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (60 g) unter aufeinanderfolgender Elution mit Hexan/Ethylacetat (5:1, Vol./Vol.), Hexan/Ethylacetat (1:1, Vol./Vol.) und Ethylacetat erhielt man 604 mg (41,8 %) (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form eines gelben Öls. Rf = 0,27 (Ethylacetat).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, t, J = 2, 1 Hz), 7,58–7,54 (2H, m), 7,49–7,36 (3H, m), 6,54 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 6,9 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,53 (2H, dq, J = 6,3, 1,2 Hz), 1,78 (1H, br s).
  • (E)-N-Methyl-4-[3-(5-pheaylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kalte (0 °C), gerührte Lösung von (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol (577 mg, 2,56 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (537 mg, 2,82 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 17-stündigem Rühren wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum weiter getrocknet. Das erhaltene braune kautschukartige Produkt wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit 40%igem wässrigem Methylamin (5 ml) versetzt. Sodann wurde die Lösung 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend durch Rotationsverdampfung zu einem braunen kautschukartigen Produkt eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH-Lösung (10 ml) und Chloroform (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Rückstand eingeengt. Zur Reinigung des Produkts wurde der Rückstand mit Wasser (25 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit einer 30%igen HCl-Lösung auf 8,2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden nach einer dünnschicht-chromatographischen Analyse an Kieselgel verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit einer 30%igen NaOH-Lösung auf 12,5 erhöht. Das Produkt wurde mit tert.-Butylmethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten tert.-Butylmethyletherextrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung zu 589 mg eines dunkelbraunen Öls eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Ethylacetat erhielt man 95,1 mg (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol. Nach Elution mit Methanol/Ammoniumhydroxid (9:1, Vol./Vol.) erhielt man 82,3 mg (13,5 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin in Form eines dunkelbraunen Öls.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ 8,63 (1H, br s) , 8,52 (1H, br s), 8,11 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,69–7,65 (2H, m), 7,53–7,40 (3H, m), 6,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,52 (1H, dt, J = 15,9, 6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,59, 2,49 (2H, m), 2,52 (3H, s).
    MS (ESI) : m/z 239 (M + H)+.
    HRMS: ber. für C16H18N2 (M+): m/z 238,146999;
    gef.: 238,146600
  • Beispiel 9 (nicht Gegenstand der Erfindung)
  • Bei der Probe Nr. 9 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-aminopyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das gemäß dem Verfahren von US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) hergestellt wurde.
  • Vergleichsbeispiel
  • Zu Vergleichszwecken wird die Probe Nr. C-1 bereitgestellt. Bei dieser Probe handelt es sich um (S)-(-)-Nicotin, von dem gezeigt worden ist, dass es eine positive Wirkung bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen ausübt.
  • Beispiel 10
  • Bestimmung der log P-Werte
  • Die log P-Werte (log Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient), die zur Bestimmung der relativen Fähigkeit der Verbindungen zur Passage der Blut-Hirn-Schranke herangezogen wurden (Hansch et al., J. Med. Chem., Bd. II (1968) , S. 1) , wurden gemäß den Verfahren von Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules Academic Press (1973) unter Einsatz der Cerius2-Software der Fa. Molecular Simulations, Inc., berechnet.
  • Beispiel 11
  • Bestimmung der Bindung an entsprechende Rezeptorstellen
  • Die Bindung der Verbindungen an entsprechende Rezeptorstellen wurde gemäß US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) (auf das bereits verwiesen wurde) bestimmt. Die Hemmkonstanten (Ki-Werte), angegeben in nM, wurden aus den IC50-Werten unter Anwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 22 (1973), S. 3099, berechnet. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Beispiel 12
  • Bestimmung der Dopamin-Freisetzung
  • Die Dopamin-Freisetzung wurde unter Anwendung der im US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) (auf das bereits verwiesen wurde) beschriebenen Techniken gemessen. Die Freisetzung wird als Prozentwert der Freisetzung angegeben, die mit einer zu einer maximalen Wirkung führenden Konzentration an (S)-(-)-Nicotin erreicht wird. Die angegebenen EC50-Werte sind in nM angegeben. Emax bedeutet die freigesetzte Menge, bezogen auf Nicotin. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Beispiel 13
  • Bestimmung der Wechselwirkung mit Muskeln
  • Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Muskelrezeptoren wurde gemäß den im US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) (auf diese Druckschrift wurde bereits verwiesen) beschriebenen Techniken durchgeführt. Die verwendeten Muskelgewebe sind repräsentativ für Zellen, die keine β2-Rezeptoren enthalten. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentwert der maximalen Aktivierung, die durch (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird, bestimmt. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Beispiel 14
  • Bestimmung der Wechselwirkung mit Ganglien
  • Die Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Ganglion-Rezeptoren wurde gemäß den im US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) (auf diese Druckschrift wurde bereits verwiesen) beschriebenen Techniken durchgeführt. Die verwendeten Ganglion-Gewebe sind repräsentativ für Zellen, die keine β2-Rezeptoren enthalten. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentwert der durch (S)-(-)-Nicotin heervorgerufenen maximalen Aktivierung bestimmt. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Tabelle I
    Figure 00410001
  • Die Daten in Tabelle I zeigen, dass die Verbindungen die Fähigkeit besitzen, aufgrund ihrer günstigen log P-werte die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, aufgrund ihrer niedrigen Bindungskonstanten an ZNS-Nicotinrezeptoren von hoher Affinität zu binden und ZNS-Nicotinrezeptoren eines Subjekts zu aktivieren und eine Neurotransmitter-Freisetzung hervorzurufen, so dass sie die bekannten pharmakologischen Wirkungen von Nicotin aufweisen. Somit zeigen die Daten, dass die Verbindungen bei der Behandlung von ZNS-Störungen, an denen die cholinergischen Nicotin-Systeme beteiligt sind, verwendet werden können. Ferner zeigen die Daten, dass die Verbindungen keine merklichen Wirkungen an Muskelstellen und Ganglionstellen hervorrufen, was zeigt, dass bei Patienten, denen diese Verbindungen verabreicht werden, keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten.
  • Die vorstehenden Ausführungen dienen zur Erläuterung der Erfindung und sollen nicht als eine Beschränkung anzusehen sein.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00430001
    worin R' Isopropyl oder Phenyl und E' Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl ist.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend die genannte Verbindung in einer Menge, die wirksam ist, um eine Erkrankung des Zentralnervensystems zu behandeln, gekennzeichnet durch eine Abnahme der Nicotinrezeptoraktivität.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend die genannte Verbindung in einer Menge, die wirksam ist, um eine neurodegenerative Erkrankung des Zentralnervensystems zu behandeln.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, enthaltend die genannte Verbindung in einer Menge, die wirksam ist, um eine Erkrankung des Zentralnervensystems zu behandeln, bei der es sich um Parkinsonismus, Parkinson'sche Krankheit, Tourette'sches Syndrom, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Schizophrenie oder senile Demenz des Alzheimer-Typs handelt.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems.
  7. Verwendung nach Anspruch 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels, wobei die Erkrankung des Zentralnervensystems eine neurodegenerative Erkrankung ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, worin es sich bei der Erkrankung des Zentralnervensystems um Parkinsonismus, Parkinson'sche Krankheit, Tourette'sches Syndrom, Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Schizophrenie oder senile Demenz des Alzheimer-Typs handelt.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, wobei die wirksame Menge zum Verhindern oder Behandeln der genannten Erkrankung des Zentralnervensystems mindestens etwa 25 mg/Patient/24 Stunden beträgt und etwa 500 mg/Patient/24 Stunden nicht übersteigt.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, wobei die wirksame Menge zum Verhindern oder Behandeln der Erkrankung des Zentralnervensystems mindestens etwa 10 mg/Patient/24 Stunden beträgt und etwa 400 mg/Patient/24 Stunden nicht übersteigt.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 9 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung des Zentralnervensystems, wobei die verabreichte Menge der Verbindung der Formel I derart gewählt ist, dass der Patient keine Konzentration der Verbindung im Plasma erfährt, die 500 ng/ml übersteigt.
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