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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen
und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem Gehalt
an Verbindungen, die zur Beeinflussung der cholinergischen Nicotin-Rezeptoren
befähigt
sind. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung
einer Vielzahl von Zuständen
und Störungen
und insbesondere von Zuständen
und Störungen,
die mit einer Dysfunktion des zentralen und des automatischen Nervensystems
verbunden sind.
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Nicotin
werden eine Reihe von pharmakologischen Wirkungen zugeschrieben;
vergl. z. B. Pullan et al., N. Engl. J. Med., Bd. 330 (1994), S.
811–815.
Darunter stehen bestimmte Wirkungen im Zusammenhang mit Einflüssen auf
die Neurotransmitter-Freisetzung; es wird beispielsweise verwiesen
auf Sjak-shie et al., Brain Res., Bd. 624 (1993), 5. 295, wo auf
neuroprotektive Wirkungen von Nicotin hingewiesen wird. Es wurde über die
Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen, die nach
Verabreichung von Nicotin erfolgt, hingewiesen; Rowell et al., J.
Neurochem., Bd. 43 (1984), S. 1593; Rapier et al., J. Neurochem.,
Bd. 50 (1988), S. 1123; Sandor et al., Brain Res., Bd. 567 (1991),
S. 313; und Vizi, Br. J. Pharmacol., Bd. 47 (1973), S. 765. Hall
et al., Biochem. Pharmacol., Bd. 21 (1972), S. 1829, berichten über die
Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen bei Verabreichung von
Nicotin. Über
die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen bei Verabreichung von
Nicotin berichten Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd.
296 (1977), S. 91. Über
die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen bei Verabreichung von
Nicotin berichten Toth et al., Neurochem. Res., Bd. 17 (1992), S.
265. Ferner wird darüber
berichtet, dass Nicotin das pharmakologische Verhalten bestimmter
pharmazeutischer Zusammensetzungen, die zur Behandlung von bestimmten
ZNS-Störungen verwendet
werden, verstärkt;
vergl. Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Bd. 46 (1993), S. 303;
Harsing et al., J. Neurochem., Bd. 59 (1993), S. 48 und Hughes,
Proceedings from Intl. Symp. Nic., (1994), S. 40. Ferner wurde auch
auf verschiedene andere günstige
pharmakologische Wirkungen von Nicotin hingewiesen; vergl. Decina
et al., Biol. Psychiatry, Bd. 28 (1990), S. 502; Wagner et al.,
Pharmacopsychiatry, Bd. 21 (1988), S. 301; Pomerleau et al., Addictive
Behaviors, Bd. 9 (1984), S. 265; Onaivi et al., Life Sci., Bd. 54(3)
(1994), S. 193; und Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Bd. 15, S.
36.
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Es
wurde berichtet, dass sich verschiedene Nicotinverbindungen zur
Behandlung einer Vielzahl von Zuständen und Störungen eignen; vergl. z. B.
Williams et al., DN & P,
Bd. 7(4) (1994), S. 205–227;
Arneric et al., CNS Drug Rev., Bd. 1(1) (1995), S. 1–26; Arneric
et al., Exp. Opin, Invest. Drugs, Bd. 5(1) (1996), S. 79–100; Bencherif
et al., JPET, Bd. 279 (1996), S. 1413; Lippiello et al., JPET, Bd.
279 (1996), S. 1422; PCT-WO 94/08992; PCT-WO-96/31475; US-5 583 140 (Bencherif
et al.); US-5 597 919 (Dull et al.); und US-5 604 231 (Smith et
al.). Nicotinverbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung
einer Vielzahl von Störungen
des Zentralnervensystems (ZNS).
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ZNS-Störungen stellen
einen Typ von neurologischen Störungen
dar. ZNS-Störungen
können
durch Arzneistoffe herbeigeführt
worden sein, sie können
genetischen Veranlagungen, Infektionen oder Traumata zuzuschreiben
sein oder sie können
von unbekannter Ätiologie
sein. ZNS-Störungen
umfassen neuropsychiatrische Störungen,
neurologische Krankheiten und mentale Krankheiten, Hierzu gehören ferner
neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und
kognitive, affektive Störungen.
Es gibt verschiedene ZNS-Störungen,
deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion zugeschrieben werden (d.
h. Störungen,
die sich durch einen unangemessenen Grad der Neurotransmitter-Freisetzung, unangemessene
Eigenschaften von Neurotransmitter-Rezeptoren und/oder unangemessene
Wechselwirkungen zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitter-Rezeptoren
ergeben). Verschiedene ZNS-Störungen können einem
cholinergischen Mangelzustand, einem dopaminergischen Mangelzustand,
einem adrenergischen Mangelzustand und/oder einem serotonergischen
Mangelzustand zuzuschreiben sein. Zu ZNS-Störungen, die relativ häufig auftreten,
gehören
präsenile
Demenz (frühes
Einsetzen der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus,
einschließlich
Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie,
Manie, Störungen
mit Aufmerksamkeitsdefiziten, Angstzustände, Dyslexie, Schizophrenie
und Tourette-Syndrom.
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Die
senile Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) ist eine zur Debilität führende neurodegenerative Krankheit,
von denen hauptsächlich ältere Personen
betroffen sind. Sie ist durch einen zunehmenden Verfall des Intellekts
und der Persönlichkeit,
sowie durch Verlust von Gedächtnis,
Wahrnehmung, Argumentationsfähigkeit,
Orientierungsvermögen
und Beurteilungsvermögen
gekennzeichnet. Ein Merkmal dieser Krankheit besteht in einem zu
beobachtenden Verfall der Funktionen von cholinergischen Systemen
und insbesondere in einer starken Verarmung an cholinergischen Neuronen
(d. h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen, von dem angenommen
wird, dass es sich um einen Neurotransmitter handelt, der bei Lern-
und Gedächtnisvorgängen beteiligt
ist); vergl. Jones, et al., Intern. J. Neurosci., Bd. 50 (1990),
S. 147; Perry, Br. Med. Bull., Bd. 42 (1986), S. 63; und Sitaram
et al., Science, Bd. 201 (1978), S. 274. Es wurde beobachtet, dass
Nicotin-Acetylcholin-Rezeptoren, die Nicotin und andere Nicotin-Agonisten
mit hoher Affinität
binden, bei fortschreitender SDAT einer Verarmung unterliegen; vergl.
Giacobini, J. Neurosci. Res., Bd. 27 (1990), S. 548; und Baron,
Neurology, Bd. 36 (1986), S. 1490. Somit wäre es erstrebenswert, therapeutische
Verbindungen bereitzustellen, die entweder direkt Nicotin-Rezeptoren
anstelle von Acetylcholin aktivieren oder eine Minimierung des Verlustes
an diesen Nicotin-Rezeptoren bewirken.
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Es
wurden verschiedene Versuche gemacht, SDAT zu behandeln. Beispielsweise
wurde darauf hingewiesen, dass Nicotin die Fähigkeit besitzt, bei akuter
Verabreichung cholinergische Nicotin-Rezeptoren zu aktivieren und
bei chronischer Verabreichung an Tiere eine Erhöhung der Anzahl an derartigen
Rezeptoren herbeizuführen;
vergl. Rowell, Adv. Behav. Biol., Bd. 31 (1987), S. 191; und Marks,
J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 226 (1983), S. 817. Ferner wurde darauf
hingewiesen, dass Nicotin direkt eine Freisetzung von Acetylcholin
in Hirngewebe hervorrufen kann, um koginitive Funktionen zu verbessern
und die Aufmerksamkeit zu verstärken;
vergl. Rowell et al., J. Neurochem., Bd. 43 (1984), S. 1593; Sherwood,
Human Psychopharm., Bd. 8 (1993), S. 155; Hodges et al., Bio. of
Nic., Hrsg. Lippiello et al., (1991), S. 157; Sahakian et al., Br.
J. Psych., Bd. 154 (1989), S. 797; US-4 965 074 (Leeson) und US-5 242 935
(Lippiello et al.). Weitere Verfahren zur Behandlung von SDAT wurden
vorgeschlagen, z. B. in folgenden Druckschriften: US-5 212 188 (Caldwell
et al.); US-5 227 391 (Caldwell et al.); EP-A-588 917; und PCT-WO-96/30372.
Ein weiterer Behandlungsvorschlag für SDAT besteht in der Verabreichung
von COGNEXR, einer Kapsel mit einem Gehalt
an Tacrinhydrochlorid (Produkt der Fa. Parke-Davis Division of Warner-Lambert Company),
das vorhandene Acetylcholin-Spiegel bei den behandelten Patienten
bewahren soll.
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Bei
der Parkinson-Krankheit (PD) handelt es sich um eine zur Debilität führende neurodegenerative Krankheit,
deren Ätiologie
derzeit unbekannt ist und die durch Tremor und Muskelsteifheit gekennzeichnet
ist. Ein Merkmal der Krankheit besteht offensichtlich in einer Degeneration
von dopaminergischen Neuronen (die Dopamin sezernieren). Es wurde
festgestellt, dass es sich bei einem Symptom der Krankheit um einen
gleichzeitigen Verlust von Nicotin-Rezeptoren handelt, die mit derartigen
dopaminergischen Neuronen verbunden sind und von denen angenommen
wird, dass sie den Vorgang der Dopamin-Sekretion modulieren; vergl.
Rinne et al., Brain Res., Bd. 54 (1991), S. 167; und Clark et al.,
Br. J. Pharm., Bd. 85 (1985), S. 827. Ferner wurde berichtet, dass
Nicotin die Symptome von PD bessern kann; vergl. Smith et al., Rev.
Neurosci., Bd. 3(1) (1992), S. 25.
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Es
wurden bestimmte Versuche zur Behandlung von PD gemacht. Ein Behandlungsvorschlag
für PD besteht
in der Verabreichung von SINEMET CRR, einer
Tablette mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung, die ein Gemisch aus Carbidopa und Levodopa
enthält
(Produkt der Fa. DuPont Merck Pharmaceutical Co.). Ein weiterer
Vorschlag zur Behandlung von PD besteht in der Verabreichung von
ELDEPRYLR, einer Tablette mit einem Gehalt
an Selefilin-hydrochlorid (Produkt der Fa. Somerset Pharmaceuticals,
Inc.). Ein weiterer Vorschlag zur Behandlung von PD besteht in der
Verabreichung von PARLODELR, einer Tablette
mit einem Gehalt an Bromocriptin-mesylat (Produkt der Fa. Sandoz
Pharmaceuticals Corporation). Ein weiteres Verfahren zur Behandlung
von PD und einer Vielzahl von anderen neurodegenerativen Krankheiten
wird im US-Patent 5 210 076 (Berliner et al.) vorgeschlagen.
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Das
Tourette-Syndrom (TS) ist eine autosomale, dominante, neuropsychiatrische
Störung,
die durch verschiedene neurologische und verhaltensmäßige Symptome
gekennzeichnet ist. Zu typischen Symptomen gehören (i) das Einsetzen der Störung in
einem Alter unter 21 Jahren, (ii) vielfache motorische und phonetische Ticks,
wenngleich diese nicht notwendigerweise gleichzeitig auftreten,
(iii) Variationen der klinischen Phänomenologie der Ticks und (iv)
das Auftreten von fast täglichen
Ticks während
eines Zeitraums von mehr als einem Jahr. Zu motorischen Ticks gehören im allgemeinen
Blinzeln, Kopfschütteln,
das Hochziehen der Schultern und Grimassenschneiden. Zu phonetischen
oder vokalen Ticks gehören
Räuspern,
Schnüffeln,
Aufschreien, Zungenschnalzen und Ausstoßen von zusammenhanglosen Wörtern.
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Die
Pathophysiologie von TS ist derzeit unbekannt, es wird jedoch angenommen,
dass die Störung
mit einer Dysfunktion der Neurotransmission verbunden ist; vergl.
Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Bd. 8(2) (1993), S. 176;
und OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE, Hrsg. Weatherall et al., Kapitel
21.218 (1987).
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Es
wurde darauf hingewiesen, dass die pharmakologische Verabreichung
von Nicotin günstig
bei der Unterdrückung
der mit TS verbundenen Symptome ist; vergl. Devor et al., The Lancet,
Bd. 8670 (1989), S. 1046; Jarvik, British J. of Addiction, Bd. 86
(1991), S. 571; McConville et al., Am. J. Psychiatry, Bd. 148(6) (1991),
S. 793; Newhouse et al., Brit. J. Addic., Bd. 86 (1991), S. 521;
McConville et al., Biol. Psychiatry, Bd. 31 (1992), S. 832; und
Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic., (1994), S. 39.
Ferner wurde eine Behandlung von TS unter Verwendung folgender Mittel
vorgeschlagen: HALDOLR, Haloperidol der
Fa. McNeil Pharmaceutical; CATAPRESR, Clonidin
der Fa. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; ORAPR, Pimozid der Fa. Gate Pharmaceuticals;
PROLIXINR, Fluphenazin der Fa. Apothecon
Division of Bristol-Myers Squibb Co.; und KLONOPINR,
Clonazepam der Fa. Hoffmann-LaRoche Inc.
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Bei
Störungen
mit Aufmerksamkeitsdefizit (ADD) handelt es sich um eine Störung, die
hauptsächlich Kinder
betrifft, obgleich ADD auch bei Heranwachsenden und Erwachsenen
auftreten kann; vergl. Vinson, Arch. Fam. Med., Bd. 3(5) (1994),
S. 445; Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Bd. 19(3) (1994), S.
193; Faraone et al., Biol. Psychiatry, Bd. 35(6) (1994), S. 398
und Malone et al., J. Child Neurol., Bd. 9(2) (1994), S. 181. Personen,
die an der Störung
leiden, haben typischerweise Schwierigkeiten bei Konzentrations-,
Hör-, Lern- und
Ausführungsaufgaben.
Sie sind ruhelos, zappelig, impulsiv und zerstreuungsanfällig. Eine
Störung
mit Aufmerksamkeitsdefizit und Hyperaktivität (ADHD) umfasst die Symptome
von ADD mit einem hohen Grad an Aktivität (z. B. Ruhelosigkeit und
Bewegungsdrang). Versuche zur Behandlung von ADD beinhalten die
Verabreichung von DEXEDRINER, eine Kapsel
mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung mit einem Gehalt an Dextroamphetamin-sulfat,
Produkt der Fa. SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALINR, Tablette mit einem Gehalt an Methylphenidat-hydrochlorid,
Produkt der Fa. Ciba Pharmaceutical Company; und CYLERTR,
Tablette mit einem Gehalt an Premolin, Produkt der Fa. Abbott Laboratories.
Ferner wurde berichtet, dass eine Verabreichung von Nicotin an Personen,
die selektive und anhaltende Aufmerksamkeit der Person bessert;
vergl. Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources,
Europsychobiology, Hrsg. Mendlewicz et al., (1993), S. 43–46; und
Levin et al., Psychopharmacology, Bd. 123 (1996), S. 55–63.
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Schizophrenie
ist durch psychotische Symptome, einschließlich Delusionen, katatonisches
Verhalten und starke Halluzinationen gekennzeichnet und führt letztlich
zu einem starken Verfall der psychosozialen Affekte der an dieser
Krankheit leidenden Person. Herkömmlicherweise
wird Schizophrenie mit folgenden Mitteln behandelt: KLONOPINR, Tablette mit einem Gehalt an Clonezepam,
erhältlich
von der Fa. Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINER,
Tablette mit einem Gehalt an Chlorpromazin, Produkt der Fa. SmithKline
Beecham Pharmaceuticals; und CLORAZILR,
Tablette mit einem Gehalt an Clozapin, Produkt der Fa. Sandoz Pharmaceuticals.
Es wird angenommen, dass die Wirkung derartiger Neuroleptika das
Ergebnis einer Wechselwirkung mit den dopaminergischen Wegen des
ZNS darstellt. Ferner wurde darauf hingewiesen, dass Personen, die
an Schizophrenie leiden, möglicherweise
eine dopaminergische Dysfunktion aufweisen; vergl. Lieberman et
al., Schizophr. Bull., Bd. 19 (1993), S. 371; und Glassman, Amer.
J. Psychiatry, Bd. 150 (1993), S. 546. Es wurde die Theorie vertreten,
dass Nicotin eine Neurotransmitter-Dysfunktion in Verbindung mit Schizophrenie
bewirkt (vergl. Merriam et al., Psychiatr. Annals., Bd. 23 (1993),
S. 171; und Adler et al., Biol. Psychiatry, Bd. 32 (1992), S. 607;
vergl . auch Freedman et al., Proc . Natl . Acad. Sci., Bd. 94 (1997),
S. 587–592.
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Es
wäre erstrebenswert, über ein
geeignetes Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von derartigen Störungen zu
verfügen,
indem man einer Person, die für
eine derartige Störung
empfänglich
ist oder daran leidet, eine Nicotinverbindung verabfolgt. Es wäre von großem Nutzen,
bei Personen, die an bestimmten Störungen (z. B. ZNS-Krankheiten)
leiden, für
eine Unterbrechung der Symptome der Störungen zu sorgen, indem man
den Personen eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die
einen Wirkstoff mit den pharmakologischen Wirkungen von Nicotin
enthält
und eine günstige
Wirkung ausübt
(z. B. auf die Funktionsweise des ZNS), die aber keine erheblichen
Nebenwirkungen hervorruft (z. B. Erhöhung der Pulsfrequenz und des Blutdrucks
im Zusammenhang mit einer Einwirkung dieser Verbindungen auf kardiovaskuläre Stellen).
Ferner wäre
es hochgradig erstrebenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitzustellen, die eine Verbindung enthält, die in Wechselwirkung mit
Nicotin-Rezeptoren
tritt, z. B. mit solchen Rezeptoren, die ein Potential zur Beeinflussung
der Funktionsweise des ZNS besitzen, wobei die Verbindung aber nicht
in signifikanter Weise die Rezeptoren beeinflusst, die ein Potential
zur Herbeiführung
von unerwünschten
Nebenwirkungen besitzen (z. B. merkliche kardiovaskuläre Pressoreffekte
und merkliche Aktivitäten
auf Skelettmuskelstellen).
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Zusammenfassende Darstellung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft arylsubstituierte, olefinische Aminverbindungen.
Derartige Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe oder Therapie
von Störungen
des Zentralnervensystems (ZNS).
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Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische
Zusammensetzungen mit einem Gehalt an wirksamen Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen enthalten jeweils eine Verbindung, die dazu befähigt ist,
mit Nicotin-Rezeptorstellen eines Patienten in Wechselwirkung zu
treten und dadurch als therapeutisches Mittel bei der Prophylaxe
oder Therapie von ZNS-Störungen
zu wirken.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Therapie
einer Störung
des Zentralnervensystems.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen eignen sich zur Prophylaxe und Therapie von ZNS-Störungen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten einen therapeutischen
Nutzen für
Personen, die an bestimmten ZNS-Störungen leiden
und klinische Manifestationen derartiger Störungen zeigen, und zwar insofern,
als die Verbindungen in diesen Zusammensetzungen die Fähigkeit
besitzen, (i) eine Nicotin-Pharmakologie zu entfalten und Nicotin-Rezeptorstellen im
ZNS zu beeinflussen (z. B. als pharmakologische Agonisten zur Aktivierung
von Nicotin-Rezeptoren)
und (ii) eine Neurotransmitter-Sekretion hervorzurufen, wodurch
die mit diesen Krankheiten verbundenen Symptome verhindert und unterdrückt werden. Ferner
ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen das Potential
besitzen, (i) die Anzahl an cholinergischen Nicotin-Rezeptoren des
Gehirns des Patienten zu erhöhen,
(ii) neuroprotektive Wirkungen zu entfalten und (iii) keine merklichen
schädlichen
Nebenwirkungen hervorzurufen (z. B. eine erhebliche Zunahme von
Blutdruck und Herzfrequenz und erhebliche Einflüsse auf die Skelettmuskulatur.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen gelten als sicher und wirksam in Bezug auf eine
Prophylaxe und Therapie von ZNS-Störungen.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen Verbindungen der Formel I
worin
R' Isopropyl oder Phenyl
bedeutet; und
E' Wasserstoff
oder C
1-C
5-Alkyl
bedeutet.
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Eine
repräsentative
Verbindung ist (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
bei der R' Phenyl
bedeutet und E' H
bedeutet.
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Eine
weitere repräsentative
Verbindung ist (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
bei der R' Isopropyl
bedeutet und E' H
bedeutet.
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Die
Art und Weise, in der die erfindungsgemäßen arylsubstituierten olefinischen
Aminverbindungen bereitgestellt werden, kann variieren. (E)-meta-Nicotin
kann gemäß den von
Löffler
et al., Chem. Ber., Bd. 42 (1909), S. 3431, und Laforge, J.A.C.S.,
Bd. 50 (1928), S. 2477, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bestimmte
neuartige, 6-substituierte
Verbindungen vom meta-Nicotintyp lassen sich aus den entsprechenden, 6-substituierten
Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Verfahren
von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Bd. 2 (1980),
S. 579, herstellen. Die erforderlichen Vorstufen für derartige
Verbindungen, d. h. 6-substituierte Verbindungen vom Nicotintyp,
lassen sich aus 6-substituierten Nicotinsäureestern unter Anwendung der
allgemeinen Verfahren von Rondahl, Acta Pharm. Suec., Bd. 14 (1977),
S. 113, herstellen. Bestimmte 5-substituierte Verbindungen vom meta-Nicotintyp lassen
sich aus den entsprechenden, 5-substituierten
Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Verfahren
von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, Bd. 2 (1980),
S. 579, herstellen: Verbindungen vom 5-Halogennicotintyp und Verbindungen
vom 5- Aminonicotintyp
lassen sich unter Anwendung der allgemeinen Verfahren von Rondahl, Act.
Pharm. Suec., Bd. 14 (1977), S. 113, herstellen. Verbindungen vom
5-Trifluormethylnicotintyp lassen sich unter Anwendung der Verfahren
und Materialien gemäß Ashimori
et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 38(9) (1990), S. 2446, und Rondahl,
Acta Pharm. Suec., Bd. 14 (1977), S. 113, herstellen. Bestimmte
Verbindungen vom meta-Nicotintyp (z. B. Verbindungen vom 3-(5-Phenylpyridin)-yl-3-alkenamintyp) lassen
sich unter Anwendung der Syntheseverfahren von Miyaura et al., Synth.
Commun., Bd. 11 (1981), S. 513 und Guthikonda et al. (US-5 409 920)
herstellen. Ferner kann die Herstellung bestimmter Verbindungen
vom meta-Nicotintyp unter Anwendung einer durch Palladium katalysierten
Kupplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und eines terminalen
Olefins mit einem Gehalt an einem geschützten Aminsubstituenten, durch
Entfernung der Schutzgruppe unter Bildung eines primären Amins
und gegebenenfalls durch Alkylierung zur Bereitstellung eines sekundären oder
tertiären
Amins erreichen. Insbesondere lassen sich bestimmte Verbindungen
vom meta-Nicotintyp herstellen, indem man eine 3-halogensubstituierte,
5-substituierte
Pyridinverbindung oder eine 5-halogensubstituierte
Pyrimidinverbindung einer durch Palladium katalysierten Kupplungsreaktion
unter Verwendung eines Olefins mit einer geschützten funktionellen Amingruppe
(z. B. einem Olefin, dass durch Umsetzung eines Phthalimidsalzes
mit 3-Halogen-1-propen, 4-Halogen-1-buten, 5-Halogen-1-penten oder
6-Halogen-1-hexen erhalten worden ist) unterwirft; vergl. Frank
et al., J. Org. Chem , Bd. 43 (15) (1978), S. 2947, und Malek et
al., J. Org. Chem., Bd. 47 (1982), S. 5395. Alternativ lassen sich
bestimmte Verbindungen vom meta-Nicotintyp durch Kupplung eines
N-geschützten, modifizierten
Aminosäurerestes,
wie 4-(N-Methyl-N-tert.-butyloxycarbonyl)-aminobuttersäuremethylester,
mit einer Aryllithiumverbindung, die aus einem entsprechenden Arylhalogenid
und Butyllithium erhältlich
ist, herstellen. Das erhaltene N-geschützte Arylketon wird sodann
chemisch zum entsprechenden Alkohol reduziert, in das Alkylhalogenid umgewandelt
und anschließend
dehydrohalogeniert, um die funktionelle Olefingruppe einzuführen. Die
Entfernung der N-Schutzgruppe
liefert die erwünschte
Verbindung vom meta-Nicotintyp.
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Es
gibt eine Reihe unterschiedlicher Verfahren zur Bereitstellung von
Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp. Bei einem Verfahren lassen
sich Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp
aus Nicotin in Form eines Gemisches der E- und Z-Isomeren herstellen. Die Verbindungen
vom (Z)-meta-Nicotintyp lassen sich dann durch Chromatographie unter
Anwendung von Techniken gemäß Sprouse
et al., Abstracts of Papers, Coresta/TCRC Joint Conference, (1972),
S. 32, abtrennen. Gemäß einem
anderen Verfahren lässt
sich (Z)-meta-Nicotin durch kontrollierte Hydrierung der entsprechenden
Acetylenverbindung (z. B. N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butinylamin) herstellen.
Beispielsweise lassen sich bestimmte, 5-substituierte Verbindungen
vom (Z)-meta-Nicotintyp
und bestimmte 6-substituierte Verbindungen vom (Z)-meta-Nicotintyp
aus 5-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden bzw. 6-substituierten
3-Pyridincarboxaldehyden herstellen.
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Repräsentative
erfindungsgemäße Verbindungen,
repräsentative
Ausgangsmaterialien und Verfahren zur Synthese repräsentativer
Verbindungen und geeigneter Salze davon sind in folgenden Druckschriften
aufgeführt:
US-5 597 919 (Dull et al.; US-Patentanmeldung SN-08/631,762; US-Patentanmeldung SN-08/635,165; und PCT-WO-96/31475.
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Die
Verbindung (E)-N-Methyl-4-(3-[5-(ethylthio)-pyridinyl])-3-buten-1-amin wird
aus N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin und 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin
unter Anwendung der Verfahren von W. C. Frank et al., J. Org. Chem.,
Bd. 43(15) (1978), S. 2947, hergestellt, wonach die tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe
entfernt wird. Speziell wird N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin
folgendermaßen
hergestellt: (i) 4-Brom-1-buten wird im Maßstab von 0,035 Mol mit einem
10-fachen Überschuss
von kondensiertem Methylamin in N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel
in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Bildung von N-Methyl-3-buten-1-amin
in einer Ausbeute von 97 % hergestellt; (ii) das auf diese Weise
hergestellte Amin wird im Maßstab
von 0,030 Mol mit 1 Prquivalent Di-tert.-butyldicarbonat in Tetrahydrofuran
umgesetzt, wodurch man in einer Ausbeute von 68 % N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin
erhält. 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin
wird durch Umsetzung von Natriumethanthiolat mit 3,5-Dibrompyridin
in N,N-Dimethylformamid in einer Ausbeute von 86 % gebildet. N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin
und 3-Brom-5-(ethylthio)-pyridin
werden unter Anwendung der Heck-Reaktion im Maßstab von 1,6 mmol in Acetonitril:Triethylamin
(2:1) unter Verwendung eines Katalysators aus 1 Mol-% Palladiumacetat
und 4 Mol-% Tri-o-tolylphosphin umgesetzt. Man erhält N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-(3-[5-(ethylthio)-pyridinyl])-3-buten-1-amin
in einer Ausbeute von 59 %. Die Schutzgruppenentfernung vom Produkt
kann mit 6 N Salzsäure:Tetrahydrofuran
(1:1) erfolgen.
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Zu
weiteren Verbindungen gehören
(E)-N-Methyl-4-[3-(5-acetamidopyridinyl)]-3-buten-1-amin
und (E)-N-Methyl-4-[3-(5-carbamoylpyridinyl)]-3-buten-1-amin.
Diese Verbindungen lassen sich gemäß den Verfahren von C. V. Greco
et al., J. Heterocyclic Chem., Bd. 7(4) (1970), S. 761, herstellen.
Im Einzelnen wird das handelsübliche
Ausgangsmaterial 5-Bromnicotinsäure in 5-Bromnicotinamid
und 3-Amino-5-brompyridin
umgewandelt. Das 3-Amino-5-brompyridin lässt sich mit Essigsäureanhydrid
unter Bildung von 3-Acetamido-5-brompyridin
acylieren. 3-Acetamido-5-brompyridin lässt sich sodann mit N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin
(hergestellt gemäß den vorstehenden
Techniken) unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Heck-Reaktion,
die von W. C. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43(15) (1978), S.
2947, beschrieben wurde, umsetzen. Die Umsetzung ergibt (E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-[3-(5-acetamidopyridinyl)]-3-buten-1-amin.
Die Heck-Reaktion von 5- Bromnicotinsäure mit
N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-3-buten-1-amin ergibt (E)-N-Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-[3-(5-carbamoylpyridinyl)]-3-buten-1-amin.
Durch Behandlung beider Produkte mit wässriger Säure erreicht man die Entfernung
der tert.-Butoxycarbonylgruppen von diesen Verbindungen, wodurch
man die 5-acetamidosubstituierte bzw. 5-carbamoylsubstituierte meta-Nicotinverbindung
erhält.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe einer ZNS-Störung bei
einem Subjekt, das für
eine derartige Störung empfindlich
ist, und zur Erzielung einer Therapie bei einem Subjekt, das an
einer ZNS-Störung
leidet. Das Arzneimittel kann einem Patienten in einer Menge verabreicht
werden, die ein bestimmtes Ausmaß einer Prophylaxe bezüglich der
Progression der ZNS-Störung
(d. h. Bereitstellung einer Schutzwirkung), eine Besserung der Symptome
der ZNS-Störung
und eine Besserung des Wiederauftretens der ZNS-Störung ergibt.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die
Verbindungen sind normalerweise nicht optisch aktiv. Jedoch können bestimmte
Verbindungen Substituentengruppen aufweisen, deren Charakter so
beschaffen ist, dass diese Verbindungen optisch aktiv sind. Optisch
aktive Verbindungen lassen sich in Form von razemischen Gemischen
oder in Form von Enantiomeren einsetzen. Diese Verbindungen können in
Form einer freien Base oder in Salzform (z. B. als pharmazeutisch
verträgliche
Salze) verwendet werden. Zu Beispielen für geeignete, pharmazeutisch
verträgliche
Salze gehören
Salze mit anorganischen Säuren,
wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate,
Salze mit organischen Säuren,
wie Acetate, Propionate, Succinate, Lactate, Glykolate, Malate,
Tartrate, Citrate, Maleate, Fumarate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate
und Ascorbate, Salze mit Aminosäuren,
wie Aspartate und Glutamate, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und
Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze,
Ammoniumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Trimethylaminsalze,
Triethylaminsalze, Pyridinsalze, Picolinsalze, Dicyclohexylaminsalze
und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze,
und Salze mit basischen Aminosäuren,
wie Lysinsalze und Argininsalze. Diese Salze können in einigen Fällen als
Hydrate oder Ethanolsolvate vorliegen.
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Zu
ZNS-Störungen,
die behandelt werden können,
gehören
präsenile
Demenz (frühes
Einsetzen der Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ),
Parkinsonismus, einschließlich
Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, späte Dyskinesie, Hyperkinesie,
Manien, Aufmerksamkeitsdefizit-Störungen,
Angstzustände,
Dyslexie, Schizophrenie und Tourette-Syndrom.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann verschiedene andere Bestandteile,
wie Additive oder Hilfsstoffe, umfassen. Zu Beispielen für pharmazeutisch
verträgliche
Bestandteile oder Hilfsstoffe, die unter entsprechenden Umständen verwendet
werden, gehören
Antioxidantien, Mittel zum Abfangen von freien Radikalen, Peptide,
Wachstumsfaktoren, Antibiotika, bakteriostatische Mittel, Immunosuppressiva,
Antikoagulantien, Pufferungsmittel, entzündungshemmende Mittel, Antipyretika,
Bindemittel zur Erzielung einer zeitverzögerten Freisetzung, Anästhetika,
Steroide und Corticosteroide. Derartige Bestandteile können einen
zusätzlichen
therapeutischen Nutzen bewirken, die therapeutische Wirkung der
pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder etwaige Nebenwirkungen
verhindern, die sich als Folge einer Verabreichung der pharmazeutischen
Zusammensetzung ergeben können.
Unter bestimmten Umständen
kann eine erfindungsgemäße Verbindung
als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen
mit anderen Verbindungen, die zur Prophylaxe oder Therapie einer
speziellen ZNS-Störung
vorgesehen sind, verwendet werden.
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Die
Art und Weise, in der die Arzneimittel verabreicht werden, kann
variieren. Die Verbindungen können beispielsweise
folgendermaßen
verabreicht werden: durch Inhalation (z. B. in Form eines Aerosols
entweder nasal oder unter Verwendung von Abgabevorrichtungen des
im US-Patent 4 922 901 (Brooks et al.) beschriebenen Typs; topisch
(z. B. in Form einer Lotion); oral (z. B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel,
z. B. einer wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit,
oder in einem festen Träger);
intravenös
(z. B. in einer Dextrose- oder Kochsalzlösung); durch Infusion oder
Injektion (z. B. als Suspension oder als Emulsion in einer pharmazeutisch
verträglichen
Flüssigkeit
oder einem Gemisch von Flüssigkeiten);
oder transdermal (z. B. unter Verwendung eines transdermalen Pflasters).
Obgleich es möglich
ist, die Verbindungen in Form des reinen Wirkstoffes zu verabreichen,
ist es bevorzugt, die einzelnen Verbindungen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung
oder Zubereitung für
eine wirksame Verabfolgung darzureichen. Beispiele für Verfahren zur
Verabreichung derartiger Verbindungen sind dem Fachmann geläufig. Beispielsweise
können
die Verbindungen in Form einer Tablette, einer Hartgelatinekapsel
oder als Kapsel mit zeitverzögerter
Freisetzung verabreicht werden. Ferner lassen sich die Verbindungen
beispielsweise transdermal unter Anwendung von Pflastertechniken,
die von der Ciba-Geigy Corporation und der Alza Corporation bereitgestellt
werden, verabreichen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen kann intermittierend oder mit einer allmählichen,
kontinuierlichen, konstanten oder gesteuerten Geschwindigkeit an
einen Warmblüter,
z. B. an einen Menschen, erfolgen. Ferner können die Tageszeit und die
Anzahl der täglichen
Verabreichungen für
die pharmazeutische Zubereitung variieren. Die Verabreichung erfolgt
vorzugsweise so, dass die Wirkstoffe der pharmazeutischen Zubereitung
mit den Rezeptorstellen im Körper
des Subjekts, die die Funktionsweise des ZNS beeinflussen, in Wechselwirkung
treten.
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Bei
der Dosis der Verbindung handelt es sich um die Menge, die ein Auftreten
der Symptome des zu verhindernden Zustands verhindert oder die eine
Behandlung einiger Symptome des Zustands, an dem der Patient leidet,
gewährleistet.
Unter "wirksamer
Menge", "therapeutischer Menge" oder "wirksamer Dosis" ist eine Menge zu
verstehen, die ausreicht, die angestrebten pharmakologischen oder
therapeutischen Wirkungen herbeizuführen, so dass sich eine wirksame
Prophylaxe oder Therapie der ZNS-Störung ergibt. Somit handelt
es sich bei einer wirksamen Menge der Verbindung um eine Menge,
die ausreicht, die Blut-Hirn-Schranke des Subjekts zu überwinden,
eine Bindung mit entsprechenden Rezeptorstellen im Gehirn des Subjekts
einzugehen und neuropharmakologische Wirkungen hervorzurufen (z.
B. eine Neurotransmitter-Sekretion hervorzurufen, so dass sich eine
wirksame Prophylaxe oder Therapie der Störung ergibt). Eine Prophylaxe
der Störung
macht sich durch eine Verlängerung
oder Verzögerung
des Einsetzens der Symptome des Zustands bemerkbar. Eine Therapie
des Zustands macht sich durch eine Verringerung der Symptome, die
mit der Störung verbunden
sind, oder durch eine Besserung des Wiederauftretens der Symptome
der Störung
bemerkbar.
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Die
wirksame Dosis kann in Abhängigkeit
von Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, der Schwere der Symptome
beim Patienten und der Art und Weise, in der die pharmazeutische
Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Bei humanen Patienten
erfordert die wirksame Dosis von typischen Verbindungen im allgemeinen
die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa
1, häufig
mindestens von etwa 10 und besonders häufig von mindestens etwa 25
mg/24 Stunden/Patient. Bei humanen Patienten erfordert die wirksame
Dosis von typischen Verbindungen die Verabreichung der Verbindung
in einer Menge von im allgemeinen nicht mehr als etwa 500, häufiger von
nicht mehr als etwa 400 und besonders häufig von nicht mehr als etwa
300 mg/24 Stunden/Patient. Ferner ist die Verabreichung der wirksamen
Dosis so beschaffen, dass die Konzentration der Verbindung im Plasma
des Patienten normalerweise eine Menge von 500 ng/ml und häufig von
100 ng/ml nicht übersteigt.
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Die
erfindungsgemäß geeigneten
Verbindungen besitzen die Fähigkeit,
die Blut-Hirn-Schranke des Patienten zu überwinden. Somit besitzen die
Verbindungen die Fähigkeit,
in das Zentralnervensystem des Patienten einzutreten. Die log P-Werte von typischen
Verbindungen, die sich zur Ausführung
der vorliegenden Erfindung eignen, sind im allgemeinen größer als –0,5, häufig größer als
etwa 0 und besonders häufig
größer als
etwa 0,5. Die log P-Werte derartiger typischer Verbindungen betragen
im allgemeinen weniger als etwa 3,5, häufig weniger als etwa 3,0 und
besonders häufig
weniger als etwa 2,5. Log P-Werte stellen ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung dar,
eine Diffusionsbarriere, z. B. eine biologische Membran, zu überwinden;
vergl. Hansch, et al., J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 1.
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Die
erfindungsgemäß geeigneten
Verbindungen besitzen die Fähigkeit,
in Wechselwirkung mit bestimmten cholinergischen Nicotin-Rezeptoren
im Gehirn des Patienten zu treten. Somit besitzen diese Verbindungen
die Fähigkeit,
die pharmakologischen Wirkungen von Nicotin zu entfalten und insbesondere
als Nicotin-Agonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten
typischer erfindungsgemäßer Verbindungen
sind im allgemeinen größer als
etwa 1 nM, häufig
größer als
etwa 5 nM und besonders häufig
größer als
etwa 10 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten derartiger typischer
Verbindungen sind im allgemeinen kleiner als etwa 1000 nM, häufig kleiner
als etwa 500 nM, besonders häufig
kleiner als etwa 200 nM und insbesondere kleiner als 100 nM. Die
Rezeptorbindungskonstanten stellen ein Maß für die Fähigkeit der Verbindung dar,
eine Bindung mit entsprechenden Rezeptorstellen bestimmter Zellen
des Patienten einzugehen; vergl. Cheng, et al., Biochem. Pharmacol.,
Bd. 22 (1973), S. 3099.
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Die
erfindungsgemäß geeigneten
Verbindungen entfalten die pharmakologischen Wirkungen von Nicotin,
indem sie in wirksamer Weise die Neurotransmitter-Sekretion aus
Nervenendenpräparaten
(d. h. Synaptosomen) anregen. Somit besitzen diese Verbindungen
die Fähigkeit,
entsprechende Neuronen dazu zu veranlassen, Acetylcholin, Dopamin
und andere Neurotransmitter freizusetzen oder zu sezernieren. Im
allgemeinen ergeben die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung
geeigneten Verbindungen eine Sekretion von Dopamin in Mengen von
mindestens etwa 10 %, häufig
von mindestens etwa 25 %, besonders häufig von mindestens etwa 50
% und insbesondere von mehr als 75 % der Menge, die durch eine gleiche
Molmenge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen wird. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen
können
eine Sekretion von Dopamin in einer Menge ergeben, die die Menge übersteigt,
die von einer gleichen Molmenge an (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen
wird.
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Den
erfindungsgemäßen Verbindungen
fehlt bei Verwendung in wirksamen Mengen die Fähigkeit, die Aktivierung von
Nicotin-Rezeptoren
von menschlichen Muskeln in einem erheblichen Ausmaß hervorzurufen. Diesbezüglich zeigen
die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine geringe Fähigkeit,
einen isotopen Rubidium-Ionenfluss durch Nicotin-Rezeptoren in aus
Muskelpräparaten
erhaltenen Zellpräparaten
hervorzurufen. Somit zeigen derartige Verbindungen Rezeptoraktivierungskonstanten
oder EC50-Werte (d. h. die ein Maß für die Konzentration
der Verbindung angeben, die zur Aktivierung der Hälfte der
einschlägigen
Rezeptorstellen des Skelettmuskels eines Patienten erforderlich
ist), die relativ hoch sind. Im allgemeinen aktivieren typische Verbindungen,
die sich zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung eignen, den isotopen Rubidium-Ionenfluss
um weniger als 20 %, häufiger
um weniger als 15 % und besonders häufig um weniger als 10 %, bezogen auf
den Ionenfluss, der durch eine äquimolare
Menge an (S)-(-)-Nicotin
hervorgerufen wird.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind bei Verwendung in wirksamen Mengen gegenüber bestimmten einschlägigen Nicotin-Rezeptoren selektiv,
bewirken aber keine signifikante Aktivierung von Rezeptoren, die
in Verbindung mit unerwünschten
Nebenwirkungen stehen. Darunter ist zu verstehen, dass eine bestimmte
Dosis einer Verbindung, die eine Prophylaxe und/oder Therapie einer
ZNS-Störung
ergibt, im wesentlichen in Bezug auf eine Aktivierung bestimmter
Nicotin-Rezeptoren vom Gangliontyp unwirksam ist. Diese Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
gegen Rezeptoren, die für
kardiovaskuläre
Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch die mangelnde Fähigkeit
dieser Verbindungen zur Aktivierung der Nicotin-Funktion von adrenalem
Chromaffin-Gewebe bewiesen. Dabei besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine geringe Fähigkeit,
den isotopen Rubidium-Ionenfluss durch Nicotin-Rezeptoren in aus
der Nebennierendrüse abgeleiteten
Zellpräparaten
hervorzurufen. Im allgemeinen aktivieren erfindungsgemäß geeignete
Verbindungen den isotopen Rubidium-Ionenfluss um weniger als 25
%, häufig
um weniger als 15 %, besonders häufig um
weniger als 10 % und sogar im wesentlichen um 0 des Ionenflusses,
der durch eine äquimolare
Menge an (S)-(-)-Nicotin
hervorgerufen wird.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
bewirken bei Verwendung in wirksamen Mengen in gewissem Umfang eine
Prophylaxe von ZNS-Störungen,
eine Besserung der Symptome bei derartigen Störungen und in gewissem Umfang
eine Besserung des Wiederauftretens derartiger Störungen.
Jedoch reichen derartige wirksame Mengen dieser Verbindungen nicht
aus, merkliche Nebenwirkungen hervorzurufen, die sich durch verstärkte Einflüsse auf
das kardiovaskuläre
System und durch Einflüsse
auf den Skelettmuskel zeigen. Somit wird durch Verabreichung der
erfindungsgemäßen Verbindungen
für ein
therapeutisches Fenster gesorgt, bei dem eine Behandlung von ZNS-Störungen erreicht
wird und Nebenwirkungen vermieden werden. Somit reicht eine wirksame
Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung
dazu aus, die gewünschten
Wirkungen auf das ZNS zu erreichen, reicht jedoch nicht aus (d.
h. liegt nicht in einer ausreichend hohen Konzentration vor), um unerwünschte Nebenwirkungen
hervorzurufen. Vorzugsweise erfolgt eine wirksame Verabreichung
einer erfindungsgemäßen Verbindung,
die zu einer Behandlung einer ZNS-Störung führt, in einer Menge von weniger
als 1/5, häufig
weniger als 1/10 und besonders häufig
weniger als 1/15 der Menge, die Nebenwirkungen in einem signifikanten
Ausmaß hervorruft.
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Die
folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sind
nicht als eine Beschränkung anzusehen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche
Teil- und Prozentangaben in den Beispielen auf das Gewicht.
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Beispiel 1 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 1 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
das gemäß dem nachstehend
angegebenen Verfahren hergestellt wurde.
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3-Brom-5-benzyloxypyridin:
Unter einer Stickstoff-atmosphäre
wurden kleine Natriumstücke
(1,48 g, 64,4 mmol) zu Benzylalkohol (17,11 g, 158,0 mmol) gegeben.
Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt
und auf 70 °C
erwärmt.
Zu dem gerührten,
viskosen Gemisch wurden 3,5-Dibrompyridin (5,00 g, 21,1 mmol), Kupferpulver
(255 mg, 4,0 mmol) und Benzylalkohol (15 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde weitere 48 Stunden auf 100 °C
erwärmt.
Sodann ließ man
das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen, verdünnte es mit Wasser (50 ml)
und extrahierte es mit Diethylether (5 × 50 ml). Die vereinigten Etherextrakte
wurden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Durch Vakuumdestillation
wurde überschüssiger Benzylalkohol
entfernt; Kp. 68–72 °C, 2,6 mmHg.
Durch weitere Vakuumdestillation erhielt man 3,17 g (38,0 %) 3-Brom-5-benzyloxypyridin
in Form eines weißen,
kristallinen Feststoffes vom F. 64–66 °C.
1H-NMR
(CDCl3, 300 MHz): δ 8,28 (2H, m), 7,42–7,34 (6H,
m), 5,08 (2H, s).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 155,20, 143,21, 136,71, 135,44,
128,79, 128,55, 127,55, 126,97, 124,37, 70,65.
HRMS: ber. für C12H10BrNO (M+): m/z 262,994575;
gef.: 262,995321.
-
(E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (151 mg, 2,1 mmol), 3-Brom-5-benzyloxypyridin
(528 mg, 2,0 mmol), Palladium(II)-acetat (5 mg, 0,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin (25
mg, 0,08 mmol), Triethylamin (0,5 ml) und Acetonitril (1,0 ml) 20
Stunden gerührt
und unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 10 ml)
extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Man erhielt ein dunkelgelbes Öl (527 mg).
Nach Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat
erhielt man 387 mg (75, 8 %) (E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol
in Form eines farblosen kautschukartigen Produkts.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,21
(1H, d, J = 2,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,41–7,33 (5H,
m), 7,25 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,0,
7,0 Hz), 5,09 (2H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,44 (2H, dq, J
= 6,2, 1,0 Hz) , 1, 67 (1H, br s).
-
(E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine kalte (0 °C),
gerührte
Lösung
von (E)-4-[3-(5-Benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (368 mg, 1,44 mmol), Dichlormethan
(1,5 ml) und Pyridin (1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (302
mg, 1,58 mmol) behandelt. Nach Erwärmen auf Umgebungstemperatur
wurde das Gemisch 16 Stunden gerührt.
Sodann wurde die Lösung
unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde zusätzlich unter
Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran
(3 ml) gelöst
und mit 40%igem wässrigem
Methylamin (3 ml) versetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt
und sodann durch Rotationsverdampfung zu einem dunklen kautschukartigen Produkt
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 1 M NaOH-Lösung
(10 ml) und Chloroform (10 ml) ausgeschüttelt. Die Chloroformphase
wurde abgetrennt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Öl (445 mg) eingeengt.
Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in
Methanol gereinigt. Man erhielt 162 mg (41,9 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-benzyloxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin
in Form eines hellgelben Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,20
(1H, d, J = 2,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43–7,33 (5H,
m), 7,22 (1H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,24 (1H, dt, J = 15,9,
6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,46–2,39 (2H,
m), 2,44 (3H, s) , 1,76 (1H, br s).
13C-NMR
(CDCl3, 75 MHz): δ 154,92, 140,88, 136,73, 136,17,
133,70, 131,03, 128,71, 128,29, 127,91, 127,53, 117,93, 70,32, 51,03,
36,29, 33,47.
HRMS: ber. für
C17H20N2O
(M+): m/z 268,157563;
gef.: 268,157420.
-
Beispiel 2 (nicht Gegenstand
der Erfinduag)
-
Bei
der Probe Nr. 2 handelt es sich um (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat,
das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
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N-3-Buten-1-phthalimid
wurde gemäß dem Verfahren
von W. C. Frank et al., J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2947, hergestellt.
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(E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus N-3-Buten-1-phthalimid (8,74 g, 43,5 mmol), 3,5-Dibrompyridin
(10,00 g, 42,2 mmol), Palladium(II)-acetat (190 mg, 0,84 mmol),
Tri-o-tolylphosphin
(514 mg, 1,69 mmol) und Triethylamin (8,55 g, 84,4 mmol) 48 Stunden
bei 100–107 °C (Ölbadtemperatur) gerührt. Nach
Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde der braune Rückstand abfiltriert, mit Wasser
(200 ml) gewaschen und in heißem
N,N-Dimethylformamid (45 ml) gelöst.
Die erhaltene Lösung
wurde durch CeliteR-Filtrierhilfe filtriert.
Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser (50 ml) versetzt. Das Gemisch
wurde 18 Stunden auf 5 °C
gekühlt.
Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser und
anschließend
mit kaltem 2-Propanol (10 ml) gewaschen und bei 50 °C unter Vakuum
getrocknet. Man erhielt ein gelbstichigbraunes, halbfestes Produkt
(13,69 g). Dieses Produkt wurde 2-mal aus Toluol (40 ml) umkristallisiert,
filtriert, mit kaltem Toluol (5 ml) und kaltem 2-Propanol (5 ml)
gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet. Man erhielt 2,11
g (14,0 %) (E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid in
Form eines hell beigefarbenen Pulvers vom F. 145–148 °C.
1H-NMR
(CDCl3): δ 8,46
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7, 82 (2H, m), 7,
74 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,69 (2H, m), 6,33 (2H, d, J = 15,9 Hz),
6,25 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,62
(2H, m).
-
(E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine Lösung
von (E)-N-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-phthalimid
(2,16 g, 6,1 mmol), Hydrazinhydrat (0,91 g, 18,2 mmol), Methanol
(40 ml) und Chloroform (80 ml) 5 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Die Umsetzung wurde dünnschichtchromatographisch
an Kieselgel (Chloroform/Methanol (99:1, Vol./Vol.)) verfolgt. Sodann
wurde das Reaktionsgemisch mit weiterem Hydrazinhydrat (0,45 g,
9,1 mmol) versetzt und insgesamt 45 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt.
Das dickflüssige
Gemisch wurde in 1 M NaOH-Lösung
(750 ml) gegossen, 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und
mit Chloroform (3 × 100,
2 × 200
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Durch weiteres Trocknen
unter Vakuum bei Umgebungstemperatur erhielt man ein goldfarbenes Öl (1,11
g). Nach Reinigung durch Vakuumdestillation erhielt man 0,57 g eines
hellgelben Öls
vom Kp. 109 °C
bei 0,05 mmHg. Nach weiterer Reinigung durch Vakuumdestillation
erhielt man 180 mg (13,1 %) (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin
in Form eines hellgelben Öls
vom Kp. 108–115 °C bei 0,03
mmHg.
1H-NMR (CD3OD): δ 8, 49 (1H,
d, J = 1, 8 Hz), 8, 45 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,09 (1H, t, J = 2,1
Hz), 6,48 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (2H, m).
EI-MS:
m/z (relative Intensität)
227 (M+, 0,1 %).
-
(E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat:
(E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin (173
mg, 0,76 mmol) in einem geringen Volumen an 2-Propanol wurde zu
einer warmen Lösung
von Fumarsäure
(95,6 mg, 0,82 mmol) in 2-Propanol gegeben. Das weiße Gemisch
wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt. Der Feststoff wurde
aus 2-Propanol umkristallisiert. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei
5 °C gehalten.
Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem 2-Propanol
und kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 50 °C getrocknet.
Man erhielt ein hell beigefarbenes Pulver. Eine zweite Umkristallisation aus
2-Propanol ergab
103 mg (Ausbeute 47, 4 %) (E)-4-[3-(5-Brompyridin)-yl]-3-buten-1-amin-hämifumarat
in Form eines cremefarbenen Pulvers vom F. 175–176,5 °C.
1H-NMR
(D2O, 300 MHz): δ 8,51 (1H, s), 8,47 (1H, s),
8,12 (1H, s), 6,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,51 (1H, s), 6,39 (1H,
dt, J = 16,0, 7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (2H, q, J
= 7,0 Hz) .
13C-NMR (D2O,
75 MHz): δ 174,62,
148,36, 145,32, 136,50, 135,32, 134,73, 129,24, 128,42, 120,64,
38,67, 30,30.
Analyse ber. für C9H11BrN2·0,5 C4H4O4:
C, 46,33; H, 4,59; Br, 28,03; N, 9,83;
gef.: C, 46,20; H, 4,71;
Br, 27,92; N, 9,75.
-
Beispiel 3
-
Bei
der Probe Nr. 3 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
das nach dem folgenden Verfahren hergestellt wurde.
-
3-Brom-5-pheaoxypyridin:
Natriumphenoxid-trihydrat (7,50 g, 44,1 mmol) wurde 18 Stunden bei
65 °C und
0,6 mmHg getrocknet. Man erhielt 5,08 g Natriumphenoxid. Unter einer
Stickstoffatmosphäre
wurden 3,5-Dibrompyridin (4,00 g, 16,9 mmol) und wasserfreies N,N-Dimethylformamid
(40 ml) zum Natriumphenoxid (5,08 g, 43,8 mmol) gegeben. Das erhaltene
Gemisch wurde 44 Stunden bei 110 °C
gerührt.
Nach Abkühlen auf
Umgebungstemperatur wurde Wasser (75 ml) zugegeben. Der pH-Wert
wurde unter Verwendung von 30%iger NaOH-Lösung auf 13,0 eingestellt.
Sodann wurde die Lösung
mit Diethylether (4 × 60
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter
NaCl-Lösung
(50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem braunen Öl
(4,0 g) eingeengt. Das Öl
wurde unter Vakuum destilliert, wobei ein Vorlauf (317 mg) vom Kp.
48–65 °C bei 0,05
mmHg gewonnen wurde. Durch weitere Destillation erhielt man 3,35
g (79,8 %) 3-Brom-5-phenoxypyridin in Form eines blassgelben Öls vom Kp.
75–112 °C bei 0,05
mmHg (Lit.: Kp. 110–115 °C bei 1,7
mmHg; vergl. K. Fujikawa et al., Agr. Biol. Chem., Bd. 34 (1970), S.
68).
1H-NMR (CDCl3,
300 MHz): δ 8,39
(1H, d, J = 1,7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,42–7,35 (3H,
m), 7,22–7,17 (1H,
m), 7,05–7,01
(2H, m).
-
(E)-4-[3-(5-Phenoxypyridin)-yl]-3-butea-1-ol:
-
Unter
einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 3-Brom-5-phenoxypyridin
(1,80 g, 7,23 mmol), Palladium(II)-acetat (15 mg, 0,067 mmol), Tri-o-tolylphosphin
(80,9 mg, 0,266 mmol), 3-Buten-1-ol (494 mg, 6,85 mmol), Triethylamin
(2,5 ml) und Acetonitril (5 ml) gerührt und 22 Stunden unter Rückfluss
erwärmt. Die
Umsetzung wurde durch Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel unter Elution mit Chloroform/Methanol (98:2, Vol./Vol.) überwacht.
Weiteres Palladium(II)-acetat (7,5 mg) und Tri-o-tolylphosphin (44
mg) wurden zum Reaktionsgemisch gegeben, das weitere 2 Stunden gerührt und
unter Rückfluss
erwärmt
wurde. Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und
mit Dichlormethan (3 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser
(25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem dunkelgelben Öl (1,85
g) eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt und mit Chloroform/Methanol (94:6, Vol./Vol.) eluiert.
Ausgewählte
Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Nach Reinigung durch
Vakuumdestillation erhielt man 0,468 g (E)-4-[3-(5-Phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol
in Form eines viskosen, gelben Öls
vom Kp. 155–175 °C bei 0,15 mmHg.
Durch weitere Destillation erhielt man zusätzliche 1,270 g Produkt in
Form eines viskosen, gelben Öls vom
Kp. 165–175 °C bei 0,15
mmHg. Gesamtausbeute 1,738 g (100 %).
1H-NMR
(CD2Cl2, 300 MHz): δ 8,31 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41–7,34 (2H, m), 7,29 (1H, t,
J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, m), 7,04 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 16,0 Hz),
6,27 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,46
(2H, m), 1,58 (1H, br s).
-
(E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
-
Unter
einer Stickstoffatmosphäre
wurde Methansulfonylchlorid (0,66 g, 5,8 mmol) tropfenweise unter Rühren zu
einer eiskalten Lösung
von (E)-4-[3-5-(Phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (1, 27 g, 5, 3 mmol) , Triethylamin
(1, 07 g, 10, 5 mmol) und Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Das Gemisch
wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das dunkelbraune Gemisch
wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt
und mit Chloroform (3 × 50
ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und eingeengt. Man erhielt ein goldfarbenes Öl (0,873 g).
-
Wässriges
Methylamin (20 ml, 40%ige Lösung)
wurde zu dem Öl
gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann
wurde die Lösung
mit 30%iger NaOH-Lösung
auf einen alkalischen pH-Wert von 11–12 gebracht und mit Diethylether
(4 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und zu einem gelben Sirup eingeengt. Zur Reinigung des Produkts wurde
der Rückstand
mit Wasser (50 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit einer 30%igen
HCl-Lösung
auf ~8,0 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan
(50 ml) extrahiert. Die wässrige
Phase wurde abgetrennt. Nach Einstellen des pH-Werts mit 30%iger NaOH-Lösung auf
12,5 wurde die alkalische Lösung
mit tert.-Butylmethylether (3 × 25
ml) extrahiert. Eine dünnschichtchromatographische
Analyse an Kieselgel unter Elution mit Methanol/Ammoniumhydroxid
(10:1, Vol./Vol.) ergab, dass die verbrauchte Dichlormethanphase
einen gewissen Anteil an Produkt enthielt. Daher wurde der Dichloromethanextrakt
mit Wasser (25 ml) versetzt und auf den pH-Wert 8,0 eingestellt.
Die wässrige
Phase wurde abgetrennt. Nach Einstellen des pH-Werts mit 30%iger
NaOH-Lösung
auf 12,5 wurde die Lösung
mit tert.-Butylmethylether (2 × 25
ml) extrahiert. Sämtliche tert.-Butylmethyletherphasen
wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Man erhielt
106,5 mg (8,0 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin in
Form eines dunkel-goldfarbenen Öls.
1H-NMR (CD2Cl2, 300 MHz): δ 8,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18
(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,38 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,16
(1H, m), 7,06–7,02
(2H, m), 6,41 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,27 (1H, dt, J = 16,0, 6,7
Hz), 2,69 (1H, t, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,42–2,35 (2H,
m), 1,60 (1H, br s).
13C-NMR (CD2Cl2, 75 MHz): δ 156,96,
154,27, 143,19, 140,14, 134,59, 131,77, 130,39, 127,86, 124,36, 122,09,
119,30, 51,03, 35,85, 33,20.
HRMS: ber. für C16H18N2O (M+):
m/z 254,141913;
gef.: 254,142750.
-
Beispiel 4
-
Bei
der Probe Nr. 4 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin, das
nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
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3-Brom-5-isopropoxypyridin:
Unter einer Stickstoff-atmosphäre
wurde bei 0 °C
2-Propanol (30 ml) zu Kalium (2,4 g, 61,4 mmol) gegeben. Das Gemisch
wurde 30 Minuten bei 0 °C
gerührt.
Die erhaltene Lösung wurde
mit 3,5-Dibrompyridin (4,74 g, 20, 0 mmol) und Kupferpulver (250
mg, 3,9 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 70 Stunden unter einer
Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch unter Hochvakuum zu einem
Feststoff eingeengt, der mit Wasser (200 ml) verdünnt und
mit Diethylether (3 × 150
ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Öl (3,71
g) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit 10 20 (Vol./Vol.) Diethylether in Benzol erhielt
man 1,38 g (31,9 %) 3-Brom-5-isopropoxypyridin in Form eines flüchtigen,
farblosen Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,23
(1H, s), 8,19 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 2,1 Hz), 4,54 (1H, Septett,
J = 6,0 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,0 Hz).
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(E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (296 mg, 4,1 mmol), 3-Brorn-5-isopropoxypyridin
(864 mg, 4,0 mmol), Palladium(II)-acetat (9,0 mg, 0,04 mmol), Tri-o-tolylphosphin (50,0
mg, 0,16 mmol), Triethylamin (1,0 ml) und Acetonitril (2,0 ml) 27 Stunden
gerührt
und unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (20 ml) verdünnt und
mit Dichlormethan (2 × 20
ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem orangefarbenen Öl (843 mg)
eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit 0→4
% (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat erhielt man 498 mg (60,1 %)
(E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol
in Form eines dickflüssigen,
hellgelben Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,13
(1H, d, J = 1,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2, 6 Hz) , 7, 14 (1H, t, J
= 2, 3 Hz) , 6, 43 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,26 (1H, dt, J = 15,9,
7,0 Hz), 4,57 (1H, Septett, J = 6,0 Hz), 3,76 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,49
(2H, dq, J = 6,1, 1,2 Hz), 1,66 (1H, br s), 1,33 (6H, d, J = 5,9
Hz).
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(E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine kalte (0 °C),
gerührte
Lösung
von (E)-4-[3-(5-Isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-ol (466 mg, 2,25 mmol), wasserfreiem
Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (2 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid
(540 mg, 2,83 mmol) behandelt. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur
erwärmen.
Nach 16-stündigem
Rühren wurde
die Lösung
unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum
weiter getrocknet. Sodann wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid
(5 ml) gelöst
und mit einer 2N-Lösung
von Methylamin in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 24-stündigem Rühren bei
Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde
die Lösung
mit Wasser (25 ml) verdünnt
und mit Diethylether (2 × 30
ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser
(10 ml) und gesättigter
NaCl-Lösung
(20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem Rückstand
(470 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in absolutem Ethanol
erhielt man 153 mg (30,9 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-isopropoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin in
Form eines rotstichig-bernsteinfarbenen Öls.
1H-NMR
(CDCl3, 300 MHz): δ 8,13 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,10
(1H, d, J = 2,7 Hz), 7,13 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,40 (1H, d, J =
16,0 Hz), 6,23 (1H, dt, J = 15,9, 6,9 Hz), 4,57 (1H, Septett, J
= 6,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,46–2,40 (2H, m), 2, 45 (3H, s),
2,19 (1H, br s), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz).
13C-NMR
(CDCl3, 75 MHz): δ 154,09, 140,41, 137,77, 133,67,
130,56, 128,17, 119,05, 70,62, 50,90, 36,06, 33,26, 21,94.
HRMS:
ber. für
C13H20N2O
(M+): m/z 220, 157563.
gef.: 220,157686.
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Beispiel 5 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 5 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
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3-Brom-5-methoxymethylpyridin:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine Lösung
von 5-Bromnicotinsäure
(5,05 g, 25,0 mmol) und Thionylchlorid (10 ml) gerührt und
erwärmt.
Das überschüssige Thionylchlorid
wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde kurz unter Hochvakuum
getrocknet. Der erhaltene hellgelbe Feststoff wurde in trockenem
Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0 °C
unter einer Stickstoffatmosphäre mit
Natriumborhydrid (1,90 g, 50,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei 0 °C
gerührt
und sodann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Anschließend wurde
das Gemisch zu einer kalten, gesättigten,
wässrigen NH4Cl-Lösung (100
ml) gegeben und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem halbfesten Produkt (2,77 g) eingeengt. Eine dünnschichtchromatographische
Analyse an Kieselgel ergab eine große Menge an 5-Bromnicotinsäure. Daher
wurde das halbfeste Produkt mit Ether und gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung ausgeschüttelt. Die
Etherphase wurde abgetrennt und durch Rotationsverdampfung zu einem
Rückstand
(0,75 g), eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:1, Vol./Vol.) erhielt man
379 mg (8,1 %) 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin.
-
Unter
einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine Lösung
von 3-Brom-5-hydroxymethylpyridin
(379 mg, 2,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei Umgebungstemperatur
mit Natriumhydrid (160 mg, 4,0 mmol, 60%ige Dispersion in Mineralöl) behandelt.
Nach 5-minütigem
Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde das undurchsichtige gelbe Gemisch
mit Methyliodid (342 mg, 2,4 mmol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur
wurde das Gemisch zu kaltem Wasser (30 ml) gegeben und mit Diethylether
(3 × 20 ml)
extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem orangefarbenen Öl (429 mg)
eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit 15 % (Vol./Vol.) Ethylacetat in Hexan erhielt
man 266 mg (65,3 %) 3-Brom-5-methoxymethylpyridin in Form eines
farblosen Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,59
(1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, s), 7,83 (1H, m), 4,43 (2H, s), 3,40
(3H, s).
-
(E)-4-[3-(5-Methoxymethylpyridia)-yl]-3-buten-1-ol:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (108 mg, 1,5 mmol), 3-Brom-5-methoxymethylpyridin
(240 mg, 1,2 mmol), Palladium(II)-acetat (5,0 mg, 0,02 mmol), Tri-o-tolylphosphin (25,0
mg, 0,08 mmol), Triethylamin (0,5 ml) und Acetonitril (1,0 ml) 21
Stunden gerührt
und unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und
mit Dichlormethan (2 × 10
ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem Öl (240 mg) eingeengt. Nach
Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Elution mit 0→4
% (Vol./Vol.) Methanol in Ethylacetat erhielt man 148 mg (64,5 %)
(E)-4-[3-(5-Methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol
in Form eines Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,37
(1H, d, J = 1,6 Hz), 7,66 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,47 (1H, d, J =
16,0 Hz), 6,32 (1H, dt, J = 16,0, 6,9 Hz), 4,44 (2H, s), 3,77 (2H,
t, J = 6, 2 Hz), 3,39 (3H, s), 2, 50 (2H, dq, J = 6,3, 1,2 Hz),
1,66 (1H, br s).
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(E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin: Unter einer
Stickstoffatmosphäre wurde
eine kalte (0 °C),
gerührte
Lösung
von (E)-4-[3-(5-Meth-oxy-methylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol
(140 mg, 0,72 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (1 ml) und Pyridin
(1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid (172 mg, 0,90 mmol) behandelt.
Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 12-stündigem Rühren wurde
die Lösung
unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum
weiter getrocknet. Sodann wurde der Rückstand in N,N-Dimethylformamid
(2 ml) gelöst
und mit einer 40%igen wässrigen
Methylaminlösung
(1 ml) bei 0 °C
behandelt. Nach 7-stündigem Rühren unter
einer Stickstoffatmosphäre bei
Raumtemperatur wurde die Lösung
zu einer 1 M NaOH-Lösung
(10 ml) gegeben und mit Diethylether (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem Rückstand
(99 mg) eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit 2,5 % (Vol./Vol.) Triethylamin in Methanol erhielt
man 24 mg (16, 1 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-methoxymethylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin
in Form eines hellgelben Öls.
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,47
(1H, d, J = 2,1 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,65 (1H, t, J =
2,0 Hz), 6,43 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,0, 6,7
Hz), 4,44 (2H, s), 3,39 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,45
(3H, s), 2,43 (2H, m), 1,56 (1H, br s).
13C-NMR
(CDCl3, 75 MHz): δ 147,54, 147,50, 133,29, 132,88,
131,82, 131,08, 127,88, 72,08, 58,39, 51,14, 36,36, 33,56.
HRMS:
ber. für
C12H18N20 (M+): m/z 206,141913;
gef.: 206,142612.
-
Beispiel 6 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 6 handelt es sich um (E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin-difumarat,
das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
-
(E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amia:
Diese Verbindung wurde im wesentlichen gemäß dem Verfahren von W. Frank
et al., J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2947, hergestellt.
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(E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin-difumarat:
(E)-4-(3-Pyridinyl)-3-buten-1-amin
wurde in das Difumarat vom F. 164,5–167 °C umgewandelt.
1H-NMR (DMSO-d6,
300 MHz): δ 8,70
(1H, d), 8, 52 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 6,65 (4H, s),
6,63 (1H, d), 6,49 (1H, dt), 2,96 (2H, t), 2,52 (2H, m)
13C-NMR (DMSO-d6,
75 MHz): δ 167,2,
148,3, 147,7, 134,7, 132,6, 132,5, 128,7, 128,4, 123,7, 38,2, 30,5.
-
Beispiel 7 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 7 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin-sesquifumarat,
das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
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(E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin
wird im wesentlichen gemäß dem Verfahren der
US-Patentanmeldung SN 08/631,762, auf die bereits verwiesen wurde,
hergestellt.
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Unter
einer Stickstoffatmosphäre
wurde Fumarsäure
(165 mg, 1,18 mmol) zu einer Lösung
von (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin
(244 mg, 1,18 mmol) in 2-Propanol
(15 ml) gegeben. Nach 30-minütigem
Rühren
bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung
zu einem hellbraunen Öl
eingeengt. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 2-Propanol (6
ml) und Ethanol (1 ml) unter Erwärmen
gelöst.
Die erhaltene Lösung
wurde mit Kohlenstoff zur Entfärbung
behandelt, filtriert und 5 Tage auf –20 °C gekühlt. Der kristalline Feststoff
wurde abfiltriert, gewonnen und in einem Gemisch aus Ethanol (3
ml) und Methanol (1 ml) gelöst.
Die Lösung
wurde zur Entfernung von unlöslichen
Bestandteilen durch eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wurde
mit 2-Propanol (4 ml) verdünnt
und auf –20 °C gekühlt. Der
kristalline Feststoff wurde gewonnen und unter Hochvakuum getrocknet.
Man erhielt 102 mg (26, 8 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-ethoxypyridin)-yl]-3-buten-1-amin-sesquifumarat
in Form eines hell gelbbraunen kristallinen Pulvers vom F. 126–127 °C.
1H-NMR (D2O, 300
MHz): δ 8,33
(1H, br s), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, t, J = 2,1 Hz) ,
6,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,62 (2H, s), 6,52 (1H, dt, J = 16,1,
7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,24 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (3H,
s), 2,70 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz).
13C-NMR
(D2O, 75 MHz): δ 175,36, 159,89, 139,88, 137,87,
136,28, 134,56, 132,20, 130,30, 129,07, 68,96, 50,81, 35,73, 32,17,
16,58.
Anal. ber. für
C12H18N2O·1,5 C4H4O4: C, 56,83; H,
6,36; N, 7,37;
gef.: C, 56,88; H, 6,43; N, 7,34.
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Beispiel 8 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 8 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
das nach folgendem Verfahren hergestellt wurde.
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3-Brom-5-phenylpyridin:
Ein Gemisch aus 3,5-Dibrompyridin (15,00 g, 63,3 mmol), Phenylborsäure (8,11
g, 66,5 mmol), Natriumcarbonat (14,09 g, 133,0 mmol), Wasser (100
ml), Toluol (400 ml), absolutem Ethanol (100 ml) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0)
(3,66 g, 3,17 mmol) wurde 19 Stunden bei 92 °C (Ölbadtemperatur) gerührt und
unter Rückfluss
erwärmt.
Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und
mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die Dichlormethanphase wurde
mit gesättigter, wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO4),
filtriert und zu einem Rückstand
eingeengt. Durch Vakuumdestillation unter Verwendung einer Kurzwegvorrichtung
erhielt man 10,58 g eines weißen
Feststoffes vom Kp. 70–110 °C bei 0,05
mmHg (Lit. Kp. 100–101 °C bei ~0,1
mmHg (vergl. R. N. Guthikonda, F. P. DiNinno, 2-(3-Pyridyl)-carbapenam Antibacterial
Agents, US-Patent 5 409 920 (Merck und Co. Inc.), 950425). Nach
weiterer Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (5:1, Vol./Vol.)
erhielt man 8,23 g (55,5 %) 3-Brom-5-phenylpyridin in Form eines
weißen
Feststoffes vom F. 45–46 °C. Rf = 0,50 (Hexan/Ethylacetat (5:1, Vol./Vol.)).
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz): δ 8,74
(1H, d, J = 1,7 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,01 (1H, t, J =
2,0 Hz), 7,56–7,38
(5H, m).
13C-NMR (CDCl3,
75 MHz): δ 149,35,
146,38, 138,27, 136,86, 136,31, 129,20, 128,69, 127,18, 120,91.
HRMS:
ber. für
C11H8BrN (M+): m/z 232,984010;
gef.: 232,984177.
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(E-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde ein Gemisch aus 3-Buten-1-ol (476 mg, 6,6 mmol), 3-Brom-5-phenylpyridin
(1,50 g, 6,4 mmol), Palladium(II)-acetat (14,4 mg, 0,064 mmol),
Tri-o-tolylphosphin
(78,0 mg, 0,256 mmol), Triethylamin (2,5 ml) und Acetonitril (5,0
ml) 18 Stunden bei 90 °C
(Ölbadtemperatur)
gerührt
und unter Rückfluss
erwärmt.
Nach Abkühlen
auf Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt und
mit Dichlormethan (4 × 25
ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit
Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu einem dunkelgrünen Öl (1,69
g) eingeengt. Nach Vakuumdestillation unter Verwendung einer Testrohrvorrichtung
erhielt man 873 mg eines gelben Öls
vom F. 60–80 °C bei 0,05
mmHg. Nach weiterer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(60 g) unter aufeinanderfolgender Elution mit Hexan/Ethylacetat
(5:1, Vol./Vol.), Hexan/Ethylacetat (1:1, Vol./Vol.) und Ethylacetat
erhielt man 604 mg (41,8 %) (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol in Form
eines gelben Öls.
Rf = 0,27 (Ethylacetat).
1H-NMR
(CDCl3, 300 MHz): δ 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54
(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, t, J = 2, 1 Hz), 7,58–7,54 (2H,
m), 7,49–7,36
(3H, m), 6,54 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,38 (1H, dt, J = 15,9, 6,9
Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,53 (2H, dq, J = 6,3, 1,2 Hz), 1,78
(1H, br s).
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(E)-N-Methyl-4-[3-(5-pheaylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin:
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde eine kalte (0 °C),
gerührte
Lösung
von (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol (577 mg, 2,56 mmol),
wasserfreiem Dichlormethan (4 ml) und Pyridin (1 Tropfen) mit p-Toluolsulfonylchlorid
(537 mg, 2,82 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur
erwärmt.
Nach 17-stündigem
Rühren
wurde die Lösung
durch Rotationsverdampfung eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum
weiter getrocknet. Das erhaltene braune kautschukartige Produkt
wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und mit 40%igem wässrigem
Methylamin (5 ml) versetzt. Sodann wurde die Lösung 6 Stunden bei Umgebungstemperatur
gerührt
und anschließend
durch Rotationsverdampfung zu einem braunen kautschukartigen Produkt
eingeengt. Der Rückstand
wurde mit 1 M NaOH-Lösung
(10 ml) und Chloroform (10 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Phase
wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet
(Na2SO4), filtriert
und durch Rotationsverdampfung zu einem dunkelbraunen Rückstand
eingeengt. Zur Reinigung des Produkts wurde der Rückstand
mit Wasser (25 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit einer 30%igen
HCl-Lösung
auf 8,2 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan
(2 × 10
ml) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden nach einer dünnschicht-chromatographischen Analyse
an Kieselgel verworfen. Der pH-Wert
der wässrigen
Phase wurde mit einer 30%igen NaOH-Lösung auf 12,5 erhöht. Das
Produkt wurde mit tert.-Butylmethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten
tert.-Butylmethyletherextrakte
wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Rotationsverdampfung
zu 589 mg eines dunkelbraunen Öls
eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel
unter Elution mit Ethylacetat erhielt man 95,1 mg (E)-4-[3-(5-Phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-ol. Nach
Elution mit Methanol/Ammoniumhydroxid (9:1, Vol./Vol.) erhielt man
82,3 mg (13,5 %) (E)-N-Methyl-4-[3-(5-phenylpyridin)-yl]-3-buten-1-amin
in Form eines dunkelbraunen Öls.
1H-NMR (CD3OD, 300
MHz) : δ 8,63
(1H, br s) , 8,52 (1H, br s), 8,11 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,69–7,65 (2H,
m), 7,53–7,40
(3H, m), 6,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,52 (1H, dt, J = 15,9, 6,7
Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,59, 2,49 (2H, m), 2,52 (3H, s).
MS
(ESI) : m/z 239 (M + H)+.
HRMS: ber.
für C16H18N2 (M+): m/z 238,146999;
gef.: 238,146600
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Beispiel 9 (nicht Gegenstand
der Erfindung)
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Bei
der Probe Nr. 9 handelt es sich um (E)-N-Methyl-4-[3-(5-aminopyridin)-yl]-3-buten-1-amin,
das gemäß dem Verfahren
von US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) hergestellt wurde.
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Vergleichsbeispiel
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Zu
Vergleichszwecken wird die Probe Nr. C-1 bereitgestellt. Bei dieser
Probe handelt es sich um (S)-(-)-Nicotin, von dem gezeigt worden
ist, dass es eine positive Wirkung bei der Behandlung verschiedener ZNS-Störungen ausübt.
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Beispiel 10
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Bestimmung der log P-Werte
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Die
log P-Werte (log Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient), die zur
Bestimmung der relativen Fähigkeit
der Verbindungen zur Passage der Blut-Hirn-Schranke herangezogen
wurden (Hansch et al., J. Med. Chem., Bd. II (1968) , S. 1) , wurden
gemäß den Verfahren
von Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules Academic
Press (1973) unter Einsatz der Cerius2-Software
der Fa. Molecular Simulations, Inc., berechnet.
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Beispiel 11
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Bestimmung
der Bindung an entsprechende Rezeptorstellen
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Die
Bindung der Verbindungen an entsprechende Rezeptorstellen wurde
gemäß US-Patent
5 597 919 (Dull et al.) (auf das bereits verwiesen wurde) bestimmt.
Die Hemmkonstanten (Ki-Werte),
angegeben in nM, wurden aus den IC50-Werten
unter Anwendung des Verfahrens von Cheng et al., Biochem. Pharmacol.,
Bd. 22 (1973), S. 3099, berechnet. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
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Beispiel 12
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Bestimmung
der Dopamin-Freisetzung
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Die
Dopamin-Freisetzung wurde unter Anwendung der im US-Patent 5 597 919
(Dull et al.) (auf das bereits verwiesen wurde) beschriebenen Techniken
gemessen. Die Freisetzung wird als Prozentwert der Freisetzung angegeben,
die mit einer zu einer maximalen Wirkung führenden Konzentration an (S)-(-)-Nicotin erreicht
wird. Die angegebenen EC50-Werte sind in
nM angegeben. Emax bedeutet die freigesetzte
Menge, bezogen auf Nicotin. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
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Beispiel 13
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Bestimmung
der Wechselwirkung mit Muskeln
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Die
Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Muskelrezeptoren
wurde gemäß den im US-Patent
5 597 919 (Dull et al.) (auf diese Druckschrift wurde bereits verwiesen)
beschriebenen Techniken durchgeführt.
Die verwendeten Muskelgewebe sind repräsentativ für Zellen, die keine β2-Rezeptoren enthalten.
Die maximale Aktivierung für
einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentwert
der maximalen Aktivierung, die durch (S)-(-)-Nicotin hervorgerufen
wird, bestimmt. Die Daten sind in Tabelle I aufgeführt.
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Beispiel 14
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Bestimmung
der Wechselwirkung mit Ganglien
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Die
Bestimmung der Wechselwirkung der Verbindungen mit Ganglion-Rezeptoren
wurde gemäß den im
US-Patent 5 597 919 (Dull et al.) (auf diese Druckschrift wurde
bereits verwiesen) beschriebenen Techniken durchgeführt. Die
verwendeten Ganglion-Gewebe sind repräsentativ für Zellen, die keine β2-Rezeptoren
enthalten. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentwert der durch (S)-(-)-Nicotin
heervorgerufenen maximalen Aktivierung bestimmt. Die Daten sind
in Tabelle I aufgeführt.
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Die
Daten in Tabelle I zeigen, dass die Verbindungen die Fähigkeit
besitzen, aufgrund ihrer günstigen log
P-werte die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, aufgrund ihrer niedrigen
Bindungskonstanten an ZNS-Nicotinrezeptoren von hoher Affinität zu binden
und ZNS-Nicotinrezeptoren eines Subjekts zu aktivieren und eine Neurotransmitter-Freisetzung
hervorzurufen, so dass sie die bekannten pharmakologischen Wirkungen
von Nicotin aufweisen. Somit zeigen die Daten, dass die Verbindungen
bei der Behandlung von ZNS-Störungen, an
denen die cholinergischen Nicotin-Systeme beteiligt sind, verwendet
werden können.
Ferner zeigen die Daten, dass die Verbindungen keine merklichen
Wirkungen an Muskelstellen und Ganglionstellen hervorrufen, was
zeigt, dass bei Patienten, denen diese Verbindungen verabreicht
werden, keine unerwünschten
Nebenwirkungen auftreten.
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Die
vorstehenden Ausführungen
dienen zur Erläuterung
der Erfindung und sollen nicht als eine Beschränkung anzusehen sein.