DE2541484A1 - Verfahren zur herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen stickstoffhaltigen polycyclischen verbindungenInfo
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- DE2541484A1 DE2541484A1 DE19752541484 DE2541484A DE2541484A1 DE 2541484 A1 DE2541484 A1 DE 2541484A1 DE 19752541484 DE19752541484 DE 19752541484 DE 2541484 A DE2541484 A DE 2541484A DE 2541484 A1 DE2541484 A1 DE 2541484A1
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Description
DW.-ING. R. SPtANEMANN I O H I ^ O H
Dr. B. REITZNER
DIPL-ING. J. RICHTER .
8000 MÖNCHEN 2
DIPL-ING. J. RICHTER .
8000 MÖNCHEN 2
ToI 13 17. 9. 75
T«L 22 62 07/22 62 09
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN STICKSTOFFHALTIGEN
POLYCYCLISCHEN VERBINDUNGEN
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, in der 1-Stellung zweifach substituierten Indolo-chinolizidin-derivaten,
sowie deren Salzen und optischen Antipoden.
Es wurde gefunden, daß die neuen, -in der 1-Stellung
durch eine Cyanoathylgruppe und eine Alkylgruppe substituierten
Octahydroindolo-chinolizin-derivate der allgemeinen Formel I
715-67 /ΕΊχέ
609816/1044
(D
NC-CH2-CH2
worin R für eine Alkyl gruppe mit 1 bid 6 Kohlenstoff atomen
steht,, sowie die Säureadditionssalze und die optischen Antipoden
davon, wertvolle pin <makologische Eigenschaften,
vor allem erhebliche vascdilatorische Wirkungen besitzen.
Gewisse pharmakologisch wertvolle, in der 1-Stellung
zweifach "substituierte Iridolo-chinolizin-derivate sind schon bekannt, es sind aus dicker Klasse der Verbindungen
besonders daB Vincamin und seine Derivate hervorzuheben.
Es wurden auch schon Verfahren zur synthetischen Herstellung von solcher Verbindungen beschrieben, vgl. z.B.:
E. Wenkert etc., J. Am. Chem. 3oc. 8£, 1580 (1956)j Szantay,
Szabo u, Kaiaus, Tetrahedron Letters 1972? 191 · ^s wurden
aber bisher keine solche Verbindungen von diesem Typ beschrieben, welche in der 1-Stellung neben der Alkylgruppe
durch eine Cyanoäthylgruppe substituiert sind.
Diese neuen, in der 1-Stellung durch eine Cyanoäthylgruppe
und eine Alkylgruppe substituierten Octahydroindolochinolizin-derivate
der oben definierten allgemeinen Formel I und die Salze und optischen Antipode davon werden erfindungsgemäß
so hergestellt, daß man Indolo-chinolizin-derivate
der allgemeinen Formel II
(II)
NO-CH2-CH2
609 816/1044
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;,
A ein Wasserstoffatom und B das Anion X" einer Säure
oder A ein Elektronenpaar und B H2O bedeuten, reduziert,
und gewünschtenfalls die in der Form von freier Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen
mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die Base
der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt, und gewünschtenfalls die in razemischer
Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Salz davon in die optischen Antipode zerlegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weitgehend stereoselektiv:
von den zwei möglichen stereoisomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsteht bei der
Reduktion praktisch nur eine und zwar jene Form, in welcher das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Alkylgruppe
in der 1-Stellung in trans-Konfigu;ation zueinander stehen.
In den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Alkylgruppe R eine gerade
oder verzweigte, 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; als Beispiele solcher Gruppen können die Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert,-Butyl-,
Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw. Gruppen genannt werden.
Besonders vorteilhaft werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, welche an der Stelle von
H eine Äthyl- oder n-Butylgruppe enthalten.'
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können
gemäß der obigen Definition entweder der engeren allgemeinen Formel Ha
(Ha)
NC-GH2-CH2
609816/10U
oder der ebenfalls engeren allgemeinen Formel Hb
(Hb)
NC-OH2-OH2
entsprechen} in diesen Formeln hat R die obige Bedeutung,
während X*" das Anion einer beliebigen Säure bedeutet.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel
II kann mit beliebigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden, welche zum Sättigen der in dem Indolo-chinolizin-Ringsystem
anwesenden Doppelbindung geeignet sind und dabei die Oyanogruppe nicht angreifen. Zu diesem Zweck können sowohl
chemische Reduktionsmittel, als auch katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet werden.
Als chemische Reduktionsmittel können besonders die komplexen Metallhydride, vor allem die Borhydride,
wie s. B, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, aber auch
Ameisensäure mit gutem Erfolg angewendet werden.
Unter den komplexen Metallhydriden wirken besonders die komplexen Borhydride selektiv. Die Reduktion mit
komplexen Borhydriden wird in einem, vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmittel bzw. Suspendierungsmittel,
vorteilhaft in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie in Methanol oder in wäßrigem Methanol durchgeführt. Das komplexe
Borhydrid wird in Überschuß., zweckmäßig in einer 3 bis 10-fach'molaren,
vorteilhaft in einer etwa 6-fach molaren Menge eingesetzt. Der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur
kommt keine- besondere Bedeutung zu} diese Faktoren sind in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der einge- "
setzten Ausgangsstoffe abhängig. In allgmeinen wird die Reduktion etwa bei 0 0C durchgeführt} nach der Zugabe des
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Reduktionsmittels wird das Heaktionsgemisch etwa 3° Minuten bis 3 Stunden gerührt.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird so gearbeitet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (bzw. der engeren allgemeinen
Formeln Ha oder lib) in einem niederen aliphatischen Alkohol suspendiert, die Suspension auf etwa 0 C
abkühlt und bei dieser Temperatur das komplexe Borhydrid, vorteilhaft Natriumborhydrid in kleinen Portionen zusetzt.
Das Reaktionsgemisch kann in an sich bekannter Weise, z. B, durch Ansäuern, Eindampfen, Lösen des Rückstandes
in Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren mit einem or&arischen
Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes erfolgen.
Außer den komplexen Metallhydriden kann auch Ameisensäure mit gutem Erfolg als chemische Reduktionsmittel eingesetzt
werden. Man verwendet zweckmäßig 98-100 %-ige Ameisensäure,
in 2 bis 4-fach, vorteilhaft etwa 3-fach molarer Menge; die Ameisensäure dient in diesem Fall zugleich als
Reaktionsmedium. Die Reduktion wird unter Erwärmen, etwa bei 80-120 0C, vorteilhaft bei 95-100 0C Badtemperatur, 10
bis 30, vorteilhaft et'i 20 Stunden lang durchgeführt. Zweckmäßig
wird dabei in einer inerten Atmosphäre, z. B. in Stickstoff- oder Argouatmosphäre gearbeitet. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird dann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser, Versetzen mit Alkali, Extrahieren
usw. erfolgen.
Wird die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt, so werden als Hydrierun^ikatalysatören
besonders Metalle, wie Palladium-Platin, Nic-vol, Eisen,
Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram, so de deren
Ox yd ο :ui<l Ga L fide verwendet. Die Metallkatalysatu en kön-
■Λ'Ή\ z. ß, :;o heimstellt werden, daß man die stabilen *->x^ >e
'ItT Metalle α nut i. t. t;elbar im zur Reduktion der Verb.i'.<lun£!\>n
(JeT' al.!.;;· .;■: iuen Formel ΓΙ verwendeten Reaktionen LJ mit
War;.,. Γ.,ΐ,υύ' rc-;Lii ', i .'.-rt. l's können auch Kalal/ysato, ·ι, wcJone
ORIGINAL INSPECTED
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aus binären Legierungen, durch Herauslösen des anderen Metalls mit einer Säure oder eine Alkalilauge hergestellt wurden,
wie z. B. Raney-Nickel verwendet werden. Die Katalysatoren können auch in an inerte Trägerstoffe, z.B. auf
Kohle, öiliziumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalisulfate oder
Karbonate u.dgl. aufgetragener Form eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft werden im erfindungsgemäßen Verfahren
Palladium-Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt, gegebenenfalls sind aber - in Abhängigkeit von
der Natur der Ausgangsstoffe und von den Reaktionsbedingungen
~. gute Ergebnisse auch mit anderen Katalysatoren vom erwähnten
Typ erzielbar.
Die katalytisch^ Hydrierung wird in einem, vom Gesichtspunkt
der Reaktion inerten Lösungsmittel, ζ·Β· in Wasser, Alkoholen, Athylacetat, Dioxan, Eisessig u.dgl.,
oder in Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt. Besonders vorteilhaft werden niedere aliphatisch^ Alkohole,
z.B. Methanol, als Lösufagsmittel verwendet. Wird Haney-Nickel
als Katalysator verwendet, so wird die Reduktion vorteilhaft in neutralem oder alkalischem Medium durchgeführt,
wahrend z.B. mit Platinoxyd-Katalysator vorteilhaft in neutrale© oder besonders in saurem Medium gearbeitet wird. Die
Reaktionstemperatur der katalytischen Hydrierung, sowie
der angewendete Druck und die Reaktionszeit können in Abhängigkeit
von den· Ausgangsstoffen in weiten Grenzen variieren, im allgemeinen kann aber die Hydrierung bei Raumtemperatur'und
normalem Druck, bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme durchgeführt werden. Die Wasserstoff auf nähme kann
von etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden dauern. Das Reaktion«
gemisch wird in an sich bekannter Weise, z.B. durch Filtrieren und Eindampfen des FiItrats aufgearbeitet.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise der katalytischen Reduktion wird so gearbeitet, daß man den vorher mit Wasser und mit dem bei der Hydrierung verwendeten
Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol gewaschenen
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sator, vorteilhaft Palladium-Aktivkohle zuerst vorhydriert»
dann die mit demselben Lösungsmittel, vorteilhaft mit Methanol hergestellte Lösung der zu reduzierenden Verbinduns der
allgemeinen Formel II (bzw. der engeren allgemeinen Formeln Ha oder lib) zusetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur
und bei normalem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Das gewünschte Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I wird bei dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches meistens
in kristalliner Form erhalten. Aber auch in solchen Fallen, wenn das Produkt in Pulverform isoliert wird, kann es aus
den üblichen Lösungsmitteln, z.B. aus niederen aliphatischen
Alkoholen, zweckmäßig aus Methanol leicht umkristallisiert werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Indolo-chinolizin-derivate der allgemeinen
Formel II sind ebenfalls neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Sie können aus den schon bekannten
Verbindungen der allgemeinen Formel III
(HD
worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzen mit Acrylnitril
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Indolo-chinolizidin-derivate
der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechende
Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Beispiele der zu diesem Zweck geeigneten Säuren können anorganische
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure
usw., ferner organische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
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-S-
Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure usw.,
Alkyl sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure und Aryl sulfonsäuren,
wie p-Toluolsulfonsäure usw. erwähnt werden.
Die Salzbildung wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft in eiaem niederen aliphatischen
Alkohol, z.B. in Methanol durchgeführt; die freie Base
der allgemeinen-Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und dann mit einer solchen Menge der entsprechenden
Säure versetzt, daß das Reaktionsgemisch eben angesäuert wird (bis etwa pH = 6). Das sich aus dem Reaktionsgemisch
ausscheidende Säureädditionssalz der Verbindung der allgemeinen
Formel I kann dann durch Filtrieren isoliert werden. Gewiinschtenfalls' können aus den erhaltenen Säureaddtionssalzen
die Basen.der allgemeinen Formel I in einfacher Weise, durch Umsetzen mit einer Base freigesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können somit in der
Form von razemischen Gemischen oder von optischen Antipoden existieren. Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens
werden in der Form von razemischen Gemischen erhalten. Diese
können nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipode zerlegt werden; die Erfindung erstreckt sich auch
auf die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hohen Ausbeuten
und in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten; die Ele- ■
mentaranalysen der erhaltenen Produkte zeigen gute Übereinstimmung mit den berechneten Werfen; die gemessenen infraroten
Spektra und magnetischen Kernresonanzspektra bestätigen eindeutig die durch die allgemeine Formel I dargestellte
Struktur dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren pharmazeutisch anwendbare
Säureadditionssalze zeigen hohe vasodilatorische Aktivi-
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tat, welche sich besonders in der starken Steigerung der Cehirndurchblutung
offenbart; einige dieser Verbindungen steigen
aber auch die Durchblutung der Extremitäten erheblich. Neben diesen starken HauptWirkungen sind die vorübergehende
Senkung des Blutdrucks (für etwa 1-2 Minuten) und die Steigerung der Herzfrequenz von untergeordneter Bedeutung.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen
der allgemeinen Formel I wurden an mit Chlcralose-urethan narkotisierten Hunden untersucht. Die Durchblutung der
Extremitäten wurde an der arteria femoralis gemessen, die Gehirndurchblutung durch die Messung des Blutstromes -in der
arteria carotis interne ermittelt, während die Blutgefäßwiderstände aus den entsprechenden Werten des Blutdrucks
und der Durchblutung berechnet wurden.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden intravenös,
in Dosen von 1 mg/kg den Tieren verabreicht. Die auftretenden Veränderungen wurden prozentuell ausgewertet und die
Durchschnitte der an je 6 Tieren erhaltenen Werte wurden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt.
Zum Vergleich wurden auch die mit der bisher als wirksamsten gefundenen verwandten Verbindung, dem Apovincaminsäure-äthylester
(ungarische Patentschrift Nr. 163 434) in derselben Weise erhaltenen Untersuchungsergebnisse angegeben.
Die mit den Ziffern 1 bis 6 bezeichneten Spalten der Tabelle I haben die folgenden Bedeutungen:
1 : Extremitätsdurchblutung,
Kreislauf-Widerstand in den Extremitäten,
Gehirndurchblutung,
Kreislauf-Widerstand im Gehirn, Blutdruck,
Herzfrequenz.
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Die durch Dosen von 1 mg/kg i.v, verursachten Veränderungen; Durchschnittswerte in %:
| Verbindung | 1. | 8 8 |
2. | 4 5 |
3. | 4. | 4 2 |
5. | 5 1 |
6. | 5 1 |
| Apovincaminsäure- äthylester |
+58 | -35 | +16 | -20 | -28 | +14 | |||||
| Formel 1,E= ^2Hc Formel I, E =n-C^Hc |
+53, ) +76, |
-38, -49, |
+56,2 +44,9 |
-44, -30, |
-43, -11, |
+43, +33, |
|||||
Aus den in der Tabelle I angegebenen Werten ist es ersichtlich, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
I den Blutkreislauf in den Extremitäten ebenso stark bzw. um etwa 5O %■ stärker, und den Gehirn-Blutkreislauf
mehr als dreifach so stark steigern, wie die zum Vergleich genommene bekannte Verbindung.
Die wirksamen Dosen der neuen Verbindungen sind zwischen etwa 0,3 mg/kg und 1-2 mg/kg bei intravenöser und
bei oraler Verabreichung} die in gegebenen Fällen erforderlichen Dosen.können auf Grund der Natur der Erkrankung, des
Zustandes des Patiencen und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden«
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I werden in der Therapie in der Form von üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung
geeigneten Arzneimittelpräparaten verwendet. Diese Präparate werden in an sich bekannter Weise, unter Verwendung
von nicht toxischen,-gegenüber den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen
hergestellt. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat,
Stearin, Talk, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Olivenöl u.dgl., Polyalkylenglykole, Vaseline usw. verwendet werden.
Die Präparate können in fester Form als Tabletten,
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Dragees, Kapsulen, Pillen, Suppositorien u.dgl., in flüssiger
Form als wäßrige oder ölige Injektionslösungen, Suspensionen usw. hergestellt werden. Die ^enge des Trägerstoffes
kann pro Dosierungseinheit etwa 25 mg bis 1 g betragen. Die Präparate können gegebenenfalls auch übliche pharmazeutische
Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisiermittel,
Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Pufferstoffe, Geschmack- und .Aromastoffe
usw. enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden, z.B. durch Sieben und
Vermischen der Bestandteile, Granulieren und Pressen des Gemisches, usw. Gegebenenfalls können die Präparate auch
sterilisiert werden.
Nähere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen werden durch die nachstehenden
Beispiele veranschaulicht; es ist aber zu bemerken, daß die Erfindung keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele
beschränkt ist.
iÄ-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,ß,7,12,12bß-
-octahydroindolo/5,3-a7chinolizin
1 g 5 %-iger Palladium-Aktivkohle-Katalysator wird r.tit
destilliertem Wasser, dann mit Methanol gründlich gewaschen, dann in wenig Methanol vorhydriert. Nach dem Aufhören der
Wasserstoff aufnahme wird die Lösung von 1,50 g (4, 64- mMol)
(i-Athyl-1,2,3,z»-,6,7-liexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-
-1-yl)-propionitril in 150 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wird bei atmosphärischem Druck, bei .Raumtemperatur
hydriert. Die berechnete wenge von Wasserstoff (110 ml)
wird in etwa 15 Minuten aufgenommen. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abfiltriert,
mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Als Rückstand werden 1,35 g festes Produkt erhalten; dieses wird aus einer zwanzigfachen Menge Methanol um-,
kristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20 g kristal-
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~1?~ 254H84
Γι,„.'.υ ■i^-Afhyl-1fl-.(2-cyanoäthyl)-1,2,3,^,6,7,12i12bü-oci;..-hydr-ü-indolo/5,3-a7chinolizin
(84,8 % d.Th.) erhalten; F.:
228-229 °0. .
Analyse für C20H25N3 (307,42):
berechnet: C 78,13, H 8,20, N 13,67 %\
p;erunden: C 78,36, H 8,39, N 13,58 %.
IR Spektrum (KBr):
y)70 cm"1 (Indol ^ NH)
2248 cm"1 (-CN)
y)70 cm"1 (Indol ^ NH)
2248 cm"1 (-CN)
NMIv Spektrum (in Deuterochloroform) :
*t = 2,09 (1H, Indol >NH),
T - 2,38-2,91 (4H, aromat.H),
1' -■= 6,58 (1H, Anellations-H),
T= 9,13 (3H," -CH3).
T - 2,38-2,91 (4H, aromat.H),
1' -■= 6,58 (1H, Anellations-H),
T= 9,13 (3H," -CH3).
1<^-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)~1,253,4,o,7,12s12bii--
-octahydroindolo/S^-a/chinolizin
Die Suspension von 1,50 g (4,64 mMol) (i-Ath-yl-].
2. 5.4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-1-yl)-■
propionitril ^.n 100 ml Methanol wird auf 0 C abgekühlt.
i'nter fortwährendem Rühren wird dann 1,0 g (26,5 mMol) NaL-iimnborhydrid
in kleinen Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur dea Gemisches auch während der Zugabe bei 0 0
^v:-hai te η wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch
noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 N Salzsäure auf pH = au gesäuert. Die saure Lösung wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt.
Die als Rückstand erhaltene Suspension wird mit destilliertem Wasser verdünnt, dann durch die Zugabe von
40 %-iger NatriumhydroxydlÖs.ung unter Kühlen stark alkalisch
gemacht (bis pH 10-11) und mit Dichloräthan (zuerst 20 ml, dann zweimal Je 10 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,20mg 1 * -Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-
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-1,2,3,^,6,7,i2,i2bß-octatiydroindolo/2,3-b7chinolizi]i
(«4,8 % d.Th.) erhalten; der Schmelzpunkt (228-229 G) und
die übrigen Eigenschaften des Produkts sind gleich, wie beim Produkt von Beispiel 1.
Beispiel 3
1*-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo</2\3-a/chinolizin
1*-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo</2\3-a/chinolizin
12,0 g (37,2 mMol) (1-Äthyl-1,2,3,4-,6,7-hexahydro-
--12H-indolo/2,3-ä7chinolizin-1-yl)-propionitril werden in
4,75 ml (5,78 g, 125 mMol) 98-100 %-iger Ameisensäure gelöst und die Lösung wird in einer Argon-Atmosphäre 20
Üinmden bei 95-100 0C gehalten. Dann wird das saure
Reaktionsgemisch mit 50 ml destilliertem Wasser verdünnt und durch die Zugabe von 40 %^-iger Natriumhydroxydlösung unter
Kühlen bis pH = 10-11 alkalisch gemacht. Das wäßrige Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw.
20 ml) ausgeschüttelt, die vereinigten Dichloräthanextrakfce
werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste
Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 9,05 g 1 o.-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,f.-7,12,12bß-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin
(79,2 % d.Th.) erhalten. Das kristalline Produkt schmilzt bei 227-229 °0;
seine Eigenschaften sind gleich wie bei dem Produkt von Beispiel 1.
1 * -n-Butyl-1ß-( 2-cyanoäthyl) -1,2,3,4-, 6,7,12,12ß-
-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin
0,8 g 5 %-iger Palladium-AktivkohlerKatalysator
werden mit destilliertem Wasser, dann mft Methanol gründlich gewaschen und in 20 ml Methanol vorhydriert. Nach
dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung von °,75 g (1,75 mMol) 1-n-Butyl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7~
-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-perchlorat in 600 ml
Methanol zugesetzt. Die Hydrierung wird bei atmosphärischem
BAD ORIGINAL
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Druck, bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach Aufnahme dor
berechneten Menge von Wasserstoff, was etwa 2 Stunden lang
dauert, hört die Wasserstoffaufnahme auf. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand
aus 2 ml Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 6,60 g 1 <* -n-Butyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3^,6,^-
12,12bß-octahydroindolo/2r3-b7chinolizin-perchlorat (79» ^ ■«
d.Th.) erhalten; P.: 227-229 0C (Zers.).
• Beispiel 5
1<lt-n-Butyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4J6,7,12,12bß-
-octahydroindolo/2,3-a7chinolizin
2,15 g (5,97 mMol) 1-n-Butyl-1-(2-cyanoäthyl)- -1,2,3, 4· j 6,7-hexahydro-12H-indolo/2", 3-b7chinolizinium-perchlorat
werden in 750 ml Methanol auf geschlämmt, die Suspension
wird auf 0 C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit
1j50 g (39*6 mHol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde gerührt, dann mit 5 N Salzsäure bis pH = 3 angesäuert.
Das saure Gemisch wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt,
mit 200 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung, durch die Zugabe von 40 %-iger Natriumhydroxydlösung bis pH = 10-11
alkalisch gemacht. Das wäßrige alkalische Gemisch wird mit Dichloräthan dreimal (mit 50, 30 bzw. 20 ml) ausgeschüttelt.
Die vereinigten Dichloräthanextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige fiücketand wird aus dem doppelten Volumen
Äthanol kriatalliaieit. Es werden auf dieser Weise 0,95 g
1 A -n-Butyl~1ß-C2~cyanoäthyl)-1,2,3,4-, 6,7,12,12bß-octahydro~
indolo/2,3-a7chdnolizin (57,1 % d.Th.) in der Form von weißen
Kristallen erhalten? !„: 188-189 0O.
Analyse für ο22 Η29ϊί3 ^ 335» 48):
berechnet; 0 78,76, H 8,71, ® 12,53 %}
gefunden: ö 78,98, H 8,72, H 12,34 %.
IE JBpelefcra»
3395 cm"1 (ladol
2310 cm"1
3395 cm"1 (ladol
2310 cm"1
889816/1044
NMR Spektrum (in Deuterochloroform):
% --■ 1,97 (1H>
Indo1 -^ NH)>
1S= 2,42-2,98 (4H, aromat.H),
t= 9,12 (3H, -CH5).
In den weiteren Beispielen wird die Herstellung der Ausgangsstoffen näher veranschaulicht.
(1-Athyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-i2H-indolo/2,3-a7-chinolizin-1-yl)-propionitril
10,0 g (28,5 Mol) 1-Äthyl- 2,3,4-,6,7,12-hexahydroindolo/2,3-a7chinolizin-perchlorat
werden in 100 ml Dichlorme* gelöst und dann werden zu der Lösung in Argon-Atmosphäre
langsam, unter- fortwährendem Rühren 75 ml destilliertes
Wasser und 20 ml 2 N Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt, die organische Pha-Hi
wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 10 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das Gefäß wird
mit Argon durchgespült und bei Raumtemperatur 2 Tage lang stehen gelassen. Die Lösung, deren Farbe sich inzwischen
wesentlich vertieft hat, wird dann in Argon-Atmosphäre, unt.er
vermindertem Druck, bei 40 C eingedampft. Das als Rückstand erhaltene dunkelrote öl wird mit 5 ml Methanol verrieben,
wobei sofort orangerote Kirstalle gebildet werden. Die kristalle (8,1Ü g) werden abgenutscht und aus 15-fächer
Menge Methanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise
7,30 g (i-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2,3-a7chinolizin-1-yl)-propipnitril
(79,4- % d.Th.) erhalten} das kristalline Produkt schmilzt bei . 122-123 0C.
IR Spektrum (KBr):
2280 cm"1 (-CN)
1662 und 1608 cm"1 (^C= lP^ )
2280 cm"1 (-CN)
1662 und 1608 cm"1 (^C= lP^ )
1-Athyl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4-,6,7-hexahydro-12H-
-indolo/2\3-a7chinolizinium-perchlorat.
1 g (i-Athyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/5,3-a7~
609816/1044
- ΊΟ -
chinoliain-1-yl)-propionitril wird in 20 ml heißem Methanol
gelöst und die Lösung mit 70%-iger Perchlorsäure bis pH =
angesäuert. Die sich ausscheidenden gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,05 g 1-Athyl-1~
- ( 2-cyanoäthyl ) -1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo/2", 3-a7chi~
nolizinium-perchlorat erhalten, F.: 209-211 0C. Nach Umkristallisieren
aus Methanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 211-212 0C.
Analyse für C20H24N3ClO4 (405,86):
berechnet:' C 69,18, H 5,96, N 10,35 /0;
gefunden: C 59,23, H 6,02, N 10,49 %.
IR Spektrum (EBr):
329Ο cm~1 (Indol ^ NH)
2360 cm"1 (-CN)_
1620 cm"1 (^C = N®O
329Ο cm~1 (Indol ^ NH)
2360 cm"1 (-CN)_
1620 cm"1 (^C = N®O
Beispiel β
1-n-butyl-1-(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
-12H-indolo/2,3-a7chinolizinium-perchlorat
5,0 g (13,3 HiMoI) 1-n-Butyl-".2,3,4,6,7-|äxahydroindolo/2",3-a7chinolizin-perchlorat
werden in 50 ml Dichloräthan auf ge schlämmt, dann wird die Suspension in Argon-Atmosphäre
unter fortwährendem Eühren langsam mit 50 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml 2N Natriumhydroxydlösung
versetzt. Nach weiterem 10 Minuten Kühren werden die Phasen
getrennt und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumcarbonat
getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das FiItrat mit 5,0 ml frisch destilliertem Acrylnitril versetzt, das
Gefäß mit Argon durchgespült, und ,bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Nach drei Tagen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende rote öl in 5 ml Methanol
gelöst und mit 70 %-iger Perchlorsäurelösung schwach (bis
pH = 6) angesäuert. Durch Kratzen der Gefäßwand wird die Ausscheidung von Kristallen eingeleitet; das Gemisch wird
zur weiteren Kristallbildung im Kühlschrank stehen gelassen.
609816/1044
Die so erhaltenen gelben Kristalle werden abgenutscht-
und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden 4,20 g kristallines Produkt erhalten, F.: 215-220 0C. Dieses rohe Produkt
wird aus der fünffachen Menge von Methanol umkri stallisiert;
so werden 3j7O g reines 1-n-But,yl-1-(2-cyanoätVi.yl).-i,2r3,4-,-6,7-k6xahydro-12H-indolo/2\3-a7chinolizinium-perchloi'at
(64,1 % d.Th.) in der Form von bei 224-226 0C schmelzenden
gelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.
Analyse für C22H28N3ClO4 (433,91):
berechnet: C 60,87, H 6,50, ü 9,68 %;
gefunden: C 60,60, H 6,29, N 9,82 %.
IR Spektrum (KBr):
3328cm"1 (Indol > NH);
23O4 cm"1 (-CN);
1625 cm"1
I6O5 cm"1 (^ C = iPO.
3328cm"1 (Indol > NH);
23O4 cm"1 (-CN);
1625 cm"1
I6O5 cm"1 (^ C = iPO.
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BAD ORIGIN'
Claims (12)
- PATENTAIISPRUCfIE
[) 1eC-Alkyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,^i4}6,7i12,12bß--octahydroindolo^^-a/chinolizine der allgemeinen Formel I(DNC-CH2 -worin E für eine Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie die Salze und die optischen Antipoden davon. - 2. K-Afthyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,5,zl-,6,7,12,12.bß- -octahydroindolo/2,3-a7chinolizin.
- 3„ 1pC -n-Butyl-1ß-(2~cyanoäthyl)-1,2,3,4J6,7,12,12oB- -octahydroindolo/S^-aZchinolizin.
- ,.4, 1o(-Athyl-1ß-(2-cyanoäthyl)l>-1,2,3,4,6,7,1?,12bß- -octahydroindolo/2,3-a7chinoliiz;inium-perchl·orat .-
- 5. 1oi-n-Butyl-1ß-(2-cyanoäthyl)-1,2,3>.4,6,7,12i12bß- -octahydroindolo/^, 3-§7chinolizinium-perchlorat.
- 6. Verfahren zur Herstellung von 1 <<-Aikyl-1ß--(2-cyanoäthyl)-1,2,3,4,6,7,12, i2bß-octahydroindolo/2,'3-a7" chinolizina der allgemeinen formel I(DNC-CH2-CH2R für eine Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sowie von der Salzen und optischen Antipoden davon«, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolo-chi-609816/1044nolizinderivate der allgemeinen formel II(II)NC-CH2-CH2worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedevtet, A ein Wasserstoffatom und B das Anion X" einer Säiu-e oder A ein-Elektronenpaar und B H^O bedeuten", reduziert, und gewünschtenfalls die in der Form von freier Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt' bzw. aus dem als Säureadditionssalz erhaltenen Produkt die Base der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit einer stärkeren Base freisetzt, und gewünschtenfalls die in razemischer Form erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein Salz davon in die optischen Antipode zerlegt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η nzeichnet , daß man als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II Hexahydroindolo-chinolizinsalze der engeren allgemeinen Formel (Ha)NO-OH1, - OHoworin R und X~" die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha ben, einsetzt« .
- 8· Verfahren nach6, dadurch g e k e η η-6098 "I 6/1044BAD ORIGINAL25AH84zeichnet , daß man als Aue&angs stoffe der Formel II d-Alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo-chinolizin-i -yl)-propionitrile der engeren allgemeinen Formel (Hb)worin E die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, einsetst
- 9. Verfahren'nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit einem chemischen Eeduktionsmittel durchführt·
- 10. Verfahren nach den Ansprüchen 6 bis 9» dadurch ■ gekennzeichnet, daß man ein komplexes Metall~ hydrid, vorteilhaft ETatriumborhydrid als Eeduktionsmittel einsetzt,
- 11. Verfahren nach den Ansprüchen 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch g-e kennzeichnet, daß.man Palladium/Aktivkohle oder Raney-Hickel als Katalysator einsetzt.609816/1044
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE2541484A Expired DE2541484C3 (de) | 1974-09-27 | 1975-09-17 | 1α-Alkyl-1 β-(2-cyanäthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12b β-octahydroindolo [2,3-a] chinolizine |
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|---|---|---|---|---|
| DE2757858A1 (de) | 1976-12-30 | 1978-07-13 | Richter Gedeon Vegyeszet | Neue octahydro-indolo-eckige klammer auf 2,3a eckige klammer zu -chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate |
| DE2905215A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-10-11 | Richter Gedeon Vegyeszet | 1,1-disubstituierte octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu -chinolizine und verfahren zu ihrer herstellung |
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