DE2913752A1

DE2913752A1 - Arzneifilm mit antianginaler wirkung

Info

Publication number: DE2913752A1
Application number: DE19792913752
Authority: DE
Inventors: Eduard Armenakovitsch Babajan; Gennadij Lvovitsch Chromov; Anatolij Borisovitsch Davydov; Galina Anatoljevna Gerasimova; Vladimir Isaakovitsch Metelica; Elizaveta Borisovna Novikova; Vladimir Konstanti Piotrovskij; Konstantin Lavrentje Savvateev; Rustam Ismailovits Utjamyschev; Anatolij Michajlovitsc Vichert
Original assignee: Vnii Ispytatel Med Tech; VSESOJUZNYJ KARDIOLOGITSCHES
Current assignee: Vnii Ispytatel Med Tech; VSESOJUZNYJ KARDIOLOGITSCHES
Priority date: 1978-04-06
Filing date: 1979-04-05
Publication date: 1979-12-20
Also published as: CA1127082A; JPS54154511A; FR2421610B1; GB2021610A; GB2078771B; SU806037A1; FR2421610A1; GB2021610B; JPS6024763B2; GB2078771A

Description

SCHIFr V. FO'XtZR STREHU SCHDBEL-HaPF CBBINShAUS ΠΝΟΚ *7 Q 1 3752

B e S ο "h τ e i b i! η g

Die vorliegende Erfindung bezieht sich, auf die Pharmazie _% insbesondere auf eine neue Arzneiform - den Ärzneif ilm rait antianginalen Wirkung. Die genannten Arzneifilme mit· antianginalen Wirkung finden Verwendung in der Kardiologie zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit.

Es ist die Verwendung antianginaler- Arnzexmittel in der medizinischen Praxis zum Kupieren der Stenokardieanfälle bekannt, die solche Wirkstoffe wie Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Pentaerythrittetranitrat u. a. enthalten«

Außer den genannten Wirkstoffen enthalten diese Arzneimittel einen inerten,in flüssigen Organismusmedien resorbierbaren iücäger. So werden beispielsweise Glyzerintrintratgranula verwendet, die als !rager Zucker, Stärke und andere Zusätze enthalten (Staatliche Pharmakopöe der UdoSR, die X. Auflage)·

Der Nachteil der "bekannten Arzneimittel, die als träger solche schnell löslichen Stoffe wie Zucker enthalten, besteht in

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deren niedriger Stabi^iid "beim Aufbewahren und im Ausbleiben einer prolongierten Wirkung.

Es ist auch die Verwendung von Glyzerintrinitrattabl et ten bekannt, die nach der Methode des Mikrokapsel ns erhalte?, werden. (SustaCt Liitrong)in welchen die Rolle des Teasers die Mikrokapselhüllen aus Zellolusederivaten - Methylcellulose, Äthyl-Cellulose» Äcetylcellulf^e, Acetopli^halatceiUulosc υ, a, spielen (SU-IS 3665297).

Die raikrogekapselten Arzneimittel besitzen eine verlangsamte Anfangswirkungsperiode (bis zu einer Stunde), was nicht gestattet, diese zum unverzüglichen Kupieren der Stenokardiea nfalle zu verwenden.

Der iiachceil der mikrogekapselten .arzneimittel besteht auch in einer komplizierten Herstellung-stechnologie«

^s ist die Verwendung von Arzneimitteln mit antianginaler Wirkung in Porm von Tabletten und Dragees» darunter auch von rneh: schichtigen breit bekannt, die als einen resorbierbaren Träger synthetische Polymere, beispielsweise Polyvinylalkohol, ein Copolymer von Polyvinylalkohol und Vinylacetat enthalten. Synthetische Polymere werden in Form von Überzügen auf Tabletten und Dragees aufgetragen, um die Geschwindigkeit der Ausscheidung des Wirkstoffes zu regeln. (FR-PS 2326933; US-PS 4012493),

Es sind auch Arzneimittel mit antianginaler Wirkung in Form von Kaugummi bekannt, das den Wirkstoff und verschiedene Zusätze enthält. Als Grundlage werden Polymere aus der Gruppe

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von Polyacrylaten benutzt (US-PS 3594470).

Arzneimittel, die durch Tablettieren unter Ausnutzung von pulverartigen synthetischen Polymeren hergestellt werden sowie die Überzüge daraus enthalten, können bei der Verletzung der Gebrauchsweise (das Zerreißen der Tabletten von den Patienten, insbesondere von den Kindern) einen ausgeprägten ITebeneff ekt wegen eines überschüssigen einmaligen Gelangens des Wirkstoffes in den Organismus hervorrufen.

Die Methode zur therapeutischen Behandlung unter Verwendung der obengenannten Arzneimittel besteht darin, daß der Patient diese herunterschluckt (perorale babe) oder in die Mundhöhle (unter die Zunge) bis zur vollen Eesorption (sublinquale Gabe) legt oder den Kaugummi zerkaut, indem das Gelangen des Wirkstoffes in den Organismus mit dem. Speichel gesichert wird» In allen

Fällen gelangen die Wirkstoffe in den Magendarmkanal«, wo si - gesund löst, durch die Schleimhaut absorbiert werden in die Leber und dann in den Systemkreislauf gelangen (W, Petkow "Arzneimittel, Organismus, pharmakologxscher Sffekt", Medizin und Körperkultur» Sofia, 1974-)«,

Jüi:· 'JLiIg;;uic i.no riuwy i-mslle Np.^hbeil aller bekannten Arzneimittel mit snfcauanginaler Wirkung und deren Gebrauchsweise besteht darin, daß der ausgeschiedene Wirkstoff, indem er in den Magendarmkanal und dann in die Leber gelangt, teilweise durch Fermentsysijeme den Organismus inaktiviert wird; dabei hängt der Inaktivierungsgrad von individuellen Besonderheiten des Organismus und

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von seinem physiologischen Zustand ab, was im großen und ganzen die Möglichkeit der optimalen individuellen Dosierung des Arsneimittels ausschließt.

Das Hauptziel der vorliegenden jiirfindung besteht in der Entwicklung einer neuen .Arzneiform - des Arzneifilms mit antian^inalep Wirkung, der eine prolongierte Wirkung, eine erhöhte Genauigkeit der Wirkstoffdosierung und die Stabilität beim Aufbewahren besitzt.

Der Ücfindung wurde die -aufhabe zugrundegelegt, durch die .entwicklung einer neuen Arzneiform - des Arzneifilms mit antianginalen Wirkung ein Arzneimittel zu erhalten, das eine prolongierte Wirkung, eine erhöhte Genauigkeit der Wirkstoffdosierung und die Stabilität beim Aufbewahren besitzt.

Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß der Arzneifilm mit antianginaler Wirkung erfindungsgemäß eine blatte von 0,1 bis 1,5 mm Dicke darstellt, die aus einem biologisch löslichen resorbierbaren Träger - Homopolymer von acrylamid bzw» Vinylpyrrolidon oder deren Copolymsres mit üccylat besteht, der von 99 bis 70 Gew.% Acrylamid mit Vinylpyrrolidon und von 1 bis 30 Gew»% Äcrylab miü dur Molekularmasse voa >0000 bis 1000000 und einen Wirkstoff mit antianginaler Wirkung bei folgendem Verhältnis der genannten Komponenten in Uew.% enthält?

Wirkstoff der antianginalen

v7irkung 3,0-30,0

biologisch löslicher resor?·

bierbarer !Träger 70,0-97,0

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Um die Wirkung des Arzneifilms zu prolongieren, enthält dieser zusätzlich ein dispergiertes Hartfett mit einein Schmp» von 30 bis 5O°C in einer Menge von 3 bis J>Q Ge\v.% in bezug auf die Summe anderer Komponenten.

Als dispergiertes Hartfett enthält der Arzneifilm mit antianginaler Wirkung vorzugsweise Kakaobutter, hydriertes Baumwollsamenöl, Glyzerinester der Lauryl— oder Phthalsäure.

Als einen biologisch löslichen resorbierbaren polymeren Träger enthält er ein Copolymeres von Acrylamid, Vinylpyrrolidin,. Äthylacrylat in einem Verhältnis von 0,6:0,2 bzw, 0,2 oder ein Copolymeres von Acrylamid, Vinylpyrrolidon, Butylacrylat in einem Verhältnis von 1,0:0,5 bzw. 0,3 oder ein Copolymeres von Acrylamid, Vinylpyrrolidon und Äthylacrylat in einem Verhältnis von 1:1 bzw· 1.

Als Wirkstoff enthält der Arzneifilm mit .antianginaler Wirkung vorzugsweise Glyzerintrinitrat, Isosorbiddinitrat oder Pentaerythrittetranitrat·

Die Auswahl der Homopolymere von Acrylamid und Vinylpyrrolidon und deren Copolymere mit Acrylaten beim erfindungsgemäßen Komponentenverhältnis eis biologisch-;■ löslicher ^sorbierbarer Träger wurde durch die Fähigkeit der Polymere der genannten Natur, sich in flüssigen Organismusmedien zu lösen, durch deren TJntoxizität sowie durch die Fähigkeit, labile komplexe Bindungen mit dem Wirkstoff zu bilden, bedingt« Die Einführung der Hartfettdispersionen in die Mischung des Arzneifilms gestattet, dessen Hydrophobie und dadurch die Geschwindigkeit der Ausscheidung des

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Wirkstoffes aus den gequollenen Arzneifilm zu regeln.

Der Arzneifilm mit antianginaler Wirkung kann peroral in Gelatinekapseln oder durch dessen Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle verwandt werden. Der zweite Darreichungsweg des Arzneifilms ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben, er gestattet, die Behandlung der ischämischen Herzkrankheit durch die individuelle Dosierung zu- verwirklichen.

Erfindungsgemäß besteht das Verfahren zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit unter Verwendung des Arzneifilms _mit antianginalep Wirkung durch die individuelle Dosierung darin, daß auf den ausgewählten Schleimhautabschnxtt der Mundhöhle des Patienten der Film aus einem biologisch löslichen resorbierbaren polymeren Träger aufgeklebt wird, der keinen Wirkstoff der antianginalen Wirkung enthält; es wird die Zeit der Resorption des erwähnten. Films bestimmt, die die mögliche Zeit des Gelangens des Wirkstoffes in den Organismus kennzeichnet; es wird der Arsneifilm mit solch einem Gehalt an an bi angina lein Wirkstoff ausgewählt, der in den Organismus für die festgestellte Resorptionszeit gelangen muß ; der erwähnte Film mit dem entsprechenden Gehalt am antianginalen Wirkstoff wird eimalig oder mehrmalig auf den ausgewählten Schleimhautabschnitt der Mundhöhle aufgeklebt, um den ununterbrochenen und optimalen therapeutischen .Effekt während der ganzen Periode der vollen Sesorption des erwähnten Films au sichern.

Der Hauptvorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Behandlung besteht darin, daß der Wirkstoff unmittelbar in den System-

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kreislauf gleichmäßig während einer längeren Zeit gelangt, ohne mit der Leber in Berührung au kommen.

Die Arzneimittel mit antianginaler Wirkung wurden klinisch geprüft» Bei der klinischen Untersuchung wurden folgende Ziele verfolgt; 1. Die Durchführung der vergleichenden Untersuchung der Pharmakodynamik des .arzneifilms mit antianginaler Wirkung, der als Wirkstoff beispielsweise Glycerintrinitrat enthält, und des bekannten Präparats Sustac bei der peroralen Grabe; 2, Die Untersuchung der Pharmakodynamik des Arzneifilms mit antianginaler Wirkung mit einem Wirkstoff, beispielsweise Glyzerintrinitrat durch dessen Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle im Vergleich zu (xlyzerintrinitrattabletten für die sublinquale Gabe.

Der pharmakodynamisehe Slffekt wurde nach den Kennwerten der zentralen und peripher en Hämodynamik sowie nach der Veränderung der Toleranz gegen die körperliche Belastung eingeschätzt, Erühe-r wurde von uns festgestellt, daß eine Korrelationsabhängigkeit; (rsG,81+0,06j ρ < 0,001) zwischen der Dynamik (unter dem Einfluß der nitrate) der Kennwerte des peripheren und zentralen Blntstroms -And den Ergebnissen der EK'.V-Monitorierung mit dosierter körperlicher Belastung existiert. Das gestattet ans, die Jä£- f aktivität des erfindungsgemäß en Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat nach der Untersuchung ähnlicher hämodynamischer Parameter einzuschätzen.

Die Untersuchung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat wurde an 23 Männern im Alter von 37 Ms 62 Jahren (Durchschnittsalter

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- 48 Jahre) mit ischämischer Herzkrankheit durchgeführt, die sich durchs Syndrom der Spannungsstenokardie mit der Anfallsfrequenz von 1-2 bis 10-15 pro Tag äußerte j 7 Kranke hatten früher einen
Myokardinfarkt überstanden, der elektrokardiograpMsch bewiesen wurde. Die Dauer der klinischen Krankheitsäußerungen betrug von 5 Monaten bis 12 Jahren. Die radrennergometrische Untersuchung wurde bei 21 Kranken unternommen. Eine niedrige Toleranz gegen die körperliche Belastung wurde bei 12, eine mittlere - bei 5, eine hohe - bei 4 Patienten festgestellt. Die durchschnittliche Belastungsleistung in der Gruppe betrug 421,4 kgm/min, der Umfang der erfüllten Arbeit - 2260 kgm. Die Koronarographie wurde bei 13 Kranken durchgeführt. Bei 4 Kranken wurde die Läsion dreier Hauptzweige der Koronararterien verzeichnet, bei einem Kranken wurden 2 Zweige, bei 4 Kranken „ ein Zweig geschädigt, bei übrigen drei Kranken wurden keine lokalen Stenosen der Koronarzweige festgestellt. Bei 3 Kranken waren Anfangsmerkmale der Kreis lauf Insuffizienz vorhanden. Patienten mit einer hohen arte.-riellen Hypertonie wurden der Untersuchung nicht unterzogen* Es wurden folgende Methoden verwendet: tetrapolare Bheo— plethysmographie des !lingers (THF), Impedanzkardiographie, EKG-Monitörierung mit dosierter körperlicher Belastung, Sadrennergometrie.

Die TRi¹ wurde zur Einschätzung der peripheren Gefäßwirkung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat eingesetzt; diese wurde nach dem Maß der ersten negativen Welle ^trb" auf der Kurve der ersten Eheoplethysmogrammableitung eingeschätzt, die in 10

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Ohm/sec ausgedrückt wurde.

Die Impedanzkardiographie wurde zur Bestimmung des Herzschlagvolumens angewandt, woraus der Bchlagindex (ml/m ) berechnet - wurde«

Die EKG-Monitorierung mit dosierter körperlicher Belastung gestattete, die Dynamik der Depression des Segments SO? bei standardisierten körperlichen Belastungen bei der mehrstündigen EKG-Monitorierung mit Hilfe eines tragbaren Monitors mit darauffolgender Computoranalyse des Elektrokardiogramms zu untersuchen. Jede Stunde erfüllte der Kranke unter ärztlicher Kontrolle eine individuell,- ausgewählte körperliche Standardbelastung und nach der Verminderung der Depression des Segments ST im Vergleich zur Aus gangsdepression wurde die Wirkung des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat eingeschätzt. Um den Effekt des genannten Arzneifilms einzuschätzen, wurde der Viert der normierten Depression des Segments ST (D) verwendet, der die Veränderung der Depressions tiefe pro Einheit des Pulsanstiegs kennzeichnet.

Bei der Anwendung der radrennergometrischen Methode wurde stufenweise die anwachsende ununterbrochene Belastung ab 150 kgm/min. während 3 min mit darauffolgender Vergrößerung der Belastungsleistung um 100% ausgenutzt. Während der Probe wurde das EKG- in 12 Standardäb leitung en registriert; in der 2. Minute jeder Stufe wurde der arterielle Blutdruck gemessen; es wurde die Atmungsfrequenz berechnet. Die Belastung wurde (beim Ausbleiben der Kontraindikationen) bis zum Auftreten einer horizontalen oder absteigenden Senkung des Segments ST ;> 1 mm oder der Spannungsstenokardie fortgesetzt. Es wurden folgende Kennwerte

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analysiert$ die Belastungsleistung und der Umfang der erfüllten Arbeit, die Pulsfrequenz und der arterielle Blutdruck - Aus,-gangsangaben und die Angaben bei der maximalen Belastung, die Dauer der ununterbrochenen Arbeit am ßadrennergometer bis zum Auftreten der Merkmale der Myokardischämie.

24 Stunden vor der Untersuchung wurde die Arzneitherapie, ausgenommen Glyzerintrinitrat für die sublinquale uabe zum Kupieren der Stenokardieanfalle, abgesetzt. 2 bis 3 Stunden nach einem leichten Irühstück wurden die Ausgangsdaten der TBF₉ der

und
Impedanzkardiographie des arteriellen Blutdrucks registriert.

Bei der Untersuchung erfüllte der Kranke unter Anwendung der EKG-Monitorierung eine individuell ausgewählte körperliche Ausgangsbelastung.

Am ersten Untersuchung stag wurde bei allen Kranken die Reaktion auf die sublinquale Gabe von Glyzerintrinitrattabletten in einer Dosie von 0,5 mg geprüft, um die fiaxxfindlichkeit gegen Nitrate zu bestimmen., In den nachfolgenden Tagen erhielten die Kranken mit einer niedrigen Toleranz gegen Nitrate entweder Sustac in einer Dosis von 6,4 mg Glyzerintrinitrat oder Glyze— rlntrinitrattabletten zur peroralen Gabe in einer Dosis..von 6,0 mg, und die Kranken mit einer hohen Toleranz - 12,8 mg Sustac oder 9,0 mg Glyserintrinitrattabletten. Die Dosis von Glycerintrinitrat im Arzneifilm zum Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle wurde je nach der Sesorptionsdauer eines ähnlichen S¹IImS ohne Wirkstoff (Glyzerintrinitrat) bestimmt« Zur Auswahl der individuellen Dosis des Arzneifilms mit Glyzerin-

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trinitrat klebte der Arzt auf die Schleimhaut der Mundhöhle, "beispielsweise in der Gegend des oberen Zahnfleisches über den Augenzähnen oder an kleinen Mahlzähnen einen polymeren Film — den Träger ohne Glycerintrinitrat auf, bestimmte die Zeit seiner vollen Resoprtion und wählte dann den Arzneifilm mit entsprechender Glyzerintrinitratmenge aus, die einen ununterbrochenen und optimalen therapeutischen Effekt im Laufe der vollen Resorption des Films sichert.

Annähernde Berechnung: 0,3 bis 0,5 mg Glycerintrinitrat pro jede 30 min der Filmresorption» Die ausgewählte Variante des Arzneifilms mit entsprechender Glyzerintrinitratdosis (1 mg pro 1 bis 1,5 Stunden der Filmres.orption oder 2 mg pro 2 bis 3 Stunden der Filmresorption oder 3 Eg P^c- 6 Stunden der Filmresorption) wird im weiteren vom Patienten selbständig verwendet, der den Arzneifilm auf die Schleimhaut des Zahnfleisches in derselben oder symmetrischen (yon der anderen Seite) Gegend aufklebt»

Jede pharmakodynamische Untersuchung dauerte 5Ton 6 bis 7 Stunden, Die hämodynamisehen Kennwerte wurden jede zweite Stunde unter otandardbedingungen regstriert. Bei Komplexuntersuchungen unter Anwendung der EKG-Monitorierung folgte die körperliche Belastung der Registrierung der hämodynamischen Parameter©

Die Badrenne rgoinefcrie wurde nach der Doppelblindmethode während 2 Tagen 1,5 Stunden nach dem Aufkleben des Films (des trägers) oder des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat auf den Zahnfleisch durchgeführt. Dabei wurden die Standardbedingungen der Erfüllung der Belastung eingehalten.

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Ia den Untersuchungstagen wurden die Nahrung und die körperliche Aktivität der Kranken streng reglementiert.

Die Untersuchungsergebnisse wurden statistisch nach Student-Kriterien bearbeitet.

Die vergleichende pharmakodynamische Untersuchung des Präparats Sustac in einer Dosis von 6,4 und 12,8 mg und des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat zur peroralen Gabe in einer Dosis von 6,0 und 9»0 mg wurde an 10 Patienten unternommen» Der eine davon unterlag der statistischen Bearbeitung wegen der technisch mangelhaften TSF nicht. Hämodynamische Kennwerte, die im Laufe der Untersuchung nach der Verabreichung einer Dosis von Sustac oder vom Arzneifil-m mit Glyzerintrinitrat erhalten wurden, sind in nachstehend angeführten Tabellen 1 und 2 dargestellt· In die Gruppe der Kranken, die 12,8 mg Sustac und 9>0 mg Glyzerintrinitrat in Form vom Arzneifilm erhielten, wurden nur die Patienten mit einer niedrigen Empfindlichkeit gegen die Glyzerintrinitratpräparate eingeschlossen. Infolgedessen wurden keine bedeutenden Unterschiede im durchschnittlichen hämodynam&ßchen, Effekt des Präparats sowohl der Größe als auch der Dauer nach in d5.essr selektiven Gruppe der Kranken όρΛ in. der Gruppe der Kranken, die niedrigere Dosen erhielten (6,4 bzw. 6,0 mgÖ, verzeichnet.

Der systolische arterielle Blutdruck (SAD) war im Vergleich zum Ausgangsniveau während 3 Stunden nach der Sustac-Einnahme (höchstens um 7,2+1,7%) und während 2 Stunden nach der Verwendung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat (höchstens um 8,3+3,4%)

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herabgesetzt, jedoch war die Sau-Herabsetzung statistisch nicht zuverlässig·

Der Schlagindex verminderte sich nach den Ingaben der Impedanzkardiographie zuverlässig schon in den ersten Minuten nach der Sustac-Einnahme und blieb während 4 bis 5 Stunden herabgesetzt. Nach der Verwendung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat wurde die Herabsetzung des Schlagindexes während 24 Stunden nachgewiesen, jedoch trat sie später - 30 min nach der Einnahme auf, was offensichtlich von der Kesorptionsdauer der Kapsel im Magendarmkanal abhing* Die maximale Herabsetzung des Schlagindexes war nach der Verwendung des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat bedeutender (27,4+3,2 in der 60· min) im Vergleich zum entsprechenden Wert nach der Einnahme von Sustac (24,7+i?»6 in der JO, min).

Die Amplitude der Welle "b" vergrößerte sich nach den Angaben der TEP maximal in den ersten 10 bis 30 min nach der Einnahme von Sustac und erreichte die Ausgangsgröße zur 6. Stunde. Itir den Arzneifilm mit Glycerintrinitrat ist ein späteres Auftreten der maximalen Veränderungen (nach 2 bis 3 Stunden) und ein schnelleres Erreichen der Aus^gangswerte (aur 5· Stunde) kennzeichnend ·

Die im Ergebnis der genannten Untersuchungen erhaltenen hämodynamischen Kennwerte sind auch in den Abb. 1 und 2 dargestellt» In Abb. 1 ist die Pharmakodynamik von Sustac (6,4 mg) und des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat (6,0 mg) bei der peroralen Verabreichung nach den Daten der Impedanzkardiographie und der

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tetrapolaren Rheoplethysmographie des Fingers (TEB¹) dargestellt. Es sind die Durchschnittsdaten angeführt. Auf der Ordinatenachse:ASI% ~ die Veränderung des Schlagindexes in % in bezug auf die Ausgangsgröße (die Bedeutungen sind links von der Achse); Ab χ 10 Ohm/s - die Veränderung der Größe der ersten negativen Welle "b" auf der Kurve der ersten THF-Ableitung in bezug auf die Ausgangsgröße, die in Ohm/s mit dem

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Maßstabmultiplikator 10 ausgedrückt wurde, der zur Bequemlich keit der Berechnungen eingeführt wurde (die Bedeutungen sind rechts von der Achse). Auf der Abszissenachset die Zeit (t) in Stunden, Helle Kreise und Dreiecke bedeuten die Vferte für den neifilm mit Glycerintrinitrat und schwarze - für Sustac·

In Abb. 2 ist die Pharmakodynamik von Sustac (12,8 mg) und des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat (9 mg) bei der peroralen Verabreichung nach den Daten der Impedanzkardiographie und TRF dargestellt. Es sind die Durchschnittsdaten angeführt. Die Bezeichnungen sind dieselben wie in Abb. 1.

Somit ist der Effekt des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat nach dem hämodynamischen Parametern bei der peroralen Verabreichung den von Sustac ähnlich«

Die Pulsfrequenz und die Größe des diastolischen Drucks veränderten sich wesentlich nicht, ausgenommen 2 Fälle, wo die Tachykardie in den ersten 15 min nach der Sustac-Einnahme verzeichnet wurde.

Die Nebenerscheinungen wurden bei 5 Kranken nach der Einnahme van" Sustac (Kopfschwinde! - bei 2, Kopfschmerzen - bei 3)

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und nur bei 3 Kranken (Kopfschmerzen) nach der Terwendung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrafc beobachtet_o

Es wurde die Pharmakodynamik des Arzneifilms mit Glyzerin— trinitrat bei dessen aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle und der ülyzerintrinitrattablefeten zur sublinqualen Einnahme untersuchte

Die Untersuchungen haben ergeben,, daß die Resorptionsdauer der Platte (des Icägers) ohne Glycerintrinitrat bei einzelnen Menschen wesentlich verschieden istj von 30 min bis 6,5 Stunden und in einseinen Fällen sogar bis 10 Stunden. Bin und derselbe Arzneifilm, der beispielsweise 2 mg Wirkstoff enthält, kann sich also ohne Berücksichtigung der individuellen Bioassimilierbarkeit, die von der Resorptionsdauer der polymeren Platte abhängt, für einige Kranke als übermäßig erwiesen und schwere Nebenerscheinungen in Form von Hypotonie, Kollaps u· a. hervorrufen (wenn die Resorptionsdauer 30 bis 45 min beträgt), für die anderen Kranken kann er sich als ungenügend (wenn die ßesorptionsdauer 6 Stunden und mehr beträgt), und für die Kranken, bei denen die Resorptionsdauer der Platte 2 bis 3 Stunden beträgt, als adäyuafc erweisen.

Die pharmakodynamische Untersuchung des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat unter dessen Aufkleben auf die Schleimhaut der [«Umdhöhle in Dosen von 1-2-3 mg (verschiedene Filme je nach der Resorptionsdauer des Filmes ohne Glycerintrinitrat) wurde -in 17 Kranken siife isohämischer Herzkrankheit mit Stenolarüieaü-» rillen d«röfesefüteto "B^i einem Eraafes, ruf^n die SlyEeriatjm--

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Tabelle 1 Dynamik des systolischen arteriellen Blutdruck (SAD), des Schlagindexes (Schi), der Amplitude der Welle ^Irb" nach den Daten der TRF nach der peroralen Kinnahme von Sustac (6,4 mg) und des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat in einer Dosis von 6 mg

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Tabglle_2__ dynamik des systoliscfaen arteriellen Blutdruck
(SaD)₁ des Schlag Indexe s (xbl), der amplitude der Welle "b" nach den Daten der TRF nach der peroralen Biaaahme von Sustac (12,8 mg) uM des Arzneifxlms mit GrIy ζ er int r initrat in einer

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-3,8_±5,	7 -17,5±4,3^χ)	P+5,0	13	,4+5	,6	10	,3+3	,9		,4+7	,7
-9,2±4,	7 24,0+10,2	^? +16,0	-1	,6+6	,4	+2	,0+6	,2	+3	,1+3	,1
15,0+9,	1 -5,0+2,2	I +1O₉O	-16	,5+4			,^2	,7	-3	,8+2	,4
-5,1+3,	,6^XXX)-23,C+iT9^X	) . 0	10	,6+2	,2	18		,1^X	>4	,2+3	,7
-25,0+1	,0^X) 18,0+4,4^x)			,0+2			,0+5
13,0+2
	480
420
+13,7+3
* 8,6+5
-3,6+5^
«■5,3+2,S
-2,0±2,2
5,q±5_tC

0S851/OSI?

nitratpräparate überhaupt keine Verorderung der hämodynamischen Parameter hervorf im Zusammenhang damit wurde dieser Kranke der weiteren Analyse nicht unterzogen. Die Untersuchungsergebnisse sind in nachstehend angeführten '.Tabellen 3 und 4-dargestellt«

Den Arzneifilm mit Glyzerintrinitrat in einer Dosis von 1 mg erhielten 9 Kranke mit der Resorpfcionsäauer des Films von 1,5 bis 2,5 Stunden» Die Herabsetzung des systolisclien arteriellen Blutdrucks (SaD) im Vergleich zum Ausgangsniveau wurde während 15 min nach der sublinqualen Verabreichung von Glycerintrinitrat? (höchstens um 8_f3+2,2% in der 5· vain) und während 2 Stunden nach dem Aufkleben des Arzneifilms auf die Schleimhäute der Mundhöhle (höchstens um 7*9+1 »6% in der 90· min) beobachtet«. Jedoch ist die SAD-HeraTbsetzung statistisch nicht zuverlässig«,

Der Schlagindex (Schi) war nach der sublinqualen Gabe der Glycerintrinitrat table fet en während 20 min (höchstens um W ₉3j&2» 9 ia· ^d©£" 5· lain) ηΐΔ während 3 Stunden nach dem Aufkleben des Arzneifilms auf die Schleimhaut (höchstens um 3^/*-j9± ^;4-j1 in der 60 ,rain) herabgesetzt.

Die Amplitude der Welle "b" nach den iß]·—Bauen vergrößerte sich maximal in den ersten 5- rain nach der sublinqualen Einnahme der Glyzerintrinitrattabletten und erreichte die Ausgaagsgröße säur 30«, min, Nacia dem Aufkleben des Arzneifilms auf die Schleimhaut der Mundhöhle vergrößerte sich die Amplitude der Welle-"b" sofort _t errexciite ihr Maximum nach 30

09851/0 5 87

und die ,Ausgangsgröße nach 3 Stunden ο

Auf diese-Weise entwickelte sich die ausgeprägte Wirkung des Arzneifiltns mit Glyzerintrinitrat auf die Hämodynamik schon in den ersten Minuten nach dessen Aufkleben und der iSffekt blieb durchschnittlich während 3 Stunden erhalten« Die Intensität des hämodynamischen Effekts des Arzneifilms war dem Effekt der GIyzerintrinitrattabletten für die sublinquale Verabreichung ahn= IiGh₃ jedoch war der SCfekt "bei der Verwendung des .Ärzneifilms viel .anhaltender.

Der Ärzneifilm mit ulyaeriatrinitat in ainer Dosis von 2 mg wurde bei 7 Patienten verwandt, bei denen die durchschnitt« liehe Besorptionsdauer der Piafete (des Irägers) ohne Wirkstoff von 2,5 bis 4- Stunden betrug« Die Kennwerte des Schlagindeses₀ der Walle ."bⁿ nach den TEF-Daten veränderten sich zuverlässig und waren der Größe nach den Kennwerten aah, die bei der Dosis von 1,0 ig erhalten wurden« Der SAD ireränderte sich auverlässig nicht» In awei Fällen wurde «aer-Mmodyaamisciie Effekt während 4 Stunden nachgewiesen^ was mit. Eesorptionsdauer des eatspre= ehsndea Eilms ohne GIyserinferinitrat bei denselben Eeanken völlig übereinstimmt«

Die Hegebnisse der geaaaat©a Uatersuehaagen φίΜά aueh in o 3 «ad 4 dargestellte ■ - " Ia Mfb₉ 5 ist die Pha^aakoäysamik öer GIyzeriateiaitrafet (O₀5 BSg) ^©i der subliaqualea VeEwejadung waä des Irgnei £"ilias mife iliyserinteiaiteafe (2 mg) helm Auf kleb ea auf öi©

■>L _

2S13752

Schleimhaut der Mundhöhle nach den Angaben der impedanz« kardiographie und der X'RF äargesteilt« Ss sind die Durchschnittsdaten angeführte Die Bezeichnungen sind dieselben Vi¹Ie in Abbo is

In Abb«, 4- I_tst die Hharmakodynamik der Glyzerintrinitrattabletten (Ο₅5 ^g) hei der subliaqualen Gabe miä des Aranei— films-mit Glycerintrinitrat (1 ag) beim Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle nach den Angaben eier· Isipeäanskaräle— graphie und den 'j?j£P=]Daten dargestellt_o -Sä sind die Durch— schnitfesdai'en aageführtο BIe Bezeichnungen sind dieselben wie in Abbo 1o

Die EICG=MOnIt ©rleriiag salt dosierter körperlich®:?? Belastung wurde folgeiaderweise euroägefüteto Bei IG Ez&zikaia, warse aie Depress Ions dynamik des Segments SS bei staadarclisiartsa kör— .chen Bslastungen aaoh der IPlaGebc^lIssalase ("bei S Sienken dem Aufkleben g©s ÄranelfilEes alt Gljseria tr initrat auf dl© Schleimhaut der Mundhöhle ia einer Dosis 70a 2 aig (bei S Kranken) untersucht₀ -&us den esheJJsm&sxi Angaben folgt₃ äaB nach dem Aufkleben des Arz-sslfllms alt Glyaerinteinltrat auf die Schleimhaut während J Stunden eine zuverlässige Yeralnäerang der Dapression des Sagüsnts SS (Δ Ufo) bei gleieiaen 3e— last«sgen mit dem MasImaleffeEl? Ia αβϊ? 50-6G₅, mia aaeligewlesen ivlräo £fe.eti der Placelso^jiinnaha© iloQrs'öisgeii die Schwan— kaagan des ladeses der normierten Depicssslos -Iqb Ssgments SS

IS1375

^ Dynamik des systolischen arteriellen Blutdrucks

(SAD), des üchlagindexes (öchl)₈ der Amplitude der Welle "b" nach den Daten der TRF nach dem Aufkleben des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat auf die Schleimhaut der Mundhöhle

OO Xt-

Cs. ΓΑ m

8 KN ^f-3 OJ

«· KN CVJ

ν- -H +I

+J OJ pc\

cd » β

Cs. O

OJ OJ

(El C5»

DU. G

LA

Ö CVi

OJ

CS Cl

CS C»

IA OJ

5 °j

OJ ^c

KN CQ CvS OJ

a> a

η το CJ

4» £4

Öl

a Γ?

OO

■5S

CO

öö¥IÖ ; /■■ ΰίκ' ι·' '<>

26

120 i50

180

,6 —5«8±öf 0,3±1,2

7,5+2,8 5,0+2,4 5,1+1 »9 -0,6+0_f8

)
11,0*1,0 7,1±2,6

240

,7 4·2,6&1,1

8*-S^&!T

IS© 1

Tabelle 4_# X>ynamik des systolischea arteriellen Blutdrucks (SAD), des ächlagindexes (dchl)_a der Amplitude der Welle ^5Ib^ES nach den Daten der TEE aaoh der sublinqualea Einnahme dar Glyaerißtrinitrattablette (0_s5 mg)

03 Ο"» (4 f

φ q

•r-3 ©

Pi

43 ES

U.

4g

SlD Schi

SAD 129₀3

⁰HI H!

Zeit nach der Präparat©ianahme in mis

10"

=»335 8ψ4₀3^2: 24, O_±

S©aeigt|

a bedeutet die HeHg© ü®t

ander® Keaawerfe© ia.

^F ^0,05;

JW^

15

20

-2,7+1,7 +0,8+2,1 -20,0+3,9^-12,0+4,0 18,0+4,6^χχ) 10, ^3,

- 26 -

40

60

+0,4+1,1 +2,1+1,1 +2,3+0,2 +3,0+0,1 -3,1+2,0 +3,7+2,4 +1,0+4,2 -2,3+5,0

0+3,0 0+1,7 0+2,0 0+5,0

-3,5+3,3 -6,1+3,4 -3,7+^,1 +0,6+3,3 -1,7+2,7 -2+0

-16,1+7,7 -16,1+3,9^x) -6,0+3,9 +0,3+3,5 +2,2+3,9 +4,7+5,9 11,0+5,5 12,0+3,5^x) 5+2,0 2,0+0,9 Oj/1,6

909851/0 587

% nicht_e Die Untersuchungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 5 und in Abb₀ 5 dargestellt.

In Abb. 3 ist die Depressionsdynamik des Segments ST bei standardisierten Belastungen nach dem Aufkleben des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat (2 mg) auf die Schleimhaut der Mundhöhle nach den Daten der JEKG- Monitorierung dargestellt. Es sind die Durchschnittsdaten angeführt.

Auf der Ordinatenachsei δΒ^- die Veränderung der normierten Depression des Segments ST in % in bezug auf die Ausgangsgrößen nach dem Aufkleben des Films ohne Glyzerintrinitrat, d.h® Placebo (bezeichnet durch die Kurve mit Punkten) ι oder nach dem Aufkleben des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat auf die Schleimhaut der Mundhöhle (bezeichnet durch die Kurve mit -funkten, die mit Kreisen umgerissen sind)« Auf der Abssissenachsei die Zeit (b) in min nach der Einnahme des Präparafcs_o

Bei der Durchführung der Probe mit der körperlichen Belastung am ßadrennergometer wurde bei 11 Kranken die Toleranz gegen die körperliche Belastung am Placebo n_ach der Einnahme von 1 oder 2 mg Arzneifilm mit Glyzerintrinitrat bestimmt„ Die Durchschnittsergubnisse der radrennergoma brIschen Probe sind in Tabelle 6 angeführtj, wo die Erhöhung der Toleranz gegen die Belastung und die Arbeitsdauer bei den Kranken unter Aufkleben des wahren Präparats auf die Schleimhaut der Mundhöhle gezeigt ist» Es lenkt auf sich die Aufmerksamkeit_a daß es in zwei Fällen sieht gelang j, am wahren Präparat die Bslasfeuag wegen der allgemeinen

5 1 /0SS7

PJaarnakodynamik des Arzaeifilms mit GlyKeristriaijrat beim Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle nach den Daten der ÜKG-Monitorierung (durchschnittliche Daten)

Zeit nach der Präparateinnahme in min

30

120

180

240

ί
S

ί

^S2W

£nh.) 6,6^0,97

94,0+3i

5

90_?5+4_f2

86

»4±4

,6

87,8+3,

9

86,6+3,4

90,5+4,6

O
&

V^^'J-Ll

I

D (I

C%) O

1|2+0,

1

1,2+0,1

1

_s2_±0

_S2

1f3+0,

2

1,3±0,2

1,2+0,2

cd
H
Q.

•Η
C,

3,5+O₁

,5

3,6+0,6

,7+1

,1

4,2+1,

1

4,2+0,9

3,6+0,6

φ

3,6+5

.6

-1,0+3,8

0

*1±3

,0

-0,4 ±3i

4

-2,8+3,0

-1,4+4,2

H

H
O

■Ρ
to
U

XSch/mi*) 88_s5±2,₂

100_t1±2

.6

95_?1+2_S4

95

»5_±2

,1

97,^3,

6

99,5+3,8

107,2+6,3

-P
-P
•Η

•Η

•ρ
•Η
α

ut( mm) 1,3+0,3

0,6+0

,22

0,^0,13

0

»7+0

,17

1,0+0,

»3

1,6+0,35

2,0+0,2

eim

•Η CO
is Il
-ρ pi

iiah_#) 4,2+0,9

2,1 ±0

,70

1,0+0,65

2

,7+0

,7

3,6±1

,00

5,7+1,3

5,8+0,9

I

%) 0

-7O_±7,

2

-74,q±6,8

-62,7+7,9

-52,6+/

2 -19,7+7,1

-4,5+7,8

_c( äc jn/aiii) 101,8+3,3

^STnax ^^a£tt^ 1«9±O,31

D U

AD

Maximalpuls bei der Belastung ι S0?_maac , MaxiBaltiefθ der Depression von ST bei der teiaetuag
J) - normxerte Depression des Segments ST; η - die Menge der Kranken

^x)p < 0,01 j ³³^p < 0,001

TO

to · OI

körperlichen Ermüdung bis zu Ende zu führen_s und am Placebo wurde die Probe bei einer niedrigeren Belastung eingestellt, weil die Merkmale der Myokardiechämie ,auftraten®

Die durchgeführten Untersuchungen zeigten die Effektivi-ntat des Arzneifilms mit Glyzerintrinitrat sowohl bei der peroralen Verwendung als auch bei dessen Aufkleben auf die Sehleimhaut der Mundhöhle bei den Kranken mit ischämischer Herzkrankheit» Die vergleichende pharmakologische Untersuchung des Arzneifiltns mit Glyzerintrinitrat für die perorale Einnahme und des Sustac legte ähnliche Einwirkung beider Präparate auf die zu untersuchenden hämodynamischen Parameter: den Schlagindex, den systolischen arteriellen Blutdruck, die periphere Vasodilatation an den Tag, Objektive hämodynamische Merkmale zeigten, daß der Ärzneifilm mit Glyzerintrinitrat für die perorale Verwendung einen spezifischen pharmakodynamxs chen Effekt während 4- bis 4-₉5 Stunden, d,h. ebenso wie Sustac ausübt.

Bei der Erörterung der Durchschnittsdaten muß man auch die wichtige Information über die individuellen ^Reaktionen auf die Medikation berücksichtigen* So wurden bei der Sustac-Einnahme in einer Dosis von 12,7 mg große Unterschiede verzeichnet, was auf individuelle !Reaktionen aufs Präparat zurückzuführen ist. In den Gruppen der Kranken, die den Ärzneifilm mit Glycerintrinitrat durchs Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle erhielten, wurden gleich·» artigere Kennwerte festgestellt. Das unmittelbare Gelangen

909851/0587

Tabelle

Vergleich der Kennwerte der EKG-Probe mit dosierter körperlicher Belastung am Hadrennergeometer nach dem Aufkleben, von Placebo und vom Arzneifilm mit Glyzerintrinitrat auf die Schleimhaut der Mundhöhle in einer Dosis von 1 oder 2 mg

Placebo

Arzneifilm mit

Glyzerin tr initrat

durchschnittlicher Umfang der

erfüllten

Arbeit

Belastungsleistung

kgm/ain

kgm

Zeit der ununterbroche nen Arbeit,

min Herzfrequenz
Ausgangs- BeIa-

kennwer— stung
te

arterieller Blutdruck

Ausgangskennwer
te

Belastung

2154

100

395,4

6,6

4425

240

600,0

10,4

119,8

126/97

167/97

131,0 115/78

160/91

VjJ IV)

AP - Stenokardieanfall ST} - Depression des Segments ST > 1 mm ja - die Men&e der Kranken

Fortspt 7.\mg dt=>r Tabelle

Vergleich der Kennwerte der EKG-Probe mit dosierter körperlicher Belastung am Radreoaergeometer naeh dem Aufkleben von Placebo und vom Arzneifilm mit Glycerintrinitrat auf die Schleimhaut der Mundhöhle in einer Dosis von 1 oder 2 mg

Kriterien gum Einstellen der Belastung

Ermüdung

_ I^spnoe

ir»

OT

ι '

CO

Ol

des Glyzerintrinitrats in den Systemkreislauf, ohne mit der Leber in Berührung au kommen, gestattet, einen guten phariaakodynamischen Kffekt praktisch momentan zu erhalten, der von 2,5 "bis 4 .Stunden anhält. Dieser Weg der Einführung des Wirkstoffes hat folgende Yorteile: es wird ein zuverlässiger und erheblicher hämodynamischer Effekt praktisch bei einer bedeutend niedrigeren Ällgemeindosis von Glyzerin erreicht j die Kranken erleiden keine Unbequemlichkeiten und gewöhnen sich leicht an diese Arzneiform; ein großer Vorteil besceht in der Möglichkeit, im Notfall das Gelangen von vrlyzerintrinitrat zu regeln; es besteht immer die Möglichkeit, das Präparat zu entfernen, wenn es nicht notwendig ist, oder wiederum aufzukleben; dabei entwickelt sich dex> Effekt praktisch momentan.

ßine hohe fiffektivität dieser Arzneiform bestätigen die Daten der Probe mit körperlicher Belastung, die eine bedeutende Erhöhung der Toleranz gegen die Belastung und die Arbeitsdauer bei den Kranken mit dem aufgeklebten Arznei— film zeigteο

Hamodynaiaische Daüua korrelieren gut mit den Ergebnissen der EKG-Monitorierung während der wiederholten Standardbelastungen, was die Effektivität des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat objektiv bestätigt.

Die Nebenerscheinungen bei der Verwendung des Arzneifilms mit Glycerintrinitrat sind unbedeutend· In 11 Fällen wurden geringe Stiche an der Applikationsstelle während

30985 1/0587

der ersten, 10 "bis JO min beobachtet, weiter verschwanden diese Enpfindungen völlig. In 9 Fällen beklagten sich die Kranken über den Kopfschwindel, ebenso wie nach der Einnahme der Glyzerintrinitrattabletten zur sublinqualen Gabe.

Die individuelle Dosierung auf die Schleimhaut der Mundhöhle kann auch bei der Vi.rwendung von Arzneifilmenverwirklicht werden, die als 'Wirkstoff Isosorbiddinitrat oder Pentaerythrittetranitrat u_t a. enthalten.

Das Verfahren, zur indivuduellen Dosierung sichert nicht nur einen anhaltenderen Wirkungseffekt des Präparats (während einer Stunde), sondern es beugt solchen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Kopfschwindel, posturale Hypotonie, Übelkeit vor. JSs ist bekannt, daß Isosorbiddinitrat ebenso wie Glycerintrinitrat bei der Verabreichnung in Tablettenform in der Leber auf enzymatischem Wege schnell metabilisiert wird, d.h. dessen biologische Assimilierbarkeit beider peroralen Gabe ist niedrig und bei einzelnen Kranken verschieden. Im Ealle der Verwendung des Arzneifilms mit Isosorbiddinitrat durch dessen Aufkleben auf die Schleimhaut der Mundhöhle gelangt Isosorbiddinitrat allmählich in den Systemkreislauf, ohne mit der Leber in Berührung zu kommen.

Bei der peroralen Verabreichung der Tabletten von Pentaerythrittetranitrat erreicht ein großez* Teil des Präparats den Systemkreis— lauf in inaktiver Form wegen seiner Metabolismus in der Leber.

Das Verfahren zur individueller Dosierung des Arzneifilms mit PentaerythrittetJJBHitratVsiehert das Gelangen des Wirkstoffes in

909851/0587

~ ^ " 2S13752 - 3G-

den ßysterakreislauf, ohne mit der Lei)er in Berührung zu kommen, eine bedeutende Verlängerung des hämodynamischen Effektes (wan— rend einiger Stunden) und die Möglichkeit, solchen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Ohrensausen, Kopf Schwindel, posturale Hypotonie, Diarrhöe vorzubeugen.

Einer der wichtigen Vorteile des Arzneifilms der antianginalen Wirkung ist seine ausreichend hohe Adhäsion im gequollenen Zustand zur Schleimhaut der Mundhöhle, was gestattet, diesen auf den ausgewählten Schleimhautubschnitt aufzukleben? infolgedessen wird der Film in der aufgegebenen Lage bis zur vollen Resorption fixiert und sichert ein gleichmäßiges Gelangen des Wirkstoffes unmittelbar in die Schieinhaut und dann in den Systemkreislauf, ohne daß der Wirkstoff mit dem Magendarmkanal in Berührung kommt $ dadurch wird teilweise die unkontrollierbare Inaktivierung des Wirkstoffes ausgeschlossen.

Zum Unterschied von den bekannten Trägern sichern die polymeren Träger des ürzneimfilms beim Kontakt mit wäßrigen Lösungen eine bedeutend gleichmäßigere Ausscheidung des Wirkstoffes,was die Sfebeneffekte in Form von Kopfschmerzen und einer scharfen Veränderung des Blutdrucks vermindert oder sogar völlig beseitigt, die bei der Einnahme bekannter antianginaler ürnzeimittel beobachtet werden. Die gleichmäßige Ausscheidung des Wirkstoffes, beispielsweise Glyzerintjcinitrat, aus dem Arzneifilm wird in der unten angeführten Tabelle 7 veranschaulicht (die Daten sind im Vergleich zu Glyzerintrinitrat angeführt).

Das Verfahren zur Herstellung des Arsneifilms der antiangina-

909851/0587

len Wirkung besteht; in folgendem. In Standardmxschapparaten werden ein biologisch löslicher, resorbierbarer, polymerer Träger und der Wirkstoff in Lösungsmitteln, die sich miteinander vertragen, oder in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst, Die Lösungen werden durchgemischt,wodurch das notwendige Komponentenverhältnis

und

gesichert wird in Vakuums ehr änken bei Zimmertemperatur zum Entfernen der Luftbläschen entgast; es wird ein Film von 0,1 bis 1,5 mm Dicke auf inerte. Unterlagen abgegossen, v/ob ei Standardmaschinen mit Gieß trichtern eingesetzt v/erden. Die Filme werden

oG
bei einer Temperatur bis 40 bis zum Restgehalt am Lösungsmittel höchstens von 10 Gew.$ getrocknet. Danach werden die Filme vom aufgegebenen Ausmaß mit Hilfe mechanischer Stanzen geformt, indem die notwendige Einzeldosis des Wirkstoffes gesichert wird₀ Um in die Komposition des Arzneifilras dispergiertes Fett einzuführen^ wird es in die Lösung eingeführt, die den Wirkstoff und einen ΐ,χο-logisch löslichen resorbierbaren polymeren Träger enthält; man sichert eine gleichmäßige Verteilung der Betteilchen im ganzen

bekannten Volumen der Lösung nach dem beliebigen Verfahren (mechanisches

Kühren , Ultraschallrühren u_e a,)·

Es werden Arzneifilme mit antianginaler Wirkung erhalten, die eine prolongierte Wirkung, eine erhöhte Genauigkeit der Wirkstoffdosierung und die Stabilität heim Aufbewahren besitzen« Die Aufbewahrungsfrist des ürzneifilms ist im Vergleich zu andern Arsneiformen. (Dragees, !Tabletten, Granula) bedeutend längere

09851/0587

Tabelle 7.

2313752

Antianginales Arzneimittel

Wirkstoffmenge (%), die in "bestimmten Zeitabschnitten (min) der

Auflösung ausgeschieden, wird

10

60

Glyzerzntrinitrattabletten 40 70 100

Arzneifilm auf Grundlage von Polyacrylamid und

Glycerintrinitrat 20 35 60 80 100

Arzneifilm auf Grundlage
von Copolymer aus Acrylamid, Vinylpyrrolidon,
Ithylacrylat (1:1:1) mit
Giyzerintrinitrat 25 40 60 75 100

Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele angeführt;, die konkrete Varianten der Komposition des Ärzneifilms mit antianginaler Wirkung das Verfahren zur dessen Herstellung veranschaulichen»

Beispiel 1,

Der Arzneifilra der *ntianginalen Wirkung enthält in Gew.-%: Glyserintrinitrat 3
Polyacrylamid 97

(Molekularmasse 970000)

Ia Glasbehältern werden die Lösungen von Glyzerintrinitrat in Äthylalkohol mit einer Konzentration von 1 Gew.% und von Polyacrylamid in destilliertem Wasser mit einer Konzentration

9098 5 1/0587

von 10% bereitgestellt. Zu 970 g Polyacrylamidlösung, eingebracht in einen Behälter mit einem Rührwerk, v/erden 30 g Glyzerintrinitratlösung hinzugesetzt. Das Gemisch wird während ^O min bei 80 bis 100 U/min gerührt. Die Lösung ?iird in einen Yakuumschrank eingebracht und bei Zimmertemperatur während 2 bis j5 Stunden bei einem Restdruck in Yakuum von 10 Torr bis zum Entfernen der Luftbläschen vakuumiert. Die Lösung bringt man mit Hilfe eines Gießtrichters auf eine polierte Metallplatte in einer Schicht von 4 bis 5 mm Dicke auf. Die Platte wird in einem Thermoschrank untergebracht und aufeinanderfolgend bei einer Temperatur von 20 G während 24· Stunden, bei ein^r Temperatur von JO G während 12 Stunden und bei einer Temperatur von 40 C während 12 Stunden stehengelassen. Man läßt den erhaltenen Arzneifilm in Form einer Platte von 0,5 mm Dicke bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehen und stellt daraus mit Hilfe einer mechanischen Stanze runde Platten von 7 turn Durchmesser her_oDer Glyzeringehalt in jeder Platte beträgt ca. 0,5 mg,

Beispiel 2«
Arzneifilm der antianginalen Wirkung enthält in Gew,%j

Glyzerintrinitrat JQ

Copolymer von Acrylamid,, li-7inylpyrrolidorL und

Ithylacrylat (.im Terhältnis von 1i1i1, Mol.masse 80000) ?0

Die Komponenten werden in einer bestimmten Reihenfolge im wäßrig-alkoholischen Gemisch beim Wasser—Alkohol—"Verhältnis von

909851/0587

- 59.

2313752

75*25 gelöst, dabei erhält man die Lösungen von 10 bis 20%iger Konzentration. Weiter wird das Verfahren zur Herstellung des genannten Films analog Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel 5>

Ein Arzneifilm mit- antianginaler «Virkung enthält in uew.%; Glycerintrinitrat 10

Copolymer von Acrylamid, N—Vinylpyrrolidon und
Butylacrylat (im Verhältnis 1:0,5:0,3, Mol.masse 80000) 90

Die Komponenten werden in einer bestimmten Reihenfolge im wäßrig-alkoholischen Gemisch beim Wasser-Alkohol-Verhältnis von 75s25 gelöst, indem man Lösungen von 10 bis 2O'/oiger Konzentration erhält. Leiter wird das Verfahren zur Herstellung des genannten Films analog Beispiel 1 durchgeführt.

Beispiel, 4,,

Ein Arzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gew.%; Glyzerintrinitrat Copolymer von Acrylamid, N~Vinylpyrrolidon und
Äthylacrylat (im Verhältnis von 0,6:0,2:0,2, Mol. masse 50000) Kakaobutter 3 (in bezug auf

die Summe anderer Komponenten)

909851/0587

Die Komponenten werden in einer bestimmten Reihenfolge im wäßrig-alkoholischen Gemisch beim vi/asser-ülkohol-Verhältnis von 75*25 gelöst und dispergiert, dabei erhält man Lösungen von 10 bis 20?aLger Konzentration. Die Dispergierung wird durch mechanisches Rühren verwirklicht« Man verfährt weiterhin ebenso wie in Beispiel 1.

Beispiel *5.
Ein Arzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gew.%:

Glycerintrinitrat 5

Copolymer von Acrylamid,

^-Vinylpyrrolidon ^⁰·^ Äthyla.crylat (im Verhältnis von

0,6:0,2:0,2, Mol.mass 500000) 95

Kakaobutter 30 (in bezug auf

die Summe anderer Komponenten)

Das Verfahren zur Herstellung des genannten Films wird _analog dem Beispiel 4- durchgeführt«,

Beispiel 6»

Ein Arzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gew.%s Glycerintrinitrat 5

Copolymer von Acrylamid,
M-Viny!pyrrolidon und Äthylacrylat (im Verhältnis von
O_s6i0_s2i0,2, Mol.masse 500000) 95

909851/0587

hydriertes Baumwollsamenöl 10(in bezug auf die Summe

anderer Komponenten)

Das "Verfahren zur Herstellung des genannten Films wird analog dem Beispiel 4 durchgeführt,

Beispiel 7>

Ein Ärzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gev/„%j Pentaerythrittetranitrat 20

Copolymer von Acrylamid,
^-Vinylpyrrolidon und
Äthylacrylat (im Verhältnis von
0,6:0,2:0,2, Mol.masse 500000) 80 Kakaobutter 10 (in bezug auf

die Summe anderer Komponenten)

Das Verfahren itur Herstellung des genannten Films wird analog dem Beispiel 4 durchgeführt·

Beispiel 8«_

Ein Arnzeifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gew.%i Isosorbiddinitrat 20

Copolymer von Acrylamid,
!^-Vinylpyrrolidon und Äthylacrylat (im Verhältnis von 0,6:0,2:0,2, Mol,masse 500000) 80

Die Komponenten werden in einer bestimmten Reihenfolge im wäßrig-alkoholischen Gemisch beim Wasser-Alkohol-Verhältnis von 50 j 50 gelöst, dabei erhält man Lösung en von 15 bis 20%iger Kon~

90 98 5 1 /05B7

zentration. Weiterhin verfährt man analog dem Beispiel 1.

Beispiel 9,

Ein Arzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gevj.%: Pentaerythrittetranitrat 20

Copolymer von Acrylamid,
^-Vinylpyrrolidon und Äthylacrylat (im Verhältnis von

0,^:0,2:0,2, Mol.masse 500000) 80

Kakaobutter 10 (in bezug auf

die Summe anderer Komponenten) Das Verfahren wird ebenso wie in Beispiel 4 durchgeführt.

Beispiel 10«

Ein Arzneifllm mit anbianginaler Wirkung enthält in Gew.%: Glycerintrinitrat 5

Polyvinylpyrrolidon

(Mol.masse 40000) 95

!älyzerinester mit Laurylsäure 10 (in bezug auf

die Summe anderer Komponenten)

Das Verfahren 7>\ττ Herstellung des genannten Films wird ebenso wie in Beispiel 4 durchgeführt.

Beispiel 11 *

Ein Arzneifilm mit antianginaler Wirkung enthält in Gew.%; üylzerintrinitrat Copolymer von Acrylamid,

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H=>7inylpyrrolidan und jifchylaarylat (im Verhältnis von

Ο₉62θ,23θ₉2, Mol.masse 5OÜOO) 95

ulyzerinester mit Phthalsäure 10 (in bezug auf

die öumme anderer Komponenten)

Das Verfahren zur Herstellung des genannten. Pilms wird analog dem in Beispiel 4 durchgeführt.

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Claims

'291375 ρλτ ε ν ta n wr.i.TC SCHIFF v.FÜNER STREHL. SCHUBEL-HOP^ KBBINGHAUS FtNCK MARIAHiU=Pl_ATZ 2 & 3. MDISlCl ΪΚΝ 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95OfSO, D-8OOO MÖNCHEN 9S Ysesojuznyj kardiologitscheskij nautschnyj centr Akademii Medicinskich Nauk SSSR PBOFCiSSlONAl. RSPR»seHTAT!vre3 ALSO BSFORS THE EUROPEAN PATBMT OVmCC KARL LUDWIG SCHIFF (198* — 137B) * OIPL. CHSM. DR. ALEXANDEH Y. FCinER OIPL. INQ. PETER STREHUDIPL. CHtM. DR. URSULA SChObel-ΗΟΡΛ DIPL. ING. DIETER ESOINQKAUS VsesojuznyJ nautschno-issledovatelskiö DR·1NG· I ispytatelny^ institut medicinskoj techniki (OBB) . TELBK D-23D60 AURO D TELESRAMMS AUROMABCPflT MÜNCHEN DEA-19250 5. April 1979 Arzneifilm mit antianginaler Wirkung Patentansprüche

1. Arzneifilm mit antianginaier Vi¹Ir Kung, dadurch gekennzeichnet , daß dieser* ein© Platte von 0,1 bis 1,5 mm Dicke darstellt, die aus einem biologischen löslichen resorbierbaren träger — Homopolymer von -Acrylamid oder Vinylpyrrolidon oder deren Cbpolymerea mit Acrylat besteht, der von 99 fcis 70 Gew ·% Acrylamid mit Vinylpyrrolidon und von 1 bis 350 Gew»% Acrylat mit der Molekularmasse von 50000 bis 1000000 und einen Wirkstoff der antianginalen ISirkung bei folgendem Verhältnis der genannten Komponenten in Gew.% enthält: Yiixkstoff der antianginalen

Wirkung 5,0-30» O

biologisch löslicher resorbierbarer !rager 70,0-97,0 2_# Arzneifilm nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t , daß dieser av/ecks der Wirkun£sprolongation zusätzlich ein dispergiertes Hartfett mit einem Schnels— punkt von 30 bis 5O⁰C in einer Menge von 3 bis 30 Gev/,% inbazug auf die Summe anderer Komponenten enthält»

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- BAD ORIGINAL

3>. Arzneifilm nach Anspruch 2, dadurch ge — kennzeichnet, daß dieser als disporglertes Hartfett Kakaobutter, hydriertes Baumwollsamenöl, Glyzerinester mit Lauryl- bzw» Phthalsäure enthält·

4-. Arzneifilm nach Anspruch 1 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß dieser als einen biologisch lösliehen resorbierbaren polymeren $räger ein Copolymeres -van Acrylamid, Yinylpyrrolidion, Äthylacrylat in einem Verhältnis von 0,6:0,2 bzw, 0,2 oder ein Copolymeres von Acrylamid, . Vinylpyrrolidon, Butyla.crylat in einem Verhältnis von 1,Oi0,5 bzw« 0,3 oder ein Copolymeres von Acrylamid, Vinylpyrrolidion und Äthylacrylat in einem Verhältnis von 1:1 bzw, 1 enthält.

5· Arzneifilm nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß dieser als Wirkstoff der antian^inalen Wirkung Glyzerintrinitrat, Pentaerythritetranltrat öder Isbsorbiddinitrat enthält.

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BAD ORIGiNAL